B2-AGONISTY KOROTKOGO DEYSTVIYa: OSOBENNOSTI PRIMENENIYa PRI KhRONIChESKIKh OBSTRUKTIVNYKh ZABOLEVANIYaKh LEGKIKh

Abstract

В настоящее время b2-агонисты нашли широкое применение в клинической практике как в качестве препаратов для купирования симптомов, так и в качестве препаратов для базисной терапии обструктивных заболеваний легких. Трудно представить себе пациентов со значимыми формами БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), которые не использовали бы эти препараты в повседневной жизни.

Full Text

Изменение в научной концепции бронхиальной астмы (БА) стало причиной создания международных и национальных экспертных комиссий и руководств по диагностике и лечению. Как подчеркивается в этих руководствах, основной задачей терапии является установление длительного контроля над заболеванием, а не просто симптоматическое лечение. Рекомендации по лечению сконцентрированы вокруг четырех основных аспектов: 1. Использование показателей функции внешнего дыхания как объективного отражения степени тяжести течения заболевания и мониторирования ответа на терапию. 2. Идентификация и элиминация факторов, усугубляющих симптомы, провоцирующих обострения и поддерживающих воспаление дыхательных путей. 3. Адекватное фармакологическое лечение для устранения бронхоконстрикции, предотвращения и устранения воспаления дыхательных путей. 4. Достижение партнерских отношений между пациентом и врачом. Фармакотерапия БА базируется на двух классах препаратов: короткодействующих препаратах для облегчения симптомов, которые устраняют проявления острой бронхоконстрикции, и препаратах для длительного контроля заболевания, которые при регулярном применении улучшают контроль заболевания в целом. Наиболее эффективными и часто используемыми короткодействующими препаратами для облегчения симптомов являются агонисты b-адренорецепторов, такие как сальбутамол, тербуталин и фенотерол. Наилучший способ доставки селективных агонистов b2-адренорецепторов – ингаляция с помощью аэрозоля, обеспечивающая максимальное попадание препарата в дыхательные пути и минимальную системную абсорбцию. Уровень бронхиального дерева, где происходит депозиция ингалируемых препаратов, зависит от размера частиц, скорости ингаляции и геометрии дыхательных путей. Даже при ингаляции частиц оптимального размера, диаметром 2–5 мкм, доставка препарата в дыхательные пути ниже уровня голосовых связок составляет только 20–40% дозы. В настоящее время b2-агонисты нашли широкое применение в клинической практике как в качестве препаратов для купирования симптомов, так и в качестве препаратов для базисной терапии обструктивных заболеваний легких. Трудно представить себе пациентов со значимыми формами БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), которые не использовали бы эти препараты в повседневной жизни. Механизм действия b2-агонистов Фармакологические эффекты препаратов этой группы опосредованы через стимуляцию b2-адренорецепторов. Рецепторы этого подтипа широко распространены в гладкой мускулатуре бронхов, на поверхности тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов, в скелетной мускулатуре, миометрии и печени. При взаимодействии молекулы b2-агониста и адренорецептора происходит изменение конформации последнего, приводящее к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ, активации протеинкиназы А и снижению внутриклеточной концентрации ионов кальция, что способствует расслаблению гладкой мускулатуры бронха. Плотность b2-адренорецепторов на мембранах клеток увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов (рис. 1). История вопроса Первые упоминания об использовании лекарственных препаратов симпатомиметического действия встречаются за несколько тысячелетий до нашей эры (производные эфедры). История создания этих препаратов начинается в 1900 г. с создания адреналина (эпинефрин). Адреналин оказывает a- и b-стимулирующее действие, поэтому обладает рядом как положительных, так и отрицательных фармакологических свойств. Так, после введения адреналина происходит не только уменьшение бронхиальной обструкции, но и возникает ощущение сердцебиения, тахикардия, тремор, подъем артериального давления, причем эти эффекты достаточно кратковременны и проходят через 1–1,5 ч после введения препарата. Следует отметить, что адреналин не утратил своего клинического и фармакологического значения по настоящее время и является препаратом номер один в неотложной терапии острых аллергических реакций: анафилактического шока, острой крапивницы, отека Квинке, отека гортани и т.