Antiagreganty v praktike internista

Abstract

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) продолжает уносить миллионы человеческих жизней. Наиболее драматической формой ИБС выступает инфаркт миокарда (ИМ). ИБС поражает людей среднего и даже молодого возраста, наблюдается тенденция к «омоложению» ИМ. Следовательно, задача профилактики и лечения ИБС становится не только медицинской, но и социально-экономической проблемой. При лечении больного ИБС клиницисты в своей ежедневной практике пользуются так называемой азбукой кардиолога: А – ацетилсалициловая кислота В – b-блокаторы С – статины D – диетические рекомендации Антитромбоцитарная терапия сегодня общепризнано является необходимым звеном полноценной схемы лечения пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых катастроф, включая больных с установленной ИБС.Важным вопросом является применение антиагрегантов в качестве средств первичной профилактики сердечно-сосудистых катастроф.

Full Text

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) продолжает уносить миллионы человеческих жизней. Наиболее драматической формой ИБС выступает инфаркт миокарда (ИМ). ИБС поражает людей среднего и даже молодого возраста, наблюдается тенденция к «омоложению» ИМ. Следовательно, задача профилактики и лечения ИБС становится не только медицинской, но и социально-экономической проблемой. При лечении больного ИБС клиницисты в своей ежедневной практике пользуются так называемой азбукой кардиолога: А – ацетилсалициловая кислота В – b-блокаторы С – статины D – диетические рекомендации Антитромбоцитарная терапия сегодня общепризнано является необходимым звеном полноценной схемы лечения пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых катастроф, включая больных с установленной ИБС. На протяжении десятилетий нишу антиагреганта первого выбора занимает ацетилсалициловая кислота (АСК). Прием аспирина в качестве средства вторичной профилактики, по данным метаанализа, обобщившего результаты 287 рандомизированных исследований (n>200 000), способен снизить риск развития последующих сердечно-сосудистых катастроф в целом на 25%; нефатального ИМ – на 30%, нефатального инсульта – на 25%, а сердечно-сосудистой смертности – на 17% [1]. Аспирин эффективен в первичной и вторичной профилактике инфаркта (исследования TPT, HOT, РРР) и ишемического инсульта (исследования CAST и IST). Доказана эффективность применения данного препарата в целях профилактики тромботических осложнений при нестабильной стенокардии, стабильной стенокардии напряжения (SAPAT). В случае мерцательной аритмии аспирин уступает по эффективности непрямым антикоагулянтам, обеспечивая тем не менее снижение риска развития сердечно-сосудистых катастроф на 24% [2]. В завершившемся недавно клиническом исследовании аспирина в первичной профилактике у женщин старше 45 лет (n=39 876), проведенном Ridker и соавт., обнаружилось, что аспирин способен предотвращать у этой группы пациентов развитие ишемического инсульта (ѓ24%), но не ИМ, при статистически незначимом увеличении риска геморрагического инсульта. В подгруппе женщин старше 65 лет аспирин тем не менее значимо снижал риск и ИМ, и ишемического инсульта, и сердечно-сосудистых катастроф в общем [3]. Важным вопросом является применение антиагрегантов в качестве средств первичной профилактики сердечно-сосудистых катастроф. Ежедневный прием аспирина в малых дозах оправдан у лиц старше 45–50 лет, находящихся в группах высокого риска развития сердечно-сосудистых катастроф, т.е. имеющих риск >5% по системе SCORE [4]. Основой антиагрегантного действия аспирина, принимаемого в малых дозах (40–325 мг), является его способность необратимо ингибировать фермент циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1), блокируя таким образом каскад превращения арахидоновой кислоты в простагландины и тромбоксан А2 (ТхА2). Резкое снижение синтеза данных субстанций предотвращает реакцию агрегации тромбоцитов, индуцированную АДФ и норадреналином. Действие препарата развивается уже через 30–60 мин после приема per os, что является предпосылкой для его назначения при развивающемся остром коронарном синдроме. Аспирин подвергается пресистемной элиминации, а бЧльшая часть попавшего в кровоток препарата быстро гидролизируется, поэтому его период полураспада составляет не более 15–20 мин. Однако антитромбоцитарное действие аспирина продолжается еще около 10 дней, что соответствует времени жизни тромбоцитов. После однократного приема аспирина активность ЦОГ тромбоцитов восстанавливается на 10% в течение каждого последующего дня, что связано с появлением новых тромбоцитов в кровотоке. Важно заметить, что аспирин подавляет образование как проагрегантного тромбоксана, так и антиагрегантного простациклина. Преимущественно дезагрегантное действие этого препарата определяется тем, что пулы ингибированной аспирином ЦОГ-1 эндотелиоцитов восстанавливаются посредством синтеза новых молекул этого фермента, в то время как в