Primenenie makrolidov v ambulatornoy terapii infektsiy nizhnikh dykhatel'nykh putey

Abstract

Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) – самый частый повод для назначения антибактериальных препаратов (АБП) в амбулаторной практике. К группе ИНДП относят острый трахеобронхит (или острый бронхит), обострение хронического бронхита, пневмонию, обострение хронических гнойных заболеваний легких (бронхоэктазы, муковисцидоз. В течение нескольких последних десятилетий антибиотики группы макролидов заняли центральное место в терапии ИНДП благодаря их высокой активности против большинства наиболее часто встречающихся возбудителей и оптимальному профилю безопасности у детей и взрослых.

Full Text

Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) – самый частый повод для назначения антибактериальных препаратов (АБП) в амбулаторной практике [1]. К группе ИНДП относят острый трахеобронхит (или острый бронхит), обострение хронического бронхита, пневмонию, обострение хронических гнойных заболеваний легких (бронхоэктазы, муковисцидоз) [2]. Возбудители ИНДП ИНДП могут быть вызваны широким кругом возбудителей. Как правило, в амбулаторной практике вид возбудителя не уточняется, а антибактериальная терапия носит эмпирический характер. Более того, проведение микробиологического исследования у амбулаторных больных считается нецелесообразным (уровень доказательности С) [3]. S. pneumoniae достаточно широко встречается практически при всех ИНДП: на его долю приходится до 46% всех случаев внебольничной пневмонии и 15–25% обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [2]. Пневмококк высокочувствителен к b-лактамным антибиотикам и макролидам. Единственным механизмом резистентности пневмококка к АБП является модификация пенициллинсвязывающих белков клеточной стенки, при этом пневмококки приобретают резистентность к природным и синтетическим пенициллинам, но, как правило, сохраняют чувствительность к цефалоспоринам III поколения, ванкомицину и респираторным фторхинолонам. В целом по России доля S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину, не превышает 5%. Роль вирусов в этиологии ИНДП долгое время недооценивалась. Считается, что вирусы являются не только основными возбудителями острого бронхита, но нередко встречаются у больных пневмонией и ХОБЛ. У детей вирусами вызвано 14–35% всех случаев пневмонии, а у взрослых – около 13% [4]. Вирусная инфекция ответственна примерно за 30% случаев обострения ХОБЛ. Наиболее часто в качестве возбудителей ИНДП выступают вирусы гриппа А и В (8,1% от всех случаев пневмонии) [4]. Назначение АБП при ИНДП, вызванных вирусами, не только нецелесообразно, но и отрицательно влияет на исход заболевания (уровень доказательности А) [3]. Однако идентификация вирусов является достаточно дорогостоящей и трудновыполнимой. Назначение АБП в случаях тяжелой инфекции и/или при появлении гнойной мокроты имеет уровень доказательности B. У больных ХОБЛ ежегодная вакцинация против гриппа не только уменьшает число обострений заболевания, но и в 2 раза сокращает смертность от гриппа, что делает ее необходимым компонентом лечения (уровень доказательности А) [5]. Атипичные микроорганизмы не выявляются при рутинном микробиологическом исследовании, так как располагаются внутриклеточно. Их общая особенность – отсутствие чувствительности к b-лактамным АБП. На долю хламидий (С. pneumoniae) приходится до 10% случаев пневмонии и около 5% случаев острого трахеобронхита. С. pneumoniae также встречается при остром фарингите и синусите. В последнее время у детей в качестве возбудителя пневмоний нередко выявляется С. trachomatis. Легионелла (L. pneumophila) выступает в качестве возбудителя в 0,4–2,8% случаев внебольничной пневмонии [4]. Инфекция, вызванная L. pneumophila, как правило, протекает тяжело. Этот возбудитель чаще встречается у пожилых больных, курильщиков, лиц, злоупотребляющих алкоголем, у пациентов с хроническими заболеваниями легких и при длительной терапии глюкокортикостероидами [6]. Микоплазма (M. pneumoniae) – второй по частоте возбудитель острого трахеобронхита (после S. pneumoniae). На долю этого микроорганизма приходится также до 13% случаев внебольничной пневмонии [4]. Препаратами выбора при лечении ИНДП, вызванных атипичными возбудителями, являются макролиды и доксициклин [7] (уровень доказательности В). H. influenzae и M. catarrhalis – наиболее частые возбудители ИНДП у больных ХОБЛ и курящих. На долю H. influenzae приходится примерно 2–11% случаев внебольничной пневмонии и 30–59% случаев обострений ХОБЛ [2]. M. catarrhalis встречается при обострениях ХОБЛ в 3–22% случаев [2]. H. influenzae и M. catarrhalis – грамотрицательные микроорганизмы, способные к продукции b-лактамаз, которые