Optimizatsiya lecheniya osteoartroza: preparaty gialuronovoy kisloty

Full Text

Основными задачами лечения остеоартроза (ОА) являются уменьшение болевого синдрома, улучшение функции пораженных суставов, а также предотвращение или замедление прогрессирования заболевания. Решить эти задачи в настоящее время удается благодаря использованию нефармакологических и фармакологических методов, которые были предложены экспертным советом Европейской антиревматической лиги (EULAR) и представлены в виде рекомендаций по лечению ОА [1]. Современные методы лечения ОА Согласно рекомендациям EULAR, терапия ОА должна быть максимально индивидуализирована и учитывать факторы риска развития заболевания, выраженность болевого синдрома, наличие синовита, степень структурных повреждений и др. с широким использованием нефармакологических методов, в том числе программ образования больных, комплексов физических упражнений, мероприятия по снижению массы тела и т.д. Лекарственная терапия включает применение анальгетиков (парацетамола, трамадола, опиоидов), нестероидных противовоспалительных средств, а также структурно-модифицирующих препаратов медленного действия, оказывающих симптоматический эффект и способных модифицировать структуру хряща, – хондроитина сульфата, глюкозамина сульфата, диацереина, неомыляемых соединений авокадо/сои и гиалуроновой кислоты (ГК). При этом внедрение в клиническую практику препаратов ГК рассматривается как качественный скачок в лечении ОА, учитывая их потенциальную способность эффективно подавлять болевой синдром и улучшать функциональную активность больных [1–3]. Препараты ГК отличаются от других структурно-модифицирующих лекарственных средств методом введения – их вводят непосредственно в пораженный сустав. Механизмы развития ОА Патогенез ОА связан с нарушением равновесия между анаболическими и катаболическими процессами, происходящими в гиалиновом хряще и субхондральной кости. Основу суставного хряща составляют компоненты гидратированного внеклеточного матрикса (вода, на долю которой приходится до 70% от общей массы хряща, протеогликаны, коллагеновые волокна, неколлагеновые гликопротеины) и погруженные в матрикс хондроциты [4]. Протеогликаны являются одними из наиболее сложных биологических макромолекул. В хрящевой ткани они образуют протеогликановые агрегаты, состоящие из аггрекана, связующего белка и КГ, которые соединяются с клеточной мембраной хондроцита посредством взаимодействия между ГК и поверхностными клеточными рецепторами, такими как анкорин и CD44-подобные рецепторы [5]. Установлено, что около 200 молекул аггрекана могут соединяться с одной молекулой гиалуроновой кислоты с образованием агрегата длиной до 8 мкм [6]. Свойства суставного хряща зависят от многих факторов: организации коллагеновых фибрилл, «качества» протеогликанов и состояния жидкой фазы. В этой связи структурные и композиционные изменения, развивающиеся вследствие дисбаланса между процессами синтеза и катаболизма, значительно влияют на свойства хряща. Так, при ОА наблюдается нарушение функционирования всех компонентов хрящевой ткани – уменьшается размер молекул ГК, снижается концентрация ГК и протеогликанов, изменяется их состав и, как следствие, наступает обезвоживание хряща [5]. При потере даже небольшого количества глюкозаминогликанов устойчивость матрикса хряща к воздействию физических нагрузок снижается и развиваются микроповреждения суставных поверхностей. В результате активации ферментов происходит разрушение аггреканов, что ведет к их деградации и последующей эрозии хряща [7]. Таким образом, потеря аггреканов матриксом хряща – одно из первых патофизиологических изменений, развивающихся при ОА. С учетом того, что количество вновь синтезируемых молекул аггрекана и связующих белков, способных образовывать агрегаты путем взаимодействия с ГК, с возрастом значительно уменьшается, то это во многом объясняет стремительное увеличение частоты ОА в старших возрастных группах. Еще одним фактором, индуцирующим деградацию хряща, являются провоспалительные цитокины, особенно интерлейкин 1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухоли-a (ФНО-a), продуцируемые синовиоцитами и хондроцитами [8]. В экспериментах in vitro была продемонстрирована потенциальная способность ИЛ-1 вызвать деградацию хрящевой ткани, в то время как блокада этого цитокина эффективно предотвращала деструкцию суставного хряща [4]. При ОА повышено содержание и других интерлейкинов – ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-11, ИЛ-17, а также хемокинов, которые индуцируют