д. Изучение фармакологических свойств адреналина привело к выделению рецепторов, на которые он действует. В 1948 г. R.Ahlquist впервые установил, что адренорецепторы подразделяются на два типа: a-рецепторы (уровень чувствительности: адреналин > норадреналин > изопротеренол) и b-рецепторы (изопротеренол > адреналин > норадреналин). Стимуляция a-рецептора вызывает спазм гладкой мускулатуры, тогда как стимуляция b-рецептора приводит к ее релаксации. A.Lands в 1967 г. установил, что существуют два подтипа b-адренорецепторов: b1 и b2. b1-Рецептор имеет одинаковую аффинность к адреналину и норадреналину, b2-рецептор – большую аффинность к адреналину. Наличие нежелательных эффектов в виде возбуждения a-адренорецепторов привели к необходимости разработки более селективных препаратов, воздействующих только на b-адренорецепторы, первым из которых был изопротеренол (1940 г.). Он разрушался в печени так же быстро, как и адреналин (при участии фермента катехол-о-метилтрансферазы – КОМТ), и поэтому характеризовался небольшой продолжительностью действия (1–1,5 ч), а образующиеся в результате биотрансформации изопротеренола метаболиты (метоксипреналин) обладали b-адреноблокирующим действием. В то же время изопротеренол был свободен от таких нежелательных явлений, присущих адреналину, как головная боль, задержка мочи, артериальная гипертензия и др. Изучение фармакологических свойств изопротеренола привело к установлению гетерогенности b-адренорецепторов. С 70-х годов прошлого века в клиническую практику вошли селективные агонисты b2-рецепторов, которые обладали преимущественным действием на гладкую мускулатуру бронхов и клинически незначимой активностью в отношении a- и b1-рецепторов. Значение этих препаратов не переоценено и по сей день, а селективные b2-агонисты сальбутамол и тербуталин по праву приобрели статус "золотого стандарта" в ряду селективности в отношении b2-рецепторов. Следует отметить, что их селективность относительная и дозозависимая. Воздействие селективного b2-агониста на a- и b1-адренорецепторы, несущественное в обычных терапевтических дозах, становится клинически значимым при использовании сверхвысоких доз. Активация b2-адренорецепторов: • вызывает расслабление мышц бронхов; • блокирует синтез лейкотриенов, интерлейкинов и фактора некроза опухоли a (ФНО-a) тучными клетками и эозинофилами; • препятствует дегрануляции тучных клеток и эозинофилов, прекращая выделение гистамина; • снижает проницаемость кровеносных сосудов; • тормозит секрецию слизи и улучшает мукоцилиарный клиренс; • подавляет кашлевой рефлекс. Таким образом, b2-адреностимуляторы обладают определенной противовоспалительной активностью. Значительно уступая в этом плане ингаляционным глюкокортикостероидам (ИГКС) и антилейкотриеновым препаратам, агонисты b2-адренорецепторов тем не менее дополняют и усиливают противовоспалительное действие ИГКС при их совместном назначении. Регуляция передачи сигнала в системе b-адренорецепторов Интенсивная стимуляция b-адренорецепторов приводит к торможению передачи сигнала (десенситизация рецептора), интернированию рецепторов (снижение числа рецепторов на поверхности клеточной мембраны), а в дальнейшем и к прекращению синтеза новых рецепторов ("down"-регуляция). В основе десенситизации рецепторов лежит фосфорилирование цитоплазматических участков рецептора цАМФ-зависимыми протеинкиназами. Десенситизация вызывает снижение ответа на применение b2-адреностимуляторов. Однако вскоре после прекращения стимуляции b-адренорецепторов происходит сравнительно быстрое (несколько часов) восстановление их активности. В случае "down"-регуляции восстановление нормальной плотности рецепторов на поверхности клеток может потребовать нескольких суток. Назначение глюкокортикостероидов позволяет быстрее (в течение 1 ч) восстановить активность b-адренорецепторов. Результаты исследований 80-х годов показали, что пациенты, регулярно принимающие b2-агонисты короткого действия перед приемом ИГКС, демонстрировали значительно большую клиническую эффективность терапии, чем пациенты, принимавшие эти препараты только по потребности. Это привело к необходимости создания класса селективных длительнодействующих b2-агонистов (ДДБА). Эти препараты представлены ингаляционным сальметеролом и формотеролом, которые в комбинации с ИГКС являются основой базисной терапии БА, а в сочетании с ИГКС и бронхолитиками других классов – основой базисной терапии ХОБЛ. b2-Агонисты в терапии БА Даже при очень хорошем контроле БА не существует гарантий полного отсутствия симптомов и обострений. Контакт с аллергеном, в том числе неожиданный, пребывание в накуренном помещении и другие подобные ситуации могут вызвать затруднение дыхания, появление кашля и внезапное развитие приступа удушья. Это может случиться в любом месте и в любое время, а значит, необходимо иметь при себе средство для неотложной помощи и, конечно, уметь его применять. Самая оптимальная форма доставки таких препаратов – ингаляционная. Ингалятор позволяет лекарству попасть непосредственно в то место, где его действие необходимо, – в дыхательные пути; при этом эффект наступает быстро и достигается с помощью меньшей дозы. При наличии симптомов ингаляции можно проводить с помощью различных ингаляционных устройств, но наиболее распространенным среди них является дозированный аэрозольный ингалятор. Обычно пациент принимает 1–2 вдоха с промежутком в 1–2 мин. Следует, однако, отметить, что согласно исследованиям до 80% людей испытывают трудности с использованием аэрозольного ингалятора, из-за чего лекарство не попадает в нужные отделы дыхательных путей и эффективность ингаляции снижается. Поэтому желательно при каждом визите к врачу контролировать правильность ингаляционной техники. Какой ингалятор выбрать? Дозированных аэрозолей производится немало. Все медицинские руководства единодушны: препаратами первой линии для купирования приступа БА являются селективные b2-агонисты (стимуляторы b-адренорецепторов) с быстрым началом действия, оказывающие мощное бронхорасширяющее действие, но мало влияющие на работу сердца (в сердечно-сосудистой системе преобладают b1-адренорецепторы). Причем предпочтение оказывается препаратам сальбутамола (Сальбутамол, Саламол Эко Легкое Дыхание, Вентолин и др.). Их селективность в отношении b2-адренорецепторов максимальна. В терапии БА на сегодняшний день эффективность лечения определяется степенью контроля заболевания. Выделяют полный контроль, частичный или неполный, и неконтролируемое течение заболевания. К сожалению, полного контроля у большинства пациентов достичь не удается. Известно, что неполный контроль БА может приводить к появлению симптомов и увеличению числа обострений. Современные руководства по терапии БА подчеркивают важность лечения, лежащего в основе заболевания воспаления дыхательных путей, и рекомендуют при легкой персистирующей БА комбинацию регулярной терапии ИГКС и b2-агонистами короткого действия для купирования симптомов. При сохранении симптомов рекомендуется увеличение дозы ИГКС или добавление к ним ДДБА. Данные нескольких клинических исследований показали, что комбинация ИГКС/ДДБА в целом обеспечивает лучший контроль заболевания по сравнению с изолированным увеличением дозы ИГКС даже при тяжелой форме БА. b2-Агонисты при ХОБЛ Бронхолитики, в том числе b2-агонисты, занимают центральное место в фармакотерапии ХОБЛ. В целом для лечения ХОБЛ могут использоваться бронхолитики всех фармакологических групп (уровень доказательности А). Эксперты GOLD рекомендуют применять бронхолитики при любой тяжести течения ХОБЛ. Известна роль пролонгированных b2-агонистов при ХОБЛ. Эксперты Глобальной инициативы по ХОБЛ (программа GOLD) рекомендуют применять этот класс препаратов при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания. Это положение подтверждено многими клиническими исследованиями и относится к уровню доказательности А. Профиль безопасности b2-агонистоврицательные эффекты со стороны других органов и систем. Поскольку b2-адренорецепторы можно обнаружить в различных тканях, например в левом желудочке, правом предсердии, где они составляют 26% всех рецепторов, их усиленная стимуляция может вызвать тахикардию, ишемию миокарда и даже нарушение ритма вплоть до трепетания предсердий. Стимуляция b2-адренорецепторов в сосудах способна вызывать тахикардию в ответ на снижение диастолического давления. Метаболические изменения, такие как гипокалиемия, могут привести к увеличению интервала QT, что в свою очередь предрасполагает к развитию сердечной аритмии. Стимуляция b2-адренорецепторов скелетной мускулатуры вызывает тремор. У больных сахарным диабетом рекомендуется дополнительный контроль гликемии. Эти побочные эффекты характерны для всех b2-агонистов, как пролонгированных, так и короткодействующих, но они встречаются достаточно редко. Поскольку больные БА и особенно ХОБЛ имеют изменения не только со стороны органов дыхания, но и других органов и систем, особенно сердца, скелетной мускулатуры и сосудов, контроль безопасности применения b2-агонистов должен включать анализ данных электрокардиограммы, в первую очередь интервала QT, а также определение уровня калия и глюкозы в сыворотке крови. Это особенно важно учитывать у пациентов с ХОБЛ, которые превышают рекомендованные дозы и используют b2-агонисты бесконтрольно. Ингаляционные устройства и их особенности Создание ингаляционных средств доставки в виде дозированных аэрозолей началось в 1956 г., когда 13-летная девочка, страдающая БА, сказала своему отцу, президенту компании "Riker", что для правильной ингаляционной терапии необходимо использовать системы, похожие на аэрозоли с лаком для волос. С этого времени началась разработка дозированных аэрозольных ингаляторов, без которых в настоящее время невозможно представить современную терапию БА и ХОБЛ. Ингаляционный путь доставки лекарственных препаратов является одним из самых сложных, так как неправильная техника ингаляции не только не обеспечивает поступление адекватных доз препарата в легкие, но и может создавать местные побочные эффекты за счет депозиции препарата в верхних дыхательных путях вплоть до развития тяжелого кандидоза. Врач, назначающий ингаляционные препараты, на каждом приеме должен проверить правильность выполнения ингаляционного маневра. К сожалению, не редки случаи, когда при назначении ингаляторов врачи не объясняют пациентам технику ингаляции и не проверяют правильность ее выполнения при последующих визитах. Ингаляционный путь введения лекарств является основным при БА и ХОБЛ, поскольку эффективно создает высокие концентрации препарата в дыхательных путях и позволяет свести к минимуму системные нежелательные эффекты. Преимуществами ингаляционной терапии являются: • создание высокой концентрации лекарственного препарата в легких; • отсутствие биотрансформации лекарственного препарата (связывания с белками крови, модификации в печени и др.) до начала его действия; • снижение выраженности системного действия лекарства, уменьшение общей дозы препарата. Но ингаляционный метод доставки препаратов имеет и ряд существенных недостатков: • технологические сложности приготовления специальных лекарственных форм и приспособлений для их доставки в дыхательные пути; • необходимость обучения больного технике выполнения ингаляций; • зависимость эффективности лечения не только от лечебного действия препарата, но и от полноты его доставки к органу-мишени; • возможность местного раздражающего действия, высокий процент (до 80%) осаждения препаратов в ротоглотке; • невозможность доставки больших доз, ошибки, допускаемые пациентами. Дозированные ингаляторы представлены дозированными аэрозольными ингаляторами (ДАИ), активируемыми нажатием на баллончик, ДАИ, активируемыми вдохом пациента, и активируемыми вдохом порошковыми ингаляторами. ДАИ остаются наиболее распространенным и широко используемым способом ингаляционной доставки. Эти устройства применяются с 50-х годов прошлого века и известны своей надежностью, простотой, компактностью, а также относительно малой стоимостью. Тем не менее проведение ингаляции с их помощью сопряжено с определенными трудностями. Основная проблема связана с необходимостью синхронизации активации ингалятора и вдоха пациента. Результаты клинических исследований показали, что необходимую ингаляционную технику (положение ингалятора баллончиком вверх, глубокий вдох, начатый одновременно с распылением препарата, и последующая задержка дыхания) соблюдали лишь 33,2% взрослых и 26% детей, а оптимальную ингаляционную технику (включающую также предварительное встряхивание баллончика и только однократное распыление препарата) – 22,1% взрослых и 20% детей. Таким образом, до 80% пациентов испытывали сложности с использованием ДАИ. Согласно Монреальскому протоколу (1987 г.) выпуск фреонсодержащих препаратов должен быть прекращен. Полный переход на бесфреоновые ДАИ должен быть завершен к 2010 г. В настоящее время создан экологически безопасный пропеллент гидрофторалкан, не только не снижающий эффективности лекарственных препаратов, применяемых с помощью ДАИ, но и обеспечивающий им определенные преимущества. Меньшая скорость струи аэрозоля и более высокая температура аэрозольного облака облегчили проведение ингаляции пациентами. Для решения проблемы координации вдоха и активации ингалятора предложено два принципиальных решения: применение ДАИ со вспомогательным дыхательным устройством – спейсером (ингаляционной резервуарной камерой) и ДАИ, активируемых вдохом. В обоих случаях устраняется необходимость синхронизации вдоха и активации ингалятора. Наряду с устранением необходимости синхронизации вдоха и нажатия применение ДАИ со спейсером позволяет решить проблему замедления струи аэрозоля, а также уменьшить орофарингеальную депозицию препарата за счет осаждения более крупных частиц на стенках камеры, тогда как частицы респирабельной фракции остаются во взвешенном состоянии до 30 с. Использование спейсеров, особенно большого объема, позволяет повысить эффективность терапии ИГКС и уменьшить нежелательные побочные эффекты (а зачастую, полностью предотвратить их появление). Основным же недостатком спейсеров является их громоздкость и связанные с этим неудобства использования и ношения их с собой. ДАИ, активируемые вдохом, в России представлены ингалятором Легкое Дыхание. Само название указывает на принципиально облегченное выполнение ингаляционного маневра. Для активации ингалятора достаточно просто открыть крышку баллончика и произвести глубокий вдох. Ингалятор Легкое Дыхание снабжен спейсером малых размеров – оптимизатором. Препарат Саламол Эко Легкое Дыхание содержит селективный b2-агонист сальбутамол (100 мкг в 1 дозе) в виде ДАИ, активируемого вдохом, пропеллент-гидрофторалкан. Наличие в устройстве механизма, активируемого дыханием, позволяет пациентам с тяжелой обструкцией дыхательных путей использовать ингалятор даже тогда, когда инспираторный поток недостаточен для других ингаляционных устройств. При этом существенно увеличивается респирабельная фракция препарата и уменьшается его оседание в полости рта и глотки. Эффективность и безопасность препарата Саламол Эко Легкое Дыхание, а также легкость и удобство использования ингалятора продемонстрированы в различных исследованиях. Препарат может быть использован для купирования затрудненного дыхания и приступов БА и ХОБЛ. Его отличают легкость использования и возможность купирования симптомов меньшими дозами препарата, что особенно важно для пожилых пациентов и детей. Заключение Важно помнить, что, несмотря на необходимость правильного контроля за использованием базисной терапии, необходимо обучать пациента использованию препаратов "по потребности". Неадекватное и неправильное применение препаратов "по потребности" может привести к усилению симптомов заболевания и увеличению потребления таких медикаментов. Правильное отношение к препаратам "по потребности" и четкое объяснение пациенту, что такое "потребность", будут способствовать адекватному применению препаратов этой группы а также помогут избежать передозировки симпатомиметиков и способствовать улучшению контроля заболевания. Итак, различные устройства для ингаляционной доставки лекарств имеют свои преимущества и недостатки, однако их большое разнообразие затрудняет выбор врача. Преимуществом ингаляционных аэрозолей является высокая концентрация лекарства в дыхательных путях при минимальных системных побочных эффектах, недостатками – необходимость особой техники ингаляций для каждого вида ингаляционного устройства. В настоящее время для адекватной противовоспалительной и бронходилатационной терапии производятся ингаляторы, позволяющие избежать ошибок в выполнении ингаляции. К ним относится дозированный аэрозольный ингалятор с активируемым вдохом механизмом – Легкое Дыхание. Для проведения эффективной ингаляции этим устройством достаточно небольшой объемной скорости вдоха (10–25 л/мин) (рис. 2). Дозированные аэрозольные ингаляторы, активируемые вдохом, рекомендуются в качестве предпочтительных устройств при лечении детей и взрослых с обструктивными заболеваниями легких.