Tuberkulez u VICh-infitsirovannykh bol'nykh

Abstract

В станах с высокой инфицированностью населения ВИЧ более 40% больных туберкулезом оказываются также и ВИЧ-инфицированными. Согласно статистическим данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2005 г. в мире зарегистрировано более 8,7 млн новых случаев туберкулеза, в в 7–12% случаев это заболевание развилось у ВИЧ-инфицированных.Разрастание эпидемии ВИЧ-инфекции отражается и на ситуации с лекарственно-устойчивым туберкулезом, что также связано с нарушениями противотуберкулезного иммунитета. Высокая частота множественной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (устойчивость к самым эффективным противотуберкулезным препаратам изониазиду и рифампицину) четко и прямо коррелирует с распространенностью ВИЧ-инфекции.

Full Text

Эпидемиология Заболевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в настоящее время является одной из главных угроз здоровью населения земли и вполне справедливо названо "чумой XX века". Впервые обнаруженное в странах южнее Сахары в середине XX в. оно в большей или меньшей мере поразило все страны современного мира. В станах с высокой инфицированностью населения ВИЧ более 40% больных туберкулезом оказываются также и ВИЧ-инфицированными. Согласно статистическим данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2005 г. в мире зарегистрировано более 8,7 млн новых случаев туберкулеза, в в 7–12% случаев это заболевание развилось у ВИЧ-инфицированных. За этот же год от туберкулеза умерли 2,3 млн человек, из них 18% – от сочетания туберкулеза и синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). По последним материалам Европейского регионального бюро ВОЗ заболеваемость туберкулезом в сочетании со СПИДом на 20% выше распространена среди наркоманов. При этом в ряде европейских стран (Испания, Португалия) среди наркоманов доля больных ВИЧ и СПИДом в сочетании с туберкулезом достигает почти 50%. Лица, инфицированные одновременно ВИЧ и туберкулезом, подвержены наиболее высокому риску. У них ежегодная вероятность развития туберкулеза составляет 5–10%, в то время как у остального населения подобная вероятность не превышает 10% на протяжении всей жизни. По прогнозам ВОЗ, заболеваемость туберкулезом может увеличиться в 3 раза, если 10% взрослого населения страны будет инфицировано ВИЧ. Эпидемиологические прогнозы в связи с нарастанием эпидемии ВИЧ-инфекции весьма неблагоприятны. Увеличение заболеваемости туберкулезом следует ожидать в тех регионах мира, где иммунитет населения серьезно подорван распространением ВИЧ-инфекции. Разрастание эпидемии ВИЧ-инфекции отражается и на ситуации с лекарственно-устойчивым туберкулезом, что также связано с нарушениями противотуберкулезного иммунитета. Высокая частота множественной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (устойчивость к самым эффективным противотуберкулезным препаратам изониазиду и рифампицину) четко и прямо коррелирует с распространенностью ВИЧ-инфекции. Эпидемия ВИЧ-инфекции существенно усугубила тяжелую ситуацию с туберкулезом не только в развивающихся странах Африки и Латинской Америки, но и в большинстве стран Европы и Северной Америки. Неуклонное снижение показателей заболеваемости туберкулезом, происходившее на протяжении последних десятилетий в США и государствах Западной Европы, сменилось постепенным ее подъемом, совпавшим с эпидемией ВИЧ-инфекции. В настоящее время обе эти инфекции – туберкулез и ВИЧ – рассматриваются как спутники. Закономерность подобного сочетания объясняется прежде всего преимущественным распространением этих заболеваний среди одних и тех же контингентов: заключенных, наркоманов и асоциальных групп населения. Повышенной опасности подвержены также работники медицинских учреждений и обитатели приютов. Распространение ВИЧ-инфекции внесло радикальные изменения в эпидемиологию туберкулеза. Именно эта инфекция стала одним из факторов нарастания эпидемии туберкулеза в мире. Показатели заболеваемости и смертности от туберкулеза особенно возросли в развивающихся странах с характерным для них низким