лишенных ядра тромбоцитах ее ресинтез оказывается невозможным. Антиагрегантная активность может быть объяснена и с позиций фармакодинамики. Аспирин, как уже указывалось, подвергается пресистемной элиминации в печени, при этом эндотелий сосудов большого круга кровообращения оказывается частично защищенным от его действия в отличие от тромбоцитов, постоянно проходящих по синусоидам печени. Таким образом, аспирин в малых дозах создает благоприятные условия для продолжения синтеза простациклина эндотелием на фоне ингибирования продукции тромбоксана тромбоцитами, что и обусловливает антитромботическое действие данного препарата. ЦОГ являются достаточно распространенными ферментами, и их повсеместное ингибирование может служить причиной развития множества нежелательных реакций. Например, продукты лейкотриена А4 представляют собой не что иное, как медленную субстанцию анафилаксии [5]. При ингибировании ЦОГ арахидоновая кислота начинает метаболизироваться именно по этому пути, что может вызвать прогрессирование бронхиальной астмы или аллергических заболеваний. На фоне применения аспирина нередко встречаются эрозивные повреждения желудка, поскольку защитный потенциал слизистой оболочки желудка во многом обусловливается простациклином. Высокие локальные концентрации аспирина на поверхности слизистой оболочки желудка могут быть причиной ее повреждения, вплоть до развития язвенных дефектов, которые длительное время могут оставаться безболевыми по причине наличия у аспирина анальгетического эффекта. Для уменьшения неблагоприятных воздействий АСК предпринимались попытки использования селективных ингибиторов ЦОГ. Однако при применении последних увеличивался риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Одним из возможных путей ослабления негативного влияния АСК на слизистую оболочку желудка служит добавление гидроксида магния. Так, в препарате Кардиомагнил содержится 75 мг АСК и 15,2 мг гидроксида магния (или соответственно 150 мг АСК и 30, 39 мг гидроксида магния). После приема препарата внутрь АСК абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Биодоступность АСК составляет около 70%, но эта величина характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью из-за пресистемного гидролиза в слизистых оболочках ЖКТ и в печени с образованием под действием эстераз салициловой кислоты. Биодоступность салициловой кислоты составляет 80–100%. Магния гидроксид не влияет на биодоступность АСК. Препарат выводится почками. Показаниями для назначения комбинации АСК и магния гидроксида служит профилактика заболеваний, сопровождающихся повышенной агрегацией тромбоцитов: 1) тромбозов и эмболий, 2) нестабильной стенокардии, 3) инфаркта миокарда, 4) нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу, 5) послеоперационный период после оперативных вмешательств на сердце и сосудах. Все шире обсуждается вопрос резистентности к аспирину. Высокая эффективность аспирина в предотвращении тромботических осложнений сердечно-сосудистых заболеваний оправдывает его широкое применение в кардиологической практике. Однако в ряде случаев клиницисты сталкиваются с сердечно-сосудистыми катастрофами, развившимися на фоне приема аспирина. Действительно, в случае артериитов или эмболических инсультов потенциальное снижение эффективности аспирина легко объяснимо, и возможности антитромботической терапии, основанной на антикоагулянтах, оказываются шире. Так, назначение антикоагулянтов при мерцательной аритмии снижает риск развития эмболических осложнений, в том числе инсульта, более значимо, чем аспирин [2]. В практическом отношении важно найти надежные пути решения проблемы аспиринорезистентности. Weber предложил деление резистентности к аспирину на три типа. Тип I, обозначенный как фармакокинетический, характеризуется ингибированием аспирином продукции ТхА2 и агрегации тромбоцитов in vitro при отсутствии его эффективности in vivo, измеренной агрегометрически. При типе II, фармакодинамическом, аспирин оказывается неэффективным как in vitro, так и in vivo. К типу III относятся ситуации, при которых значимая активация тромбоцитов наблюдается на фоне ингибированного синтеза ТхА2 (псевдорезистентность). Таким образом в тип I логично вписываются все случаи неправильной, недостаточной дозировки аспирина. Но слепое наращивание дозы этого препарата может не принести ожидаемой пользы, пагубно сказавшись на состоянии ЖКТ. Исследователи предположили, что резистентность к аспирину у больных, перенесших аортокоронарное шунтирование, может быть обусловлена срывом ингибирования тромбоцитарной ЦОГ-1 вследствие нарушения связывания аспирина с этим ферментом или гиперэкспрессии ЦОГ-1. Таким образом. раскрытие молекулярных основ феномена резистентности к аспирину является первым шагом на пути к индивидуализированной антитромбоцитарной терапии. Сегодня мы наблюдаем, как ширится круг антитромбоцитарных препаратов, а также показаний к комбинированной терапии антиагрегантами и антикоагулянтами.