Vliyanie vysokikh doz atorvastatina na bol'nykh, gospitalizirovannykh s serdechnoy nedostatochnost'yu (analiz podgrupp issledovaniya TNT)

Abstract

Использование статинов улучшает прогноз у больных с коронарной болезнью сердца (КБС). Больных с сердечной недостаточностью (СН) обычно не включали в исследования со статинами, поэтому влияние последних на исходы у больных с СН пока не изучено. Вместе с тем известно, что КБС и СН довольно часто сопутствуют друг другу, и данные о влиянии статинов на течение СН были бы небезынтересны с практической точки зрения.В недавнем исследовании PROVE IT TIMI 22 [3] было выявлено, что у больных с острыми коронарными синдромами (ОКС) использование больших доз статинов более значимо по сравнению со средними дозами уменьшает риск последующей госпитализации из-за СН.Результаты нескольких небольших проспективных исследований показали, что у больных с СН, которые принимали статины, отмечалось уменьшение уровней фактора некроза опухлей-a, С-реактивного белка, а также наблюдалась тенденция к улучшению фракции выброса левого желудочка. Таким образом, были получены предварительные данные, доказывающие преимущество статинов у больных с СН.

Full Text

Использование статинов улучшает прогноз у больных с коронарной болезнью сердца (КБС). Больных с сердечной недостаточностью (СН) обычно не включали в исследования со статинами, поэтому влияние последних на исходы у больных с СН пока не изучено. Вместе с тем известно, что КБС и СН довольно часто сопутствуют друг другу, и данные о влиянии статинов на течение СН были бы небезынтересны с практической точки зрения. Предпосылки Первые данные о влиянии статинов на исходы течения СН были получены в таких крупных исследованиях, как 4S и CARE [1, 2], результаты которых показали, что терапия статинами уменьшает частоту развития СН. В недавнем исследовании PROVE IT TIMI 22 [3] было выявлено, что у больных с острыми коронарными синдромами (ОКС) использование больших доз статинов более значимо по сравнению со средними дозами уменьшает риск последующей госпитализации из-за СН. Результаты нескольких небольших проспективных исследований показали, что у больных с СН, которые принимали статины, отмечалось уменьшение уровней фактора некроза опухлей-a, С-реактивного белка, а также наблюдалась тенденция к улучшению фракции выброса левого желудочка. Таким образом, были получены предварительные данные, доказывающие преимущество статинов у больных с СН. Исследование TNT Важным шагом в этом направлении стало рандомизированное исследование TNT (Treating to New Target). В нем одной из предусмотренных для оценки вторичных конечных точек была госпитализация из-за СН. В исследование TNT включали больных с доказанной стабильной КБС или перенесших ранее процедуру коронарной реваскуляризации. Был включен 10 001 больной в возрасте от 35 до 75 лет (средний возраст 61 год). Важными критериями невключения были значимые заболевания печени, неконтролируемый сахарный диабет (СД), гипотиреоидизм, повышение по неизвестной причине уровня креатинфосфокиназы >6 верхних границ нормы, ОКС в течение последнего месяца. Нужно отметить, что больные с СН IIIB–IV класса по NYHA или фракцией выброса левого желудочка <30% также не включались в исследование TNT. Вместе с тем больные с менее тяжелой СН были представлены среди включенных больных. Хотя наличие СН в анамнезе чаще сочеталось с другими серьезными заболеваниями (перенесенный инфаркт миокарда – ИМ, инсульт, СД и др.), исходные показатели липидного профиля у больных с СН и без нее были схожи. Больные, включенные в TNT, принимали 10 или 80 мг/сут аторвастатина на протяжении в среднем 4,9 года. Первичной объединенной конечной точкой были случаи сердечной смерти или оживления после остановки кровообращения, а также случаи несмертельного ИМ и инсульта. Частота наступления первичной конечной точки в группе больных, принимающих 10 и 80 мг аторвастатина, была 10,9 и 8,7% соответственно, а относительное уменьшение риска наступления этих событий составило 22% [отношение шансов (ОШ) 0,78; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,69–0,89; р<0,001]. Результаты За 4,9 года наблюдения случаи госпитализации из-за впервые возникшей СН отмечены у 286 (2,86%) из 10 001 включенного больного. Из больных, уже имевших в анамнезе СН (n=781), госпитализированы из-за СН 14,1%, а из больных без СН в анамнезе (n=9220) это событие произошло у 1,9% больных (p<0,001) [4]. Факторами, наличие которых предсказывало госпитализацию из-за СН, стали СД, цереброваскулярное заболевание, артериальная гипертензия, курение и возраст >65 лет. Как и предполагалось, наличие СН было сопряжено с плохим прогнозом. Среди больных с СН в анамнезе за время наблюдения умерли 15%, а среди больных без СН в анамнезе – 4,9% (ОШ 3,28; 95% ДИ 2,67–4,02; р<0,001). Из 286 больных, госпитализированных с СН, за время наблюдения смертельный исход наступил у 28%. Влияние аторвастатина на частоту госпитализаций из-за СН. За время наблюдения 122 (2,4%) из 4995 больных, получавших 80 мг аторвастатина, были госпитализированы с впервые возникшей СН. В то же время это событие развилось у 164 (3,3%) больных из 5006, принимавших 10 мг аторвастатина (ОШ 0,74; 95% ДИ 0,59–0,94; р=0,0116). Среди больных с СН в анамнезе госпитализированы из-за СН 10,6% в группе 80 мг и 17,3% в группе 10 мг аторвастатина (ОШ 0,59; 95% ДИ 0,40–0,88; р=0,008). У больных без СН в анамнезе частота госпитализаций из-за СН была значительно меньшей и не различалась между группами с разными дозами аторвастатина (1,8% в группе 80 мг и 2,0% в группе 10 мг; р=0,34). Таким образом, в группе 80 мг аторвастатина уменьшение абсолютного риска госпитализации из-за СН было значительно большим среди больных с СН в анамнезе, чем у больных без нее. Однако несмотря на это, прием высокой дозы аторвастатина предупреждал госпитализацию из-за СН вне зависимости от наличия СН в анамнезе. Это подтверждается тем, что не была обнаружена корреляция (р=0,13) между приемом аторвастатина и наличием в анамнезе СН. Связь между госпитализацией из-за СН и другими показателями. Для того чтобы определить, влияет ли ишемия миокарда или ИМ на случаи госпитализации из-за СН, авторы исследования TNT проанализировали число ишемических событий у включенных больных за период от начала исследования до госпитализации из-за СН. За это время из 286 больных, госпитализированных из-за СН, ИМ развился у 42 (14,7%), а стенокардия появилась у 65 (22,7%) больных. У 94 (32,9%) больных был либо один, либо оба этих диагноза. Из тех больных, у которых развилась ишемия миокарда или ИМ, только у 45 (15,7%) это событие произошло в ближайшие до госпитализации из-за СН 3 мес. У 192 (67%) из 286 больных временнЗя зависимость ишемии миокарда и госпитализации из-за СН оставалась неясной. Из 9715 включенных больных, которые не госпитализировались из-за СН, ишемические события (стенокардия или ИМ) были выявлены у 1469 (15,1%) пациентов. Таким образом, несмотря на то что среди больных, госпитализированных из-за СН, доля больных с ишемическими коронарными событиями была большей, временной связи между этими событиями обнаружено не было. Для оценки связи наступления госпитализации из-за СН с уровнем липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) все включенные больные были разделены на квартили согласно уровню ЛПНП, измеренному через 3 мес лечения. От высшего квартиля к низшему было выявлено ступенчатое уменьшение частоты серьезных сердечно-сосудистых событий от 11,9 до 7,7% (р<0,0001). Случаев госпитализации из-за СН среди больных в низшем квартиле распределения ЛПНП также было мало. Снижение уровня ЛПНП на 1 мг/дл давало снижение риска госпитализации из-за СН на 0,6% (р=0,007). Возможные механизмы влияния статинов на течение СН. Прогрессирование СН тесно связано с повторением ишемических коронарных событий [5]. Поэтому атеротромботическое действие статинов определяет этот эффект у тех больных, у которых СН связана с КБС. Так, например, под действием статинов происходит стабилизация атеросклеротической бляшки, уменьшение некроза миокарда, улучшение функции левого желудочка. Уменьшение развития СН под воздействием статинов по крайней мере частично связано с уменьшением уровня липидов и другими антиатеротромботическими механизмами. Предположительно существуют и другие механизмы, с которыми может быть связано влияние статинов на больных с СН. Так, например, статины путем уменьшения продукции вазоконстриктора эндотелина-1 и увеличения синтеза вазодилататора оксида азота способствуют улучшению эндотелиальной функции. В некоторых небольших исследованиях было показано, что статины уменьшают уровень фактора некроза опухоли-a и С-реактивного белка и что этот эффект не связан со степенью уменьшения уровня ЛПНП. Однако в других исследованиях не было получено столь явного снижения уровня цитокинов при лечении статинами, а также была показана неэффективность использования антицитокиновых препаратов для лечения СН. Клинические выводы Исследование TNT показало, что большая доза аторвастатина играет роль в предупреждении госпитализации из-за СН у больных с известной СН. Этот эффект имеет важное значение, так как частота повторных госпитализаций из-за обострения СН у этой категории больных очень высока. Впервые было показано, что высокая доза аторвастатина по своей способности препятствовать обострению СН превосходит аторвастатин в низкой дозе. Вместе с тем механизм такого дозозависимого влияния аторвастатина остается неизвестным и может быть не связан с воздействием на уровень липидов. Для выяснения этих скрытых механизмов потребуется проведение проспективных рандомизированных клинических исследований со статинами у больных с СН. Ограничения исследования. В исследовании TNT были выявлены некоторые недостатки. Так, наличие СН в анамнезе определялось лишь из опроса больных во время включения в исследование. Не проводилось систематического измерения систолической и диастолической функции и сравнения этих показателей до начала лечения и после него. Так как больные с серьезной СН не включались в исследование, его результаты не могут быть применимы для этой группы больных. Учитывая то, что госпитализация из-за СН не была в исследовании TNT основной конечной точкой и результаты анализа, представленные в этой работе, не были заранее предусмотрены, относиться к ним нужно с некоторой настороженностью. Заключение По результатам исследования TNT можно сказать, что интенсивное лечение аторвастатином больных со стабильной КБС значимо снижает частоту госпитализаций из-за СН по сравнению с аторвастатином в низкой дозе. Это преимущество более выражено у больных с СН в анамнезе. Госпитализации из-за СН не всегда предшествовало какое-либо ишемическое коронарное событие. Это указывает на то, что преимущества терапии высокими дозами статина могут реализовываться через другие, пока еще неизвестные механизмы. Раскрыть их, возможно, помогут результаты клинических рандомизированных исследований, проходящих в настоящее время.