материальным и санитарным уровнем жизни населения. Именно в этих странах отмечено частое сочетание туберкулеза и ВИЧ-инфекции. По данным отдельных статистических исследований, в странах, расположенных южнее пустыни Сахара, выраженные формы туберкулеза развиваются у 1/3–2/3 лиц, инфицированных ВИЧ. В свою очередь, ВИЧ-инфекцию в этих странах регистрируют у 40–70% всех больных туберкулезом. Подобная ситуация была названа "эпидемией в эпидемии". Создавшаяся ситуация требует переосмысливания стратегии борьбы с туберкулезом, включая его профилактику и необходимость вакцинации, а также соотношения между первичным заражением и реактивацией приобретенной ранее инфекции. Известно, что туберкулез и ВИЧ-инфекция могут сочетаться в трех вариантах: 1) первичное заражение туберкулезом у ВИЧ-инфицированных больных; 2) одновременное заражение туберкулезом и ВИЧ-инфекцией; 3) развитее туберкулеза на фоне иммунодефицита при ВИЧ-инфекции (СПИД). При сопоставлении заболеваемости туберкулезом и ВИЧ оказалось, что у ВИЧ-инфицированных туберкулез развивается чаще, чем у больных туберкулезом ВИЧ-инфицирование. ВОЗ определены группы риска по ВИЧ-инфицированию, среди которых главное место принадлежит гомосексуалистами и наркоманам (до 95%). Крайне быстро ВИЧ-инфекция распространяется и в нашей стране. Об этом свидетельствуют материалы МЗ РФ, согласно которым в 2005 г. число официально зарегистрированных ВИЧ-инфицированных возросло в 10 раз по сравнению с 1998 г. На каждых 100 впервые выявленных больных туберкулезом приходятся 2 больных ВИЧ-инфекцией и на каждых 100, состоящих на учете больных туберкулезом, – 1–2 больных ВИЧ-инфекцией (М.В.Шилова) В 1995 г. был принят Федеральный закон "О предупреждении распространения в Российской Федерации заболевания, вызываемого вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции)", определивший государственную политику профилактики ВИЧ-инфекции. В настоящее время система эпиднадзора за ВИЧ-инфекцией в России осуществляется с помощью персонального мониторинга за больными ВИЧ-инфекцией, который позволяет отслеживать основные пути передачи вируса и анализировать состав контингента больных. Кроме того, проводится мониторинг по утвержденным Госкомстатом учетным и отчетным формам скринингового и референс-обследования групп высокого риска заболевания ВИЧ-инфекцией, лиц, у которых инфекция подозревается на основании клинических проявлений, а также состояния контингентов больных ВИЧ-инфекцией. Эпидемиологический анализ полученных на конец 2005 г. данных показывает, что основным путем передачи ВИЧ-инфекции в России является парентеральный, который реализуется в подавляющем большинстве случаев при введении наркотиков – 96,8% от общего числа установленных случаев. Среди остальных групп высокого риска заболевания (больные инфекциями, передаваемыми половым путем, лица с гомосексуальной ориентацией) процент выявленных случаев ВИЧ-инфекции значительно ниже. Источником ВИЧ-инфекции является ВИЧ-инфицированный на всех стадиях заболевания. Наиболее вероятна передача ВИЧ от человека, находящегося в конце инкубационного периода, в момент первичных проявлений и в поздней стадии инфекции, когда концентрация вируса достигает максимума, но вирус в крови мало нейтрализуется антителами. Восприимчивость к ВИЧ у людей всеобщая. Практически все биологические жидкости ВИЧ-инфицированного (кровь, сперма, влагалищный и цервикальный секрет, моча, спинномозговая и плевральная жидкость, грудное молоко) в разной концентрации содержат вирусы, однако наибольшую эпидемиологическую опасность передачи ВИЧ представляют кровь, влагалищный секрет и семенная жидкость). Глубокий дефект клеточного иммунитета у больных СПИДом при инфицировании туберкулезом может обусловить тяжелое течение болезни. Поэтому при наличии у больных неуклонно прогрессирующих и распространенных форм туберкулеза, не поддающихся лечению, следует проявить настороженность в отношении ВИЧ-инфекции. В создавшейся ситуации особенно актуальной стала необходимость координации и выработки единой стратегии в работе служб борьбы