высвобождение протеаз, угнетают синтез протеогликанов и коллагена хондроцитами, а также отвечают за повышенный синтез и экспрессию матричных металлопротеиназ (ММР) [9]. Так, в синовиальной жидкости больных ОА коленных суставов было обнаружено повышение уровня стромелизина (MMP-3), коллагеназы (MMP-1, ММР-8, ММР-13) и желатиназы (MMP-2 и ММР-9) [8]. Физиологическим ответом хондроцитов на повреждение внеклеточного матрикса является увеличение синтеза матричных компонентов, включая протеогликаны. Однако даже при активации этих процессов наблюдается значимая потеря протеогликанов в верхних слоях хряща, так как их гиперпродукция наблюдается только в средних и более глубоких слоях хрящевой ткани. Частично эту потерю можно компенсировать, основываясь на результатах экспериментальных исследований, внутрисуставным введением ГК [8]. Роль ГК в комплексном лечении ОА ГК привлекает особое внимание специалистов, так как является физиологическим терапевтическом средством. Особый интерес представляет тот факт, что экзогенный гиалуронан может способствовать повышенной продукции эндогенной ГК. В многочисленных исследованиях доказано, что ГК «ответственна» за вязкоэластические свойства синовиальной жидкости, выполняющей функции любриканта и «амортизатора» [4, 5]. Установлено, что при острых и хронических воспалительных процессах в суставе размер молекул ГК уменьшается. Так, согласно данным C.Belcher и соавт. (1997 г.), в синовиальной жидкости больных гонартрозом концентрация ГК, глюкозаминогликанов и кератана сульфата ниже, чем у здоровых [7]. Кроме того, в экспериментах на животных продемонстрировано, что провоспалительные цитокины, в частности, ИЛ-1 и ФНО-a, стимулируют экспрессию гиалуронансинтетазы, приводящей к фрагментации ГК и прогрессированию деструктивных изменений хряща [10]. В то же время введение в пораженный сустав экзогенного гиалуроната может способствовать повышению синтеза эндогенной ГК, что было установлено в опытах по культивированию синовиальных фибробластов, полученных от больных с ОА коленных суставов. Вновь синтезируемая ГК в синовиальной жидкости связывается с хондроцитами посредством CD44-подобных рецепторов [11]. При подавлении экспрессии CD44 наблюдается снижение концентрации протеогликаны – ПГ в хряще, в то время как стимуляция этого процесса вызывает увеличение пролиферативной активности хондроцитов. Механизмы, обеспечивающие уменьшение боли в пораженном суставе после введения ГК, также окончательно не установлены. Согласно точке зрения S.Aihara и соавт. (1992 г.), это может быть связано с воздействием ГК на чувствительные нервные окончания так называемым антиноцицептивным эффектом, обусловленным подавлением синтеза ПГE2 и брадикинина [12]. Так, при экспериментально индуцированном каолином артрите у крыс внутрисуставное применение ГК вызывало дозозависимое улучшение, что выражалось в снижении воспалительных явлений и увеличении объема движений в пораженном суставе. Добавление ГК к изолированным нервным окончаниям в эксперименте значительно уменьшало их чувствительность к боли. В другой модели интенсивность нервных импульсов, вызванных движениями в суставе с индуцированным артритом, значительно снижалась после введения hylan G-F 20 (на 60% по сравнению с контролем). Одним из возможных механизмов такого эффекта, согласно данным A.R.Moore и соавт. (1995 г.), является прямое или опосредованное воздействие ГК на субстанцию P (семейство нейрокининовых пептидов), с которой связывают развитие боли [13]. Клиническая эффективность ГК Клиническая эффективность внутрисуставного введения ГК при гонартрозе была продемонстрирована в многоцентровых контролируемых исследованиях [6, 14–16]. В частности, показано, что после внутрисуставного введения препарата Hylan G-F 20 (Синвиск) в коленный сустав больные отмечали значительное уменьшение выраженности болевого синдрома, при этом положительный эффект сохранялся более 6 мес [6]. Согласно данным L.Lahmander и соавт. (1996 г.), препарат ГК удовлетворительно переносится больными с гонартрозом и хорошо купирует болевой синдром [17]. По данным A.Lussier и соавт. (1996 г.), клиническая эффективность внутрисуставных инъекций ГК коррелировала с тяжестью структурных изменений при ОА коленных суставов: более высокая наблюдалась у больных с меньшей тяжестью поражения, низкая – у пациентов с наличием суставного выпота на момент включения в исследование [12]. Результаты сравнительных исследований внутрисуставных инъекций ГК и глюкокортикоидов у больных с ОА свидетельствовали об их сопоставимой эффективности, однако