делают их устойчивыми к природным и полусинтетическим пенициллинам. Данные о резистентности основных патогенов изменяются в зависимости от географического положения страны и времени проведения эпидемиологических исследований. Результаты исследования Alexander Proeject, проводившегося в 26 странах мира в течение 3 лет (1998–2000 гг.), свидетельствуют о том, что в среднем 19,6% штаммов H. influenzae продуцируют b-лактамазы, при этом в России данный показатель составил 4,2%, в США – 29,6%)[8] (табл. 1). Чувствительными к пенициллину оказались 93,8% российских штаммов Streptococcus pneumoniae. К более редким возбудителям относятся S. aureus, P. aeruginosa и другие грамотрицательные бактерии. На их долю приходится лишь несколько процентов случаев ИНДП, не требующих госпитализации. Острый бронхит Острый бронхит (трахеобронхит) характеризуется острым началом и продуктивным кашлем. Наиболее часто возбудителями острого бронхита являются вирусы. В большинстве случаев применения АБП не требуется (А) [3]. Назначение антибиотиков может потребоваться, если кашель и мокрота сохраняются длительное время (С); если заболевание протекает тяжело и требует госпитализации [2, 3] (B); при выделении гнойной мокроты (B). В таких случаях предпочтение отдают макролидам [2, 3]. Обострение ХОБЛ Для обострений ХОБЛ характерны три кардинальных симптома: усиление одышки, увеличение продукции мокроты и гнойный характер мокроты. Современные рекомендации по лечению ХОБЛ (GOLD, 2006 г.) свидетельствуют о необходимости применения антибиотиков при обострении ХОБЛ в следующих клинических ситуациях: 1) при наличии трех кардинальных признаков обострения: усиление одышки, увеличение объема выделяемой мокроты, гнойный характере мокроты; 2) при наличии двух кардинальных признаков обострения (наличие гнойной мокроты является обязательным); 3) у пациентов с тяжелым обострением ХОБЛ, требующим проведения механической вентиляции легких. В качестве препаратов выбора выступают АБП, потенциально эффективные в отношении S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis. Наличие у пациента таких анамнестических факторов, как частые госпитализации, проведение более 4 курсов антибактериальной терапии за последний год, тяжелое обострение ХОБЛ, присутствие P. aeruginosae (синегнойная палочка) во время предыдущей госпитализации или в стабильном периоде, позволяют говорить о высоком риске выявления P. aeruginosae как причины настоящего обострения. В табл. 1 представлены все классы АБП, рекомендованных для лечения обострений ХОБЛ в зависимости от тяжести и прогноза заболевания, а также пути введения препарата. При этом пероральный путь введения всегда предпочтительнее. При выборе внутривенного пути введения переход на пероральный прием рекомендуется по мере стабилизации состояния. Основываясь на результатах клинических исследований, курс антибактериальной терапии при обострениях ХОБЛ должен составлять от 3 до 7 дней. Внебольничная пневмония Разные клинические руководства существенно отличаются по подходам к выбору АБП для амбулаторного лечения пневмонии (табл. 2). В большинстве европейских стран препаратами выбора считают пенициллины, а в США отдают предпочтение новым макролидам (азитромицин) [10]. Российские рекомендации указывают в качестве препаратов первого ряда для амбулаторного лечения нетяжелой пневмонии амоксициллин и современные макролиды. Вопрос о выборе между b-лактамным и макролидным АБП в нашей стране остается открытым. Практически во всех регионах РФ уровень резистентности пневмококка к пенициллину значительно выше, чем к эритромицину и почти в 4 раза выше, чем к новым макролидам (азитромицину) (А). Это обстоятельство должно способствовать преимущественному использованию макролидов, особенно у молодых больных (С). Для лечения пневмонии у детей до 5 лет предпочтение следует отдавать амоксициллину (В), а у детей старше 5 лет препаратами выбора являются макролиды (С) [4]. Основные АБП для лечения ИНДП Идеальный АБП для терапии ИНДП должен обладать рядом свойств: • быть активным в отношении наиболее частых возбудителей ИНДП; • быть резистентным к b-лактамазам; • хорошо проникать в мокроту и ткани легких; • иметь высокую комплаентность (желательна возможность приема 1–2 раза в сутки); • иметь оптимальное отношение стоимость–эффективность. b-Лактамные антибиотики b-Лактамные АБП эффективны в отношении большинства возбудителей ИНДП, за исключением атипичных. Природные и полусинтетические пенициллины разрушаются b-лактамазами. Амоксициллин/клавуланат и цефалоспорины III поколения могут применяться при инфекции, вызванной H. influenzae и M. catarrhalis, продуцирующими b-лактамазы. У большинства b-лактамных АБП концентрация в паренхиме легкого меньше, чем в крови, а в мокроте – намного меньше, чем в слизистой оболочке бронхов, поэтому для успешного лечения требуются большие дозы АБП [13]. Эффективность b-лактамных АБП зависит от времени, в течение которого концентрация препарата превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК). Для поддержания высокой концентрации требуется их частое введение (исключение – цефтриаксон, назначаемый 1 раз в день). В терапевтических дозах большинство b-лактамов эффективно против штаммов пневмококка, чувствительных к пенициллину и с промежуточной чувствительностью. В отношении H. influenzae эффективные концентрации создаются при использовании амоксициллина/клавуланата, цефиксима и цефтриаксона (А) [12]. Макролиды В течение нескольких последних десятилетий антибиотики группы макролидов заняли центральное место в терапии ИНДП благодаря их высокой активности против большинства наиболее часто встречающихся возбудителей и оптимальному профилю безопасности у детей и взрослых. Механизм действия макролидов заключается в обратимом связывании с разными доменами каталитического пептидилтрансферазного центра 50S-субъединицы рибосом. В результате происходит нарушение процессов транслокации/транспептидации с преждевременным отщеплением растущей тРНК-полипептидной цепочки и прекращением сборки белковой молекулы. Эффективность макролидов зависит от постантибиотического эффекта. Макролиды характеризуются неантибактериальной активностью (прежде всего противовоспалительным эффектом). Клиническое значение имеет взаимодействие с фагоцитами, в результате которого при коротком курсе терапии увеличивается, а затем при продолжении приема препарата уменьшается активность свободнорадикального окисления и выделение противоспалительных цитокинов, активируются хемотаксис, фагоцитоз и киллинг. Показаны мембраностабилизирующая активность, положительное влияние на мукоцилиарный клиренс и уменьшение секреции слизи. Макролиды накапливаются в больших количествах в фосфолипидном слое мембран лизосом альвеолярных макрофагов, нейтрофилов, моноцитов и фибробластов, которые составляют самое большое депо препарата. Макрофаги, содержащие азитромицин, транспортируют его в очаг инфекционного воспаления, создавая в нем концентрацию выше, чем в здоровых тканях. Показано, что в слизистой оболочке бронхов концентрация азитромицина в 200 раз, а в бронхоальвеолярном секрете в 80 раз превышает сывороточную. Для азитромицина характерен постантибиотический эффект, в основе которого лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, благодаря чему антибактериальное действие пролонгируется, сохраняясь в течение периода, необходимого для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки. Показано, что процесс диффузии в макрофаги азитромицина гораздо дольше (24 ч), чем рокситромицина и кларитромицина (15–20 мин), но при этом максимальная концентрация азитромицина в клетках сохраняется около 48 ч. Известно, что после приема 1 г азитромицина его противоинфекционное действие сохраняется до 7 дней. Для макролидов характерны не только антибактериальное, но и противовоспалительное и иммуномодулирующее свойства: ингибирование "окислительного взрыва", в результате чего уменьшается образование окисляющих соединений и как следствие снижается способность повреждать собственные ткани и бактериальные клетки; ингибировать синтез и секрецию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины-1,-6,-8 (ИЛ), фактор некроза опухоли-a, что способствует увеличению секреции противовоспалительных ИЛ-2, -4, -10. Также макролиды препятствуют адгезии бактерий к поверхности клеток макроорганизма и тормозят экспрессию факторов вирулентности, а по степени влияния на фагоцитоз и киллинг нейтрофилов, особенно против хламидий, азитромицин занимает первое место среди других макролидов [14, 15]. Чувствительность основных патогенных микроорганизмов к макролидам представлена в табл. 3 [16]. В отличие от эритромицина новые макролиды (азитромицин и кларитромицин) активны в отношении H. influenzae (включая продуцирующие b-лактамазы). В отношении H. influenzae и M. catarrhalis азитромицин значительно превосходит другие макролиды, но уступает кларитромицину по активности против легионеллы. Макролиды обладают высокой липофильностью, благодаря чему они лучше накапливаются в тканях и жидкостях респираторного тракта, достигая там более высоких концентраций, чем в плазме. Наиболее показательны в этом плане новые макролиды. Кларитромицин накапливается в легочной паренхиме в концентрации, которая в 3–5 раз выше, чем при введении аналогичной дозы эритромицина. Азитромицин обладает примерно такими же свойствами, кроме того, его концентрация в ткани легкого сохраняется на очень высоком уровне в течение 48–96 ч после однократного введения. Концентрация новых макролидов в слизистой оболочке бронхов в 5–30 раз превышает сывороточную. Макролиды лучше проникают в клетки эпителия, чем в жидкость на его поверхности. Однако концентрация азитромицина после его однократного перорального приема в дозе 500 мг в выстилающей эпителий жидкости в 17,5 раза превосходит МПК90 для S. pneumoniae [13]. Для терапии ИНДП, вызванных атипичными (внутриклеточными) возбудителями, особое значение имеет концентрация АБП в альвеолярных макрофагах. В отличие от b-лактамных АБП эритромицин способен накапливаться в макрофагах в концентрации, в 15 раз превышающей его концентрацию во внеклеточном пространстве. Азитромицин накапливается в макрофагах не менее активно, при этом максимальная концентрация препарата в макрофагах сохраняется в течение примерно 48 ч [13]. Большинство современных макролидов назначают 1–2 раза в день, что обеспечивает оптимальный комплаенс, но их стоимость несколько выше, чем у b-лактамных АБП [17]. Самым популярным представителем "новых" макролидов группы азалидов является азитромицин, активность которого против бактерий связана с его уникальной 15-членной химической структурой. Азитромицин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, что обусловлено его устойчивостью в кислой среде. После приема внутрь азитромицина в дозе 500 мг Cmax в плазме крови достигается через 2,5–2,96 ч и составляет 0,4 мг/л. Основные места создания высоких и стабильных концентраций азитромицина – ткань легкого, бронхиальный секрет, пазухи носа, миндалины, среднее ухо, предстательная железа, почки и моча. При приеме той же дозы в слизистой оболочке бронхов концентрация азитромицина в 200 раз, а в бронхоальвеолярном секрете в 80 раз превышает сывороточную. Таким образом, азитромицин выгодно отличается от других макролидов способностью создавать высокие концентрации в очагах инфекций: она в 30–50, а по некоторым данным, в 100 раз больше, чем в сыворотке. Создание высоких концентраций в тканях и длительный T1/2 обусловлены невысоким связыванием азитромицина с белками плазмы крови (от 37 до 50%), а также его способностью проникать в клетки и концентрироваться в среде с низким рН, характерным для воспалительного очага инфекции. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью и у пожилых больных фармакокинетика значительно не меняется, что делает возможным его использование без видимых опасений. По способности проникать через гистогематические барьеры (кроме гематоэнцефалического) азитромицин превосходит b-лактамы и аминогликозиды [14]. Фторхинолоны Новые (респираторные) фторхинолоны являются антибиотиками широкого спектра, который охватывает практически всех наиболее частых возбудителей ИНДП. Эти препараты не разрушаются b-лактамазами. Фторхинолоны накапливаются в слизистой оболочке бронхов примерно в той же концентрации, что и в плазме. Их концентрация в эпителиальной жидкости очень высока, а внутриклеточные концентрации выше, чем внеклеточные, что объясняет их эффективность при легионеллезной пневмонии. Резистентность типичных возбудителей ИНДП к современным фторхинолонам обычно невелика. Единственное обстоятельство, затрудняющее их использование, – более высокая стоимость по сравнению с другими классами АБП. Заключение Выбор АБП при ИНДП в амбулаторных условиях осуществляется обычно эмпирически. В настоящее время наиболее часто для терапии ИНДП рекомендуется применение b-лактамных АБП и новых макролидов. Макролиды используются при обострениях ХОБЛ легкой и средней степени тяжести, внебольничной пневмонии нетяжелого течения в виде монотерапии. Кроме того, данный класс АБП обладает рядом противовоспалительных свойств, что, возможно, найдет свое применение при хронических бактериальных инфекциях у пациентов с муковисцидозом и бронхоэктатической болезнью. Характерные для азитромицина отличные фармакокинетические и фармакодинамические качества, обеспечивающие их максимальную концентрацию в очагах инфекций, низкий уровень токсичности, наличие неантибактериальных противовоспалительных эффектов, возможность однократного приема и короткий курс лечения, а также умеренная стоимость и хороший клинический эффект делают их применение оправданным при терапии нетяжелых ИНДП у пациентов разных возрастных категорий, включая детей. Возрастающая роль внутриклеточных инфекционных агентов в развитии пневмоний делает макролиды (азитромицин) препаратом выбора. Амоксициллин/клавуланат может применяться при амбулаторном лечении обострений ХОБЛ, а амоксициллин является препаратом выбора при нетяжелой пневмонии у детей младше 5 лет. Широкое применение респираторных фторхинолонов ограничено их достаточно высокой стоимостью и нецелесообразно при нетяжелых ИНДП.