с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, которые регламентируются утвержденными МЗиСР РФ в 2006 г. методическими рекомендациями "Организация противотуберкулезной помощи ВИЧ-инфицированным". Патогенез Одним из факторов, объясняющих закономерность преимущественного сочетания туберкулеза и ВИЧ-инфекции, являются особенности механизмов патогенеза обоих заболеваний. Доказано, что ВИЧ поражает и приводит к гибели преимущественно Т-лимфоциты, особенно популяцию Т-хелперов (СD4+-клетки), которые играют ключевую роль в противотуберкулезном иммунитете. Уменьшение их количества в организме человека серьезно нарушает клеточный иммунитет. Снижается выработка СD4+-лимфоцитами опсонизирующих антител, интерлейкина-2, интерферона-g, что неблагоприятно отражается на реакциях других эффективных клеток. ВИЧ также влияет на альвеолярные макрофаги, моноциты и полинуклеары, снижая их способность мигрировать в легкие. ВИЧ-инфекция существенно влияет на состояние иммунореактивности при туберкулезе, вызывая абсолютное и относительное снижение количества СD4+-клеток, изменяя взаимоотношение в системе клеточного иммунитета, нарушая дифференцировку макрофагов и формирование специфической грануляционной ткани. В то время как на ранних стадиях ВИЧ-инфекции морфология туберкулезного воспаления существенно не изменяется, на поздней стадии СПИДа специфические гранулемы не формируются. Более частое развитие туберкулеза у ВИЧ-инфицированных может происходить как из-за снижения сопротивляемости к первичному или повторному заражению микобактериями туберкулеза (экзогенное заражение), так и в результате реактивации старых остаточных посттуберкулезных изменений ослабленного противотуберкулезного иммунитета (эндогенная реактивация). Результаты исследований с использованием методов молекулярной эпидемиологии убеждают в том, что большинство случаев туберкулеза в развитых странах у ВИЧ-инфицированных представляют собой впервые развившееся заболевание, о чем свидетельствует генетическая идентичность штаммов микобактерий, туберкулеза у ВИЧ-инфицированных более чем в 50% случаев при тесном семейном и внутрибольничном контакте. В то же время высокая инфицированность туберкулезом населения позволяет предполагать, что большинство случаев этого заболевания, развивающегося у ВИЧ-инфицированных, связано с реактивацией латентной туберкулезной инфекции. В пользу данного предположения свидетельствует частое обнаружение при вскрытиях ВИЧ-инфицированных старых фиброзных или обызвествленных туберкулезных изменений в легких и во внутригрудных лимфатических узлах, содержащих жизнеспособные микобактерии туберкулеза и явившихся источником реактивации туберкулеза. Взаимоотношения туберкулеза и ВИЧ на клеточном уровне представляются весьма сложными и недостаточно изученными. Речь идет не только о резком уменьшении числа СD4+-лимфоцитов при ВИЧ-инфекции, существенно повышающем восприимчивость к заражению туберкулезом и к реактивации дремлющей туберкулезной инфекции. Тяжесть клинических проявлений туберкулезного процесса бывает тем большей, чем меньше СD4+-клеток циркулирует в периферической крови. Например, частота микобактериемии возрастает с 4% у больных, имеющих более 200 в 1 мм3 СD4+-клеток, до 49%, если этих клеток около 100 или менее в 1 мм3. Мононуклеарные клетки периферической крови больных с двойной инфекцией продуцируют больше фактора некроза опухоли-a (ФНО-а) под воздействием туберкулина, чем это отмечается у пациентов только с туберкулезом или только с ВИЧ-инфекцией. Микобактерии туберкулеза и их растворимые продукты активируют репликацию ВИЧ, а моноциты больных туберкулезом обладают повышенной чувствительностью к продуктам ВИЧ in vitro. Кроме того, больные туберкулезом, инфицированные ВИЧ, имеют более высокое содержание в сыворотке крови b2-микроглобулина, косвенного маркера активности ВИЧ-инфекции. Патоморфология Гистоморфологические проявления туберкулезного воспаления при ВИЧ-инфекции также непосредственно коррелируют с содержанием СD4+-клеток в крови. По мере падения их уровня прослеживаются в зоне туберкулезного воспаления следующие изменения: становятся более бедным, а затем исчезают типичные туберкулезные гранулемы, в них отсутствуют характерные клетки Пирогова–Лангганса. При этом значительно уменьшается количество эпителиоидных клеток, число макрофагов может увеличиваться, но их неполноценность выражается в неспособности формировать гранулемы. В редких случаях наблюдаются изолированные поражения легких. Тканевая реакция проявляется преимущественно творожистым некрозом с большим числом микобактерий туберкулеза с очень слабо выраженными экссудативно-пролиферативными процессами. Для терминального периода СПИДа при туберкулезе характерно отсутствие типичного некроза, пораженные ткани быстро подвергаются массивному разжижению и буквально переполнены микобактериями туберкулеза. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции активный туберкулезный процесс почти в 90% случаев является основной причиной смерти. При этом, как правило, имеет место гематогенная генерализация туберкулеза с легочными и внелегочными метастазами, поэтому обнаружение комбинированных легочных и внелегочных локализаций туберкулеза некоторые авторы рассматривают как один из признаков СПИДа. Нередки случаи сочетанния развитие туберкулеза и других СПИД-индикаторных заболеваний (пневмоцистная пневмония, токсоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция, саркома Капоши). Клиническая картина Заражение ВИЧ может не сопровождаться жалобами или клиническими симптомами на протяжении многих лет. Тем не менее, со временем возникает тяжелое общее заболевание – СПИД. Для разграничения ВИЧ-инфицирования и СПИДа используют обязательные (похудание, лихорадка, диарея) и дополнительные (генерализованная лимфоаденопатия, повторные или хронические дерматозы, вирусные и грибковые инфекции) клинические признаки. При наличии у пациента двух основных признаков и хотя бы одного дополнительного говорят не о ВИЧ-инфекции, а о СПИДе. Основными клиническими проявления туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции являются астения, постоянная или интермиттирующая лимхорадка, длительный кашель, значительное снижение массы тела, диарея, увеличение лимфатических узлов, преимущественно шейных и подмышечных, реже паховых, плотной консистенции, бугристых, плохо смещающихся при пальпации. Выраженность клинического проявления туберкулеза у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом в значительной степени зависит от угнетения клеточного иммунитета. В настоящее время активно обсуждается вопрос о том, какой маркер – число СD4+-клеток в 1 мм3 крови или концентрация вируса – является более адекватным показателем клинического прогрессирования ВИЧ-инфекции (СПИДа). На практике используются оба этих показателя. Число CD4+-клеток варьирует в широких пределах. У здоровых оно может достигать 2000 в 1 мм3 крови. У ВИЧ-инфицированных лиц число СD4+-клеток значительно снижается, но может и превышать 500 в 1 мм3, если состояние больного остается относительно удовлетворительным и не нарушается способность иммунной системы к бороться с инфекцией. Число СD4+-клеток менее 200 в 1 мм3 является одним из клинических маркеров СПИДа. Количество CD4+-лимфоцитов является объективным прогностическим критерием не только течения ВИЧ-инфекции, но и туберкулеза. Изучение "вирусной нагрузки" методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) в 1 мл плазмы также важно в диагностике ВИЧ-инфекции и СПИДа, как необходимое дополнение к исследованию количества СD4+-лимфоцитов: • при вирусной нагрузке от 500 до 5 тыс. РНК-копий/мл количество СD4+-лимфоцитов, как правило, бывает в норме, при этом у пациента жалоб нет, но отмечается персистирующая лимфаденонотия; • при вирусной нагрузке от 10 до 30 тыс. РНК-копий/мл количество СD4+-лимфоцитов может оставаться в норме и составлять от 300 до 900 клеток в 1 мм3; прогрессирование заболевания за 1 год не происходит, иммунологические показатели не снижаются; • при увеличении вирусной нагрузки от 30 до 100 тыс. РНК-копий/мл отмечается снижение количества СD4+-клеток, появляются жалобы общего характера и отмечается прогрессирование заболевания в течение 1 года; • при вирусной нагрузке более 100 тыс. РНК-копий/мл резко снижается количество СD4+-лимфоцитов – менее 200 клеток в 1 мм3 и выявляется клиническая картина СПИДа (пневмоцистная пневмония и др.). Таким образом, "вирусная нагрузка" 500–5000 и даже 10–30 тыс. РНК-копий/мл соответствует ВИЧ-ассоциированному комплексу, но при "вирусной нагрузке" более 100 тыс. РНК-копий/мл клинические симптомы СПИДа появляются при менее чем при 200 СD4+-клеток в 1 мм3. По критериям ВОЗ, ВМЧ-инфекция проходит следующие стадии развития: 1) начальную; 2) вторую (ВИЧ-инфекция, проявляющаяся двумя признаками – лимфаденопатией и изменениями лабораторных показателей); 3) развернутого СПИДа (основные черты: нарушение Т-клеточного иммунитета, сопутствующая инфекция, включая туберкулез, а также саркому Калоши или злокачественную лимфому). Клинические проявления и течение туберкулеза имеют свои особенности в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции. Начальная стадия – ВИЧ-инфицированность – это бессимптомное вирусоносительство (более 50% случаев), когда при обследовании выявляют ВИЧ(+)-реакцию, но люди клинически еще здоровы, ведут активный образ жизни и не предъявляют жалоб (в 92%). Данный период может продолжаться более 5 лет. Это объясняется тем, что клеточный иммунитет у ВИЧ-инфицированных умеренно нарушен (количество СD4+-лимфоцитов более 200 в 1 мм3, в среднем от 700 до 200 клеток в 1 мм3). На начальной стадии ВИЧ-инфицирования, когда количество СД4+-лимфоцитов еще остается достаточно высоким, проявления туберкулеза могут быть самыми типичными и не отличаться от клинической и рентгенологической картины у ВИЧ-отрицательных больных. На этом этапе развития ВИЧ-инфекции доминируют обычные проявления преимущественно легочного туберкулеза. Развиваются верхнедолевые инфильтративные и реже – очаговые процессы, в 50% случаев с распадом. Специфическая терапия оказывается эффективной и туберкулез излечивается. Вторая стадия – собственно СПИД – это финальная терминальная стадия ВИЧ-инфекции, которая в 80–85% случаев проявляется пневмоцистной пневмонией, реже – саркомой Капоши (8–32%). По мере уменьшение числа CD4+-лимфоцитов в крови (до 200 в 1 мм3) наряду с легочными поражениями (или вместо них) чаще обнаруживаются внелегочные локализации туберкулеза. Особенностями клинической симптоматики туберкулеза в этих случаях является повышенная частота внелегочных и диссеминированных поражений; отрицательные кожные реакции на туберкулин как проявление анергии, атипичные изменения на рентгенограммах легких и относительная редкость образования каверн. При СПИДе выявляется глубокое поражение иммунной системы при содержании СD4+-лимфоцитов менее 200–100 в 1 мм3, что свидетельствует о снижении Т-клеточного иммунитета вплоть до его исчезновения. Развиваются наиболее тяжелые, остропрогрессирующие и распространенные процессы, такие как милиарный туберкулез и менингит, для которых характерно резкое снижение количества CD4+-лимфоцитов до 100 в 1 мм3. Туберкулезные изменения в легких у больных СПИДом отличаются более частым развитием прикорневой аденопатии, милиарных высыпаний, наличием преимущественно интерстициальных изменений и образованием плеврального выпота. В то же время у них достоверно реже поражаются верхние отделы легких, не столь часто формируются характерные для туберкулеза каверны и ателектазы. Нередко у больных СПИДом вместо милиарных высыпаний на рентгенограммах легких обнаруживаются диффузные сливающиеся инфильтративные изменения, протекающие по типу казеозной пневмонии. Весьма характерным считается значительно более частое развитие туберкулезной микобактеримии, которая у больных СПИДом осложняется септическим шоком с нарушением функции многих органов. Нарушения питания, весьма характерные для больных СПИДом, еще больше изменяют клинико-рентгенологические проявления туберкулеза, а также способствуют развитию кандидоза, дерматитов и нейрофизиологических отклонений у больных с сочетанной инфекцией. Больные с сочетанной патологией чаще остальных дают побочные реакции на лекарственные препараты, у них отмечаются другие проявления СПИДа и высокая смертность. Особенность СПИДа больных туберкулезом легких заключается в необычно злокачественном, клинически тяжелом течении болезни с молниеносным прогрессированием процесса в легких, с тенденцией к генерализации в другие органы и летальным исходом (через 4–6 мес, реже – 9–12 мес). При этом противотуберкулезное лечение, как правило, не эффективно. Объясняется это, по-видимому, наличием биологической взаимосвязи или ассоциации между туберкулезом и СПИДом. Примерно в половине всех случаев туберкулез опережает другие проявления СПИДа в среднем на 2 года. По данным ряда исследований, клинические проявления различных оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных возникают при разной степени подавления иммунитета. Туберкулез относится к наиболее вирулентным инфекциям, возникающим ранее других, в том числе и микобактериозов, вызываемых комплексом M. Avium– inracellulare. Диагностика Диагностика туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции имеет определенные особенности в зависимости от стадии течения СПИДа и количества СD4+-лимфоцитов в крови больного. В начальной стадии ВИЧ-инфекции развитие и течение туберкулеза легких практически ничем не отличается от специфического поражения у ВИЧ-отрицательных пациентов. У взрослых развиваются типичные формы туберкулеза легких с преобладанием инфильтративных процессов с распадом легочной ткани и бактериовыделением. Диагностика осуществляется на основании стандартных методов обязательного клинического обследования, состоящего из изучения жалоб и анамнеза пациента, объективного обследования, анализов крови и мочи, рентгенографии органов грудной клетки, трехкратного микроскопического исследования и посева мокроты на питательные среды, оценки внутрикожной реакции Манту с 2 ТЕ ППД-Л. Трудности диагностики туберкулеза возникают в основном во второй стадии и стадии развернутого течения СПИДа. Преобладание в этот период диссеминированных и внелегочных форм туберкулеза и резкое уменьшение числа случаев с распадом легочной ткани, существенно уменьшает количество больных, у которых в мокроте при микроскопии и посеве выявляются микобактерии туберкулеза. Однако учитывая, что в этот период практически у всех больных определяется микобактериемия, выявление возбудителя при микроскопии и посеве крови на питательные среды является важнейшим диагностическим критерием. Учитывая высокую частоту внелегочных поражений у больных туберкулезом и СПИДом, немаловажную роль в диагностике отводят биопсиям лимфатических узлов, селезенки, печени, костного мозга и других органов, в биоптатах которых более чем у 70% пациентов удается обнаружить кислотоустойчивые микобактерии. При патологоанатомическом исследовании биоптатов нередко определяют признаки понижения реактивности при крайне слабом образовании гранулем с преобладанием некрозов, причем более чем в 50% случаев характерные для туберкулеза гранулемы отсутствуют. Исследование туберкулиновой чувствительности по пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л диагностической значимости не имеет ввиду иммуносупрессии и анергии данного контингента больных туберкулезом и СПИДом. Частая внелегочная локализация у больных туберкулезом и СПИДа предполагает широкое использование в диагностике неясных случаев компьютерной томографии. В качестве дополнительного исследования для диагностики туберкулеза рекомендуется использовать иммуноферментный анализ (ИФА). Лечение Исследования по химиотерапии туберкулеза у ВИЧ-инфицированных подтвердили ее высокую эффективность. В частности, исчезновение микобактерий туберкулеза из мокроты больных с ВИЧ-инфекцией происходило в те же сроки и с той же частотой, что и у ВИЧ-отрицательных пациентов. Однако остаются неисследованными частота закрытия полостей распада в легких, частота и сроки развития более поздних рецидивов туберкулезного процесса. Более высокие показатели летальных исходов у больных СПИДом не всегда связаны с безуспешностью противотуберкулезной химиотерапии. В значительном числе случаев они объясняются развитием другой оппортунистической инфекции. Фармококинетика изониазида, рифампицина и пиразинамида у ВИЧ-инфицированных ничем не отличается от таковой у ВИЧ-отрицательных больных туберкулезом. Однако побочные реакции, преимущественно гепато- и гемотоксических, при сочетанной патологии встречаются значительно чаще. Наиболее тяжелые побочные реакции у данной категории больных, вплоть до синдрома Стевен–Джонсона, с летальным исходом отмечены при назначении режимов, содержащих тиацетозон. При лечении больных туберкулезом и СПИДом обычно возникает необходимость в одновременном назначении антиретровирусных препаратов. В последние годы проходит стадию испытаний и все шире пропагандируется методика так называемой интенсивной антиретровирусной терапии (HAART), направленной на подавление активности ретровирусов, возбудителей СПИДа. Более высокая эффективность комплексной антиретровирусной и противотуберкулезной терапии объясняется восстановлением и нормализацией иммунных реакций организма. Это сопровождается увеличение числа СD4+-лимфоцитов в крови и реверсии кожных туберкулиновых реакций. Нередко восстановление иммунитета клинически проявляется парадоксальными реакциями в виде обострений туберкулезного процесса на фоне комплексного лечения. Они отражают устранение анергии и нормализацию воспалительной реакции на туберкулезную инфекцию. В настоящее время назначение антиретровирусных препаратов становится необходимым элементом лечения туберкулеза с далеко зашедшими формами инфекции. Количество подобных антиретровирусных средств с каждым годом увеличивается, а эффективность их действия обнадеживает. Лечение ВИЧ-инфекции проводится одновременно с химиотерапией туберкулеза легких. Химиотерапия туберкулеза у ВИЧ-инфицированных в принципе ничем не отличается от режимов лечения ВИЧ-отрицательных больных и проводится по общим правилам в соответствии с Приказом МЗ РФ от 21 марта 2003 г. ВИЧ-инфицированные с впервые выявленным туберкулезом легких в интенсивную фазу химиотерапии в течение 2–3 мес получают четыре основных противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол. Фаза лечения изониазидом и рифампицином или изониазидом и этамбутолом продолжается 4–6 мес. Следует отметить, что такие антиретровирусные препараты, как ингибиторы протеазы (индинавира сульфат, нелфинавир, саквинавир) инактивируются ферментом, активность которого повышается рифампицином, поэтому при использовании рифампицина сывороточный уровень ингибиторов протеазы может быть значительно снижен. В свою очередь, ингибиторы протеазы неблагоприятно влияют на метаболизм рифампицина. В связи с этим в режиме химиотерапии вместо рифампицина целесообразно использовать рифабутин. Химиотерапия туберкулеза у ВИЧ-инфицированных с высоким риском развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза, имеющих контакт с больными туберкулезом или проживающих в регионах с высоким уровнем распространения множественной лекарственной устойчивости, проводится в режиме химиотерапии, состоящем из рифабутина, изониазида, пиразинамида, этамбутола, фторхиналона (ломефлоксацин, левофлоксацин) и канамицина. Химиотерапия туберкулеза у ВИЧ-инфицированных больных с лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза проводится по индивидуальным режимам согласно микробиологическим данным лекарственной чувствительности и должно осуществляться в специализированных противотуберкулезных учреждениях, где проводится централизованный контроль качества микробиологических исследований и имеется необходимый набор резервных противотуберкулезных препаратов, таких как канамицин (амикацин), протионамид (этионамид), фторхинолоны, циклосерин, капреомицин, ПАСК, рифабутин. Интенсивная фаза лечения составляет 6 мес, в течение которых назначается комбинация как минимум из 5 химиопрепаратов: пиразинамида, этамбутола, фторихинолона, канамицина (амикацина/капреомицина), протионамида. При резистентности к этамбутолу, пиразинамиду и/или другому препарату возможна замена на капреомицин, циклосерин или ПАСК. Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по данным микроскопии и посева мокроты, положительная клинико-рентгенологическая динамика специфического процесса в легких и стабилизация течения заболевания. Комбинация препаратов должна состоять не менее чем из 3 резервных препаратов, таких как этамбутол, пиразинамид, протионамид (этионамид), ПАСК и фторхинолон, которые применяются в течение не менее 12 мес. Однако традиционная терапия туберкулеза легких у больных в терминальной стадии СПИДа оказывается неэффективной, и прогноз остается неблагоприятным. Обычно эти больные умирают от различных инфекционных осложнений СПИДа (часто от пневмоцистиой пневмонии), но туберкулез почти никогда не бывает главной причиной смерти. Вакцинация Особая проблема связана с возможностью и безопасностью проведения вакцинации БЦЖ у ВИЧ-инфицированных. Описаны отдельные случаи диссеминированных "бэцежитов" у детей, сведения о ВИЧ-инфицированности которых были получены уже после введения вакцины БЦЖ. В нашей стране отказываются от вакцинации и ревакцинации детей и подростков, ВИЧ-инфицированных или подверженных опасности подобного инфицирования. Однако во многих странах Африки, где имеется неблагоприятная эпидемическая ситуация по обеим инфекциям, вакцинацию БЦЖ проводят тысячам детей. По материалам ряда исследований, введение вакцины БЦЖ ВИЧ-положительным детям не повышает у них частоту осложнений по сравнению с ВИЧ-отрицательными. Это объясняется существованием временного промежутка, когда возможна безопасная вакцинация БЦЖ. В этот период, прежде всего у новорожденных, в течение которого еще не развился иммунодефицит, существенно повышается опасность возникновения диссеминированного бэцежита. По рекомендациям ВОЗ, вакцинацию БЦЖ можно проводить новорожденным, если у них отсутствуют явные признаки иммунодефицита. Наличие клинических симптомов СПИДа служит противопоказанием для вакцинации и ревакцинации. Одним из объяснений возникновения этих осложнений может быть аттенуация штамма БЦЖ. Однако более вероятным представляется неоптимальный отбор и неверная трактовка осложнений, связываемых с вакциной БЦЖ. Последнее касается прежде всего стран Африки, где тысячи ВИЧ-инфицированных детей ежегодно вакцинируют БЦЖ. Согласно современным рекомендациям ВОЗ вакцинацию БЦЖ следует проводить новорожденным, если у них лет явных признаков иммунодефицита. Однако ВОЗ рекомендует вакцинацию БЦЖ не проводить детям и взрослым при СПИДе, даже бессимптомным ВИЧ-носителям, проживающим в районах риска по туберкулезу. Химиопрофилактика Вопросы о показаниях, методах и эффективности химиопрофилактики туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц остаются нерешенными. Прежде всего, неясны критерии отбора. Обычно рекомендуется назначать специфическую химиопрофилактику ВИЧ-инфицированным при вираже туберкулиновых проб и папуле 5 мм и более. Однако выявить подобную реакцию затруднительно из-за анергии. Другим тестом назначения химиопрофилактики ВИЧ-инфицированным является снижение уровня CD4+-лимфоцитов до 200 или 100 в 1 мм3 крови. ВОЗ считает наиболее приемлемым методом химиопрофилактики назначение изониазида по 0,3 г/сут однократно в течение 12 мес. При аккуратном ее проведении заболеваемость туберкулезом среди ВИЧ-инфицированных снижается в 3 раза. Возможно также использование рифампицина (0,6 г/сут) – препарата с широким спектром антибактериального действия. Комбинированная химиопрофилактика как противотуберкулезными, так и антиретровирусными препаратами представляется весьма перспективной прежде всего у лиц, инфицированных одновременно туберкулезом и ВИЧ. С ее помощью заболеваемость туберкулезом у значительного контингента удается снизить на 80%. Косвенные преимущества химиопрофилактики определяются главным образом характером контакта ВИЧ-инфицированных с больными туберкулезом и средними сроками выживания таких лиц при проведении терапии и без нее. Широкая пропаганда профилактических мероприятий в борьбе с туберкулезом, а также санитарное просвещение в отношении все увеличивающейся опасности ВИЧ-инфекции и СПИД позволят сократить инфицированность и заболеваемость этими инфекциями.