после применения ГК ремиссия заболевания была более длительной [1, 18]. В нескольких клинических исследованиях изучали структурно-модифицирующий эффект ГК. В частности, по данным V.Listrat и соавт. (1997 г.), более низкая степень структурных повреждений суставного хряща коленного сустава наблюдалась у пациентов, в течение 1 года получавших терапию препаратами ГК, по сравнению с состоянием пациентов контрольной группы; в ходе лечения ГК отмечено улучшение качества жизни больных и снижение потребности в нестероидных противовоспалительных препаратах [15]. В исследовании М.Dougados и соавт. (1993 г.) на фоне применения ГК происходило снижение потребности во внутрисуставных инъекциях кортикостероидов в течение 1 года наблюдения [14]. С учетом того, что даже высокомолекулярный экзогенный гиалуронат определяется в синовиальной жидкости не более 10 сут, то, вероятно, существуют физиологические механизмы, обеспечивающие длительный эффект после инъекций препаратов ГК. При этом именно продолжительность достигнутого клинического эффекта предполагает более глубокое, структурное, а не только любрикантное воздействие гиалуроновой кислоты на суставной хрящ. Интересные результаты получены в ходе многоцентрового российского исследования препарата Остенил, в котором принимали участие 140 пациентов (109 женщин и 31 мужчина) в возрасте от 49 до 75 лет с ОА коленного сустава I–III стадии, рандомизированные в две группы по 70 человек в каждой [19]. Больные 1-й группы получали 5 инъекций Остенила с интервалом в 1 нед, 2-й – 3 инъекции Остенила и 2 инъекции физиологического раствора (маскированное исследование). Терапевтический эффект оценивали по динамике индекса боли (WOMAC), индекса скованности суставов и физической недостаточности. Результаты исследования свидетельствовали о том, что частота «ответа» на терапию в исследуемых группах (снижение индекса WOMAC на 20% и более) через 1,5 мес составила 65,7 и 70%, через 12 мес – 44,2% и 50% соответственно. Отсутствие эффекта или ухудшение было зарегистрировано у 5 больных 1-й группы и 1 пациента 2-й группы. Установлена отрицательная корреляционная зависимость между клиническим эффектом и возрастом, стадией гонартроза, длительностью скованности суставов до лечения и функциональной недостаточностью суставов. Представляем результаты собственного (пилотного) исследования, в котором принимали участие 32 больных в возрасте 42–63 лет с ОА коленного сустава I–III стадии, которые были разделены на две группы. Пациентам 1-й группы (14 человек) назначали глюкозамина сульфат per os в дозе 1,5 г/сут на 3 мес, 2-й – комбинацию глюкозамина сульфата и гиалуроната натрия (препарат Синокром), который вводился внутрисуставно 3-кратно с интервалом в 1 нед. С целью обезболивания больные получали парацетамол в дозе 1,5–2 г/сут. На фоне проводимого лечения у подавляющего большинства пациентов наблюдалось уменьшение (согласно данным визуальной аналоговой шкалы – ВАШ) болей в пораженном коленном суставе, значительно более выраженное у больных 2-й группы (рис. 1). Переносимость Синокрома была хорошей, у 3 пациентов отмечалось локальное усиление болей в месте инъекции через несколько часов после проведения процедуры, что не требовало прерывания курса терапии. Развитие воспалительного синовита после внутрисуставных инъекций Синокрома не зарегистрировано. Побочные явления при внутрисуставном введении препаратов ГК развиваются редко (в среднем у 1–13% пациентов) и носят как правило локальный характер [20]. Описано появление кожной сыпи в месте инъекции, зафиксированы отдельные случаи аллергических реакций и анафилактического шока. Доказательств о возможном взаимодействии между применяемой локально ГК и другими лекарственными средствами – нестероидными противовоспалительными препаратами, антикоагулянтами, b-блокаторами, мочегонными, пероральными сахароснижающими препаратами, антидепрессантами и др. – в настоящее время нет. Вместе с тем в литературе имеется много сообщений, свидетельствующих о возможности развития после внутрисуставного введения гиалуроната острого асептического артрита, причем частота таких осложнений существенно варьирует [21]. Так, по данным J.Kirvan (2001 г.), местные реакции после инъекций ГК в коленные суставы развивались у 11% пациентов [22]. По результатам исследования E.B.Henderson и соавт. (1996 г.), острые постинъекционные реакции наблюдались у 47% обследованных, при этом 11% больных из-за этого были вынуждены прекратить лечение [23]. В нескольких сообщениях описаны случаи развития подагрического и псевдоподагрического