Vospalenie pri khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh: molekulyarnye osnovy patogeneza

Abstract

В патогенезе хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) важное значение имеет нарушение функционирования местной защитной системы легких. Защитный эффект в норме обусловлен взаимодействием неспецифических и специфических механизмов. Действия неспецифических механизмов защиты, в частности фагоцитоза, направлены против любого чужеродного агента, в то время как специфические механизмы реализуются с помощью местного иммунного ответа [1]. Выделяют несколько звеньев местной защитной системы бронхолегочной системы: мукоцилиарный аппарат, связанный с реснитчатыми клетками и реологическими свойствами слизи; гуморальное звено – иммуноглобулины, лизоцим, лактоферрин, антипротеазы, компоненты комплемента, интерферон; клеточное звено, включающее альвеолярные макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты и эозинофилы; бронхоассоциированная лимфоидная ткань (БАЛТ).

Full Text

В патогенезе хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) важное значение имеет нарушение функционирования местной защитной системы легких. Защитный эффект в норме обусловлен взаимодействием неспецифических и специфических механизмов. Действия неспецифических механизмов защиты, в частности фагоцитоза, направлены против любого чужеродного агента, в то время как специфические механизмы реализуются с помощью местного иммунного ответа [1]. Выделяют несколько звеньев местной защитной системы бронхолегочной системы: мукоцилиарный аппарат, связанный с реснитчатыми клетками и реологическими свойствами слизи; гуморальное звено – иммуноглобулины, лизоцим, лактоферрин, антипротеазы, компоненты комплемента, интерферон; клеточное звено, включающее альвеолярные макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты и эозинофилы; бронхоассоциированная лимфоидная ткань (БАЛТ). Роль клеток воспаления в развитии ХОБЛ Нейтрофилы играют важнейшую роль в развитии ХОБЛ. Наряду с выделением ряда провоспалительных медиаторов, обладающих хемотаксическим действием для других нейтрофилов (ФАТ, ЛТ-В4, 12-HETE), вазоактивные простагландины (E2 и F2а), нейтрофилы выделяют ряд ферментов – в первую очередь нейтральные протеазы (эластин), а также кислородные радикалы. Наряду с этим катионные белки и b-глюкуронидаза нейтрофилов обладают цитопатогенным действием. В норме этот комплекс компонентов направлен на разрушение чужеродных субстанций, попавших во внутреннюю среду. В формирование воспаления также вносят свой вклад макрофаги, Т-лимфоциты, эозинофилы и эпителиальные клетки. Макрофаги скапливаются в местах повреждения межальвеолярных перегородок, участвуют в регуляции воспаления путем секреции медиаторов (фактор некроза опухоли a – ФНО-a, интерлейкин – ИЛ-8, ЛТ-B4), усиливающих нейтрофильное воспаление. Гистопатологические исследования выявили увеличение содержания Т-лимфоцитов, особенно CD8+ (цитотоксичных)-клеток во всех отделах легких. И хотя их роль в формировании воспаления при ХОБЛ полностью не установлена, но CD8+ могут быть ответственными за выделение перфорина, гранзима-В и ФНО-a, которые вызывают цитолиз и апоптоз клеток альвеолярного эпителия, что способствует персистенции воспаления. При тяжелой стадии ХОБЛ отмечается и увеличение содержания естественных киллеров (NK). Участие и роль эозинофилов при ХОБЛ до конца не выяснены. Некоторые исследователи указывают на то, что при стабильной ХОБЛ повышается число эозинофилов в воздухоносных путях, однако чаще повышение содержания эозинофилов обнаруживают при обострении заболевания [2]. До недавнего времени роли В-лимфоцитов в патогенезе ХОБЛ придавали небольшое значение. Однако в 1992 г. C.Bosken и соавт. [3] обнаружили повышение числа В-лимфоцитов в мелких бронхах по сравнению с контролем, причем скопление этих клеток напоминало лимфоидные фолликулы. Аналогичные результаты были продемонстрированы в работах других авторов [4]. Предполагают, что такие лимфоидные фолликулы могут формироваться в результате адаптации иммунной системы в ответ на микробную колонизацию, развивающуюся при обострении на поздних стадиях ХОБЛ. Аналогичные лимфоидные скопления были обнаружены не только в мелких бронхах, но и паренхиме легких (рис. 1) [5]. Остается неясным, какие антигены вызывают пролиферацию B-лимфоцитов. Возможно участие в этом процессе антигенов, содержащихся в сигаретном дыме и его производных. Было показано, что компоненты сигаретного дыма могут преципитировать в ткани легких, оказывать