Novoe tekhnologicheskoe reshenie: razrabotka kombinirovannykh probiotiko-vitaminno-mineral'nykh kompleksov – v klinicheskuyu praktiku

Abstract

Одной из ключевых биологически актуальных функций кишечной микрофлоры является ее участие в обмене витаминов и микроэлементов. Пусковыми факторами в развитии сопряженных расстройств в виде дисбиоза кишечника и нарушений витаминно-минерального обмена могут являться неблагоприятные особенности питания человека в современных условиях, при котором отсутствует поступление в организм адекватного количества витаминов и микроэлементов, что связано с такими факторами, как дефицит пищевых волокон и других пребиотических составляющих пищи, потребление пищи, содержащей антибактериальные компоненты, несбалансированное по составу нутриентов, витаминов, микроэлементов питание, нерегулярное питание, резкая смена рациона или режима питания и многое другое.

Full Text

В настоящее время термины "дисбактериоз" (впервые ввел A.Nissle в 1916 г.) и "дисбиоз" кишечника (более корректное определение, поскольку кишечник заселяют не только бактерии, но и другие микроорганизмы – грибы, вирусы, риккетсии и т.п.) хорошо известны широкому кругу специалистов в области клинической медицины. Проблема дисбиоза стала объектом самого пристального внимания на государственном уровне [1–3]. Последнее не является случайным, поскольку у подавляющего большинства обследованных жителей Российской Федерации выявляются микроэкологические нарушения кишечника, проявляющиеся в дефиците бифидои лактофлоры и росте количественного содержания условно-патогенных микроорганизмов [4]. Дисбиоз кишечника широко распространен как в общей популяции (по данным НИИ питания РАМН, его проявления регистрируются у 92% населения РФ), так и, прежде, всего в наиболее выраженных формах у лиц с заболеваниями внутренних органов [5]. К ним, помимо заболеваний органов пищеварения, относятся сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, миокардиодистрофии), обменно-метаболические заболевания (ожирение, дислипопротеинемии, мочекаменная болезнь), онкопатологические процессы, аллергические и аутоиммунные заболевания (бронхиальная астма, ревматоидный артрит и другие диффузные заболевания соединительной ткани), гинекологические заболевания (эндометриоз, дисменореи) и ряд других. Есть веские доказательства, подтверждающие вовлеченность кишечной микрофлоры в патогенез указанных заболеваний на разных стадиях [6–8]. Наличие хронических заболеваний внутренних органов может провоцировать развитие изменений микробиоценоза кишечника, тогда как кишечный дисбиоз, в свою очередь, часто является патогенетическим "ложем" для формирования заболеваний внутренних органов, т.е. взаимоотношения между дисбиозом кишечника человека и его внутренними болезнями носят эквипотенциальный характер. Так, у 44–60% гастроэнтерологических и 37–53% кардиологических больных, у 95% больных бронхиальной астмой выявляется дисбактериоз кишечника разной степени тяжести. Изменения в составе кишечной микрофлоры могут рассматриваться в качестве причины возникновения приступов периодической болезни (синонимы: армянская болезнь, пароксизмальный синдром Джейнуэя–Мозенталя, периодический перитонит, синдром Рейманна, болезнь Сигала–Маму, средиземноморская лихорадка – сравнительно редкое генетически обусловленное заболевание, проявляющееся периодически рецидивирующим серозитом и частым развитием амилоидоза). Развитие кишечного дисбиоза сопровождается формированием холестериновой агрессии вследствие нарушений энтерогепатической циркуляции желчных кислот, ассимиляции холестерина, его экскреции из организма в виде нейтральных стеринов, а также реализации действия ряда других патогенетических механизмов, способствующих прогрессированию дислипидемии атерогенного профиля [9–11]. Столь клинически значимые исходы микробиоценотических расстройств являются вполне предсказуемыми, поскольку эндогенная микрофлора выполняет ряд жизненно важных функций, большинство из которых присуще кишечной микрофлоре – наиболее представительному микробиоценозу в организме человека. К основным локальным и системным эффектам кишечной микрофлоры относятся [9–21]: • трофические и энергетические функции; • синтез и поставка организму витамина В12, пантотеновой кислоты и др.; • образование сигнальных молекул, в том числе нейротрансмиттеров; • поставка субстратов глюконеогенеза; • поставка субстрата липогенеза; • детоксикация и выведение токсичных субстратов и метаболитов; • поддержание ионного гомеостаза организма; • стимуляция иммунной системы в целом, местного иммунитета, образования иммуноглобулинов; • обеспечение цитопротекции и колонизационной резистентности; • повышение резистентности эпителиальных клеток к мутагенам (канцерогенам); • участие в противоопухолевом надзоре; • ингибирование роста патогенных микроорганизмов и адгезии их к эпителию; • противовирусная защита; • регулирование перистальтики кишечника. Как следует из изложенного выше, одной из ключевых биологически актуальных функций кишечной микрофлоры является ее участие в обмене витаминов и микроэлементов. Пусковыми факторами в развитии сопряженных расстройств в виде дисбиоза кишечника и нарушений витаминно-минерального обмена могут являться неблагоприятные особенности питания человека в современных условиях, при котором отсутствует поступление в организм адекватного количества витаминов и микроэлементов, что связано с такими факторами, как дефицит пищевых волокон и других пребиотических составляющих пищи, потребление пищи, содержащей антибактериальные компоненты, несбалансированное по составу нутриентов, витаминов, микроэлементов питание, нерегулярное питание, резкая смена рациона или режима питания и многое другое. Следует отметить, что хотя рынок продуктов функционального питания увеличивается с каждым днем (согласно аналитическим прогнозам Е.И.Ткаченко, уже через 20 лет его емкость достигнет 30%-ного уровня от всех потребляемых средств лекарственной терапии [22]), число людей, употребляющих эти продукты, к сожалению, недостаточно велико, как и обеспеченность витаминами взрослого населения России (рис. 1). Еще в 1996 г. в г. Ницце состоялся пленарный митинг FUFOSE (Functional Food Science in Europe), в рамках которого были утверждены основные точки приложения благоприятного действия на организм продуктов функционального питания, такие как физиологические функции (рост, развитие, дифференциация), метаболизм различных субстратов, антиоксидантные и кардиопротективные эффекты, а также положительное влияние на поведенческие реакции и состояние психического здоровья человека [10]. При этом, как указывал Б.А.Шендеров [9–11], разница между продуктами функционального питания и пробиотиками заключается лишь в том, в какой форме они поступают в организм человека (биологически активные добавки к пище в форме таблетки, капсулы или др., либо в форме традиционного питательного продукта). Наряду с дисбиозом кишечника и витаминной недостаточностью существенное медико-социальное значение имеет недостаточная обеспеченность населения рядом макрои микроэлементов [23–26]. В России 98 млн человек (более 70%) имеют риск развития йододефицитных заболеваний или страдают эндемическим зобом. Дефицит йода в пище приводит к снижению функциональной активности щитовидной железы, что оказывает отрицательное влияние на формирование центральной нервной системы и процессы высшей нервной деятельности в детском возрасте [27]. Ситуация усугубляется тем, что развитие дисбиоза кишечника, витаминной и/или макромикроэлементной недостаточности практически не встречается изолированно, парциально по отношению друг к другу, наиболее часто в клинической практике имеет место сочетание всех указанных негативных изменений, что отнюдь не является случайным, поскольку единое сопрягающее универсальное патобиологическое начало между ними – несоответствие основным принципам холистической теории питания Е.И.Ткаченко [8]. Ассоциативные изменения микрофлоры кишечника, витаминной и микроэлементной обеспеченности усугубляются и часто приобретают прогредиентный характер в условиях развития фонового патологического процесса. Так, ряд заболеваний, приводящих к развитию синдрома энтеральной недостаточности, в частности глютеновая энтеропатия (целиакия), сопряжены с выраженными нарушениями качественного и количественного состава кишечной микрофлоры, с одной стороны, и могут явиться причиной гиповитаминозов и дефицита микроэлементов – с другой. В качестве других причин можно рассматривать ятрогенные воздействия: антибактериальную терапию, гормонотерапию, применение цитостатиков, лучевую терапию, оперативные вмешательства; стрессы разного генеза, заболевания внутренних органов, снижение иммунного статуса разного генеза, использование ксенобиотиков и др. Одним из основных факторов является антибиотикотерапия, особенно бесконтрольное и не регламентированное строгими показаниями применение антибиотиков, которая негативным образом модифицирует качественный и количественный состав кишечной микробиоты. Дисбиотические изменения кишечной микрофлоры, возникающие на фоне антибиотикотерапии, носят стойкий характер. По большому счету, можно констатировать, что последовавшая за открытием А.Флемингом пенициллина более чем полувековая экспансия антибактериальных препаратов вызвала к жизни механизмы, кардинальным образом повлиявшие на эволюционную эпидемиологию популяционной заболеваемости и смертности в человеческой популяции [28]. Так, с начала XX века наблюдается реверсивное изменение соотношения инфекционных (снижение) и неинфекционных заболеваний, главным образом, патологии сердечно-сосудистой системы (значительный рост). Эти и другие клинически актуальные обстоятельства предопределяют все более частое использование средств коррекции микробиоценоза кишечника вместо антибиотиков, являющихся по сравнению с последними гораздо более безопасными и вместе с тем способными проявлять антибактериальную активность за счет продуцирования микроорганизмами антибактериальных субстанций, бактериоцинов и т.п. Таким образом, логика предшествующих рассуждений свидетельствует о необходимости комплексного подхода к лечению пациентов с сочетанными изменениями эндоэкологического статуса, витаминного и макромикроэлементного баланса. В реализации такого подхода существенную помощь может оказать появившийся на отечественном рынке комбинированный препарат БИОН-3, в состав которого входит пробиотический компонент и комплекс витаминов и микроэлементов (табл. 1), что расширяет круг показаний для его использования и делает средством не только лечения, но и профилактики нарушений микробиоценоза кишечника, гиповитаминозов и дефицита микроэлементов. С технологической точки зрения БИОН-3 представляет собой эксклюзивный продукт с уникальной формой: трехслойная таблетка с оптимальным сочетанием трех действующих веществ. Кроме того, препарат обладает безаналоговым для средств этой группы комплаенсом: достаточным является прием 1 таблетки 1 раз в день, что в общих случаях заменяет прием по отдельности других витаминов, минералов или пробиотиков. Ниже в качестве клинической иллюстрации хотелось бы представить возможности использования на практике препарата БИОН-3 в составе схемы эрадикационной терапии Helicobacter pylori (HP), ассоциированной с язвенной болезнью. Положение, согласно которому одним из наиболее перспективных направлений оптимизации схем эрадикационной терапии является дополнительное использование в ее составе пробиотиков, обусловлено: 1) протективным действием пробиотиков на фоне антибактериальной терапии по отношению к симбионтной микрофлоре кишечника; 2) профилактикой развития под влиянием антибактериальных компонентов эрадикации антибиотикассоциированной диареи и индукции (прогрессирования) дисбиоза кишечника; 3) самостоятельным противохеликобактерным действием пробиотиков; 4) улучшением результатов эрадикационной терапии. Таким образом, целью настоящего исследования являлась оценка эффективности использования комбинированного препарата БИОН-3 у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК), ассоциированной с НР, в составе схемы эрадикационной терапии. Под наблюдением находилось 47 больных ЯБДПК, ассоциированной с НР, в фазе обострения заболевания. Пациенты были разделены на две группы: 1-ю – группу исследования (27 больных) и 2-ю – группу сравнения (20 больных). До лечения были проведены стандартизированный опрос всех больных для оценки динамики жалоб, фиброгастродуоденоскопия с взятием биоптата из тела и антрального отдела желудка для гистологической оценки гастробиопсийного материала по визуально-аналоговой шкале (модификация шкалы Аруина), для верификации инфекции НР гистологическим методом и методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), бактериологическое исследование кала, тестирование для оценки качества жизни (опросник SF-36) и степени выраженности астенических проявлений (шкала MFI-20). Эффективность купирования жалоб оценивали по дням, а также в целом после лечения на 29–32-й день от его начала. В эти же сроки повторно осуществлялись контрольные эндоскопические исследования, брали и анализ кала на дисбиоз. Эрадикацию НР считали достигнутой при получении отрицательного результата по данным всех методов определения этого микроорганизма, используемых в работе (быстрый уреазный тест, гистологическое исследование и ПЦР). Динамику качества жизни (SF-36) и степень выраженности астенических проявлений (MFI-20) также оценивали на 30–32 день терапии. Все пациенты получали стандартную эрадикационную терапию (омепразол 20 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 м 2 раза в день, амоксициллин 1000 мг 2 раза в день в течение 7 дней). Пациенты 1-й группы дополнительно с 1-го дня лечения получали комбинированный пробиотико-витаминно-минеральный комплекс БИОН-3 (1 таблетка 1 раз в день в течение 30 дней). Итоговая сравнительная оценка эффективности эрадикации в группах исследования и сравнения, представленная на рис. 2, свидетельствует о высокой антибиотикоустойчивости НР, с одной стороны, и наглядно демонстрирует эффективность дополнительного использования пробиотикосодержащего компонента лечения (БИОН-3) – с другой. При проведении контрольного эндоскопического исследования в обеих группах определялось рубцевание язв у 100% пациентов, однако в группе исследования выявлено преимущественное уменьшение выраженности сопутствующего хронического гастродуоденита (с 2,88 до 1,10 балла против снижения с 2,84 до 1,52 балла в группе сравнения). На фоне лечения в обеих группах отмечена положительная клиническая динамика: уменьшение выраженности вплоть до полного купирования болевого абдоминального синдрома и явлений диспепсии. Однако обращало на себя внимание, что в группе исследования регрессия выраженности абдоминальной боли была более полной и эффективной (рис. 3) и сопровождалась достижением более предпочтительных характеристик частоты и консистенции стула (рис. 4, 5). При проведении динамической оценки состояния микробиоценоза кишечника после лечения установлены позитивные изменения в содержании микроорганизмов у лиц, дополнительно получающих БИОН-3 (группа исследования). В то же время в группе сравнения имела место закономерная тенденция к увеличению выраженности дисбиотических изменений толстой кишки (табл. 2). При анализе изменений качества жизни и выраженности астении на фоне дифференцированного лечения также установлена преимущественная положительная динамика у лиц, дополнительно получавших БИОН-3 (табл. 3, 4). На фоне использования препарата БИОН-3 имело место более значимое улучшение качества жизни пациентов практически по всем показателям как физического, так и психического функционирования (р<0,05). Кроме того, для группы исследования установлено достоверное уменьшение астенических проявлений, тогда как в группе сравнения достоверных улучшений не было выявлено. Следовательно, у больных ЯБДПК, ассоциированной с HР, получающих стандартную антихеликобактерную терапию, дополнительное назначение комбинированного пробиотико-витаминно-минерального комплекса БИОН-3 увеличивает процент успешной эрадикации микроорганизма, способствует достижению клинико-эндоскопической ремиссии заболевания в оптимальные сроки, препятствует развитию дисбиоза кишечника и сопровождается уменьшением проявлений астении и повышеним качества жизни пациентов. Есть все теоретические и практические основания полагать, что представленные данные явятся лишь первым звеном оценки клинических возможностей уникального по своему составу препарата БИОН-3 не только в клинической гастроэнтерологии, но и в других областях медицины.