артрита после инъекций препаратов ГК [23, 24]. Однако, по данным M.Puttick и соавт. (1996 г.), сообщивших о 6 эпизодах острого синовита после 88 инъекций одного из препаратов, содержащих гиалуронат натрия, ни в одном случае при исследовании синовиальной жидкости кристаллы мочевой кислоты не обнаружены [21]. Некоторая противоречивость результатов клинических исследований препаратов ГК, в том числе и частота развития нежелательных явлений, может быть связана с тем, что для их производства используются полисахариды разных молекулярной массы и происхождения. Однако более важной, по мнению А.Lussier и соавт. (1996 г.), является техника внутрисуставного введения препарата: при использовании переднего доступа в коленный сустав частота побочных явлений, как правило, выше, чем при введении ГК в сустав боковым доступом [16]. Это можно объяснить тем, что в первом случае препарат иногда вводится не в полость сустава, а параартикулярно. Точка зрения об образовании кристаллов кальция в месте инъекций также не получила подтверждения [21]. Препараты ГК В настоящее время в клинической практике используются препараты ГК, которые различаются между собой молекулярной массой (от 500–750 до 6000 кД) и концентрацией гиалуроната натрия – Вискорнеал орто, Вискосил, Остенил, Синвиск, Синокром, Суплазин и др. (см. таблицу). Все перечисленные препараты позиционируются как «имплантаты» синовиальной жидкости. При ОА коленного сустава традиционно используют 5-кратное внутрисуставное введение препарата ГК с интервалом в 1 нед, однако ряд авторов отмечают возможность изменения количества введений (от 3 до 5) в зависимости от клинических проявлений ОА и стадии заболевания. Умеренные болевые ощущения в месте инъекции не являются противопоказанием для продолжения терапии, при этом таких нежелательных эффектов можно избежать, если непосредственно после инъекции охлаждать место инъекции в течение 10–15 мин. Длительность периодов между отдельными курсами терапии препаратами ГК определяется нарастанием болевого синдрома и может составлять, согласно собственным наблюдениям, от 4 до 18 мес. В последнее время были представлены новые формы препаратов ГК для практического применения. В частности, зарегистрирован раствор ГК 2,0 мл в шприцах для внутрисуставного введения с увеличенной молекулярной массой (2,1 млн Д) – Синокром форте. Особенностью данного препарата является повышенная вязкость, которая в 10 раз превышает таковую препарата Синокром (рис. 2). Результаты клинических исследований на крупных животных показали его высокую эффективность при ОА. Использование препарата Синокром форте в клинической практике также свидетельствует о более быстром купировании болевого синдрома по сравнению с традиционными пероральными структурно-модифицирующими лекарственными средствами. С нашей точки зрения, препараты с более низкой молекулярной массой (Синокром, Остенил, Суплазин и др.) предпочтительнее использовать у пациентов с менее выраженными структурными изменениями суставов (I–II стадия ОА), в то время как Синокром форте показан и больным с III–IV стадии заболевания. Вместе с тем применение высокои низкомолекулярных препаратов ГК требует проведения дальнейших исследований для оценки их влияния на замедление (или обратное развитие) процессов деградации хряща и возможность предотвращения эндопротезирования суставов. Для лечения ОА мелких суставов кистей и стоп, локтевого, височно-нижнечелюстного, фасеточных суставов можно применять 1% раствор ГК в шприцах по 1,0 мл (Синокром мини). Препарат показан для лечения суставов, содержащих небольшое количество синовиальной жидкости, при этом объем инъекции определяется врачом индивидуально. В заключение необходимо отметить, что имеется доказательная база, подтверждающая, что ГК эффективно уменьшает выраженность болевого синдрома и способствует увеличению функциональной активности суставов у больных с ОА. Установлено, что на фоне применения гиалуроната наблюдается повышение защитных и удар-адсорбирующих свойств синовиальной жидкости, снижение продукции матричных ММР, провоспалительных цитокинов и простагландинов, а также стимуляция анаболических и замедление катаболических процессов в матриксе хряща. Отличием препаратов КГ oт других структурно-модифицирующих лекарственных средств для лечения ОА является метод их введения (непосредственно в пораженный сустав): вся доза препарата вводится в суставную полость, оказывая максимальное воздействие на внутренние структуры пораженного сустава.

About the authors

A. M Lila

References

Supplementary files