воздействие на экстрацеллюлярный матрикс (ЭЦМ) и вызывать антительный ответ. Кроме того, в исследованиях подтверждена роль Mycoplasma, Chlamydia, Pneumocystis jiroveci и аденовируса как источников антигенов при ХОБЛ. Антигены могут также образовываться в результате деградации ЭЦМ. Было показано, что при распаде составляющих ЭЦМ, в том числе гиалуроновой кислоты, эластина, коллагена происходит хемотактическая активация нейтрофилов и макрофагов с последующим образованием активных форм кислорода и протеаз, воздействующих на ЭЦМ. Сигаретный дым, вызывая деградацию компонентов ЭЦМ, которые могут обладать иммуногенным эффектом, обусловливает специфическую В-клеточную реакцию. Образующиеся антитела связываются с неизмененными компонентами ЭЦМ, вызывая его дальнейшую деградацию путем фагоцитоза. Возможно, что бактериальная или вирусная инфекция приводит к снижению иммунной толерантности, способствуя развитию иммунного ответа против собственных антигенов. Такие механизмы могут играть роль как при инициации воспалительного ответа, так и в дальнейшем, при развитии обострений ХОБЛ. Изменения ЭЦМ при ХОБЛ В норме ЭЦМ составляют макромолекулы трех групп: 1) фиброзные структурные белки – коллагены и эластины; 2) адгезивные гликопротеины, включая фибронектин и ламинин; 3) протеогликаны и гиалуронан. ЭЦМ представляет собой интерстициальный матрикс, состоящий из из фибриллярного (тип I, III, V) и нефибриллярного коллагена, эластина, фибронектина, протеогликанов, гиалуронана, других компонентов, и базальные мембраны, состоящие из аморфного нефибриллярного коллагена (преимущественно IV типа), ламинина, протеогликанов и других гликопротеинов [6]. Одним из универсальных механизмов в организме в ответ на повреждение являются репаративные процессы, в результате которых на месте повреждения развивается фиброз. Этот процесс включает следующие компоненты: 1. Ангиогенез. 2. Миграцию и пролиферацию фибробластов. 3. Депозицию ЭЦМ. 4. Формирование фиброзной ткани (ремоделирование). При ХОБЛ происходит нарушение ЭЦМ. В базальной мембране наблюдается отложение коллагена. В части наблюдений утолщение базальной мембраны может быть столь же выражено, как и при бронхиальной астме. Фиброзные изменения обнаруживают в мелких бронхах, полагают, что это связано с предшествующим повреждением, вызванным непосредственно табачным дымом или другими факторами, а также воспалением, индуцированным этими факторами. После повреждения вначале наблюдается повышение гиалуронана, обнаруженного в мокроте пациентов с ХОБЛ [7]. Кроме того, описано отложение коллагенов I и III типов под эпителием и в перибронхиолярном адвентициальном слое. Выявлено изменение экспрессии протеогликанов в адвентициальном слое мелких дыхательных путей – в частности, снижение экспрессии декорина и бигликана у пациентов с ХОБЛ тяжелого течения. Протеогликаны играют важную роль в формировании ЭЦМ и ответственны за соединение между собой коллагеновых волокон таким образом, что число связей определяет плотность фиброзной ткани. Снижение экспрессии протеогликанов приводит к потере этих связей, особенно в перибронхиолярных зонах. При этом, несмотря на утолщение стенок бронхиол, происходит потеря эластического каркаса и вследствие этого – уменьшение эластической тяги окружающих альвеол с их структурной перестройкой. Кроме того, протеогликаны обладают способностью связывать различные хемокины, цитокины и факторы роста [8, 9]. Таким образом, дефицит протеогликанов может приводить к нарушению регуляции воспаления и процессов ремоделирования. Изменения ЭЦМ при эмфиземе Структурные нарушения при эмфиземе легких, такие как потеря легочной ткани, нарушение легочной архитектоники, являются следствием качественных и количественных локальных изменений ЭЦМ [9, 10]. Исследования ткани легких при эмфиземе позволили выявить снижение содержания эластина [11], разрушение эластических волокон [12], относительное увеличение содержания эластина и дезорганизацию коллагеновых волокон (рис. 2) [13]. Кроме того, описано снижение содержания гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата [14]. Основные изменения связывают с нарушением содержания эластина, так как именно эластин является мишенью для протеолитических ферментов и его роль в патогенезе эмфиземы считается общепризнанной. Изменения ЭЦМ при ХОБЛ связаны с нарушением баланса между факторами, провоцирующими его деградацию, и стимулирующими факторами. К факторам деградации относят сигаретный дым, оксиданты и протеазы. Оксиданты могут сами по себе присутствовать в сигаретном дыме или быть производными нейтрофилов или макрофагов, привлекаемых в легкие в ответ на действие дыма. Повреждение ЭЦМ связано также с действием протеаз, вырабатываемых преимущественно эпителиальными и воспалительными клетками в ответ на действие табачного дыма [15]. Часть из протеаз относят к семейству матриксных металлопротеиназ (ММП). Члены семейства ММП обладают избирательной активностью по отношению к различным компонентам ЭЦМ, их действие подавляется тканевыми ингибиторами ММП (ТИМП). Полагают, что дисбаланс между ММП и ТИМП лежит в основе патогенеза ХОБЛ и особенно эмфиземы легких. Так, при ХОБЛ обнаружено повышение ММП-1 (коллагеназа) и ММП-9 (желатиназа В) в бронхоальвеолярном смыве и мокроте [16–18]. Кроме того, описано повышение экспрессии ММП-1 в ткани легких при эмфиземе, преимущественно в альвеолоцитах II [19]. Повышение содержания ММП-9 обнаружено в альвеолярных макрофагах курящих и пациентов, страдающих ХОБЛ [20, 21]. Роль ММП-12 при эмфиземе доказана в эксперименте. Так, у мышей с дефицитом ММП-12 не происходит развитие эмфиземы в ответ на действие сигаретного дыма [22]. У людей роль ММП-12 не вполне изучена, однако описан полиморфизм гена ММП-12 при ХОБЛ. Активность ММП-9 в значительной степени определяет действие трансформирующего фактора роста b (ТФР-b). ТФР-b необходим для нормального восстановления ткани при повреждении, однако при его избытке развивается фиброз [23], особенно в условиях повышения ММП-9. Другим возможным объяснением развития фиброза может быть тот факт, что снижение содержания декорина в стенках бронхов при ХОБЛ приводит к уменьшению связывания ТФР-b, что также приводит к локальному повреждению ЭЦМ. Кроме того, действие ТФР-b происходит в условиях влияния на него системы Smad. В ряде исследований при ХОБЛ были выявлены нарушения в системе Smad, особенно ингибирующего протеина – Smad-7, который может быть ответственным за локальное усиление эффектов ТФР-b, даже если его концентрация снижена по сравнению с таковой у здоровых лиц [24]. Таким образом, регуляция ЭЦМ представляет собой сложный механизм, в котором участвуют многие компоненты и активные вещества, дисбаланс между которыми может приводить к нарушению целостности ЭЦМ. Обнаруженные нарушения отдельных звеньев этого сложного механизма не позволяют выявить индивидуальные особенности патогенеза развития ХОБЛ, а могут рассматриваться лишь в комплексе. Протеазно-антипротеазная теория развития ХОБЛ Роль протеазно-антипротеазного дисбаланса в патогенезе развития эмфиземы хорошо известна. Описана генетически детерминированная эмфизема легких, связанная с дефицитом a1-антитрипсина. Важную роль играют нейтрофильные ферменты. Однако протеазно-антипротеазный дисбаланс не ограничивается только влиянием нейтрофилов и вырабатываемой ими эластазой на ЭЦМ. Воспаление вызывает нарушение баланса между различными протеазами. Так, сериновые протеазы и ММП работают во взаимодействии. Нейтрофильная эластаза необходима для активации ММП-12, а различные протеазы могут вносить свой вклад в инактивацию эндогенных ингибиторов других протеаз [25]. Кроме того, ММП-12 способствует высвобождению ФНО-a макрофагами, что приводит к рекрутированию нейтрофилов и выработке ими нейтрофильной эластазы. Исследование различных линий мышей с генетическими нарушениями позволяют оценить отдельные звенья патогенеза эмфиземы. Так, у мышей с повышенной экспрессией интерферона-g (ИФ-g) и ИЛ-13 развитие эмфиземы связано, по всей вероятности, с повышенной продукцией ММП-12 [26]. Тогда как гиперэкспрессия ММП-1 также приводит к развитию эмфиземы, однако механизм ее развития связан с деструкцией коллагена III типа [27]. Клетки воспаления способны реагировать на различные компоненты сигаретного дыма, и в экспериментальных исследованиях было показано, что животные с повышенной чувствительностью к оксидантам или с провоспалительным фенотипом оказываются более чувствительными к сигаретному дыму [28]. Это отчасти может объяснять тот факт, что не у всех курящих развивается эмфизема легких. Роль оксидативного стресса при ХОБЛ Важным в патогенезе ХОБЛ считают оксидативный стресс, связанный с выработкой активных форм кислорода клетками воспаления, в первую очередь нейтрофилов и макрофагов. Сигаретный дым – наиболее важный фактор, инициирующий оксидативный стресс в легких. Оксиданты оказывают прямое токсическое действие на структурные элементы легких – соединительную ткань, ДНК, липиды, белки. В последнее десятилетие интенсивно исследуют роль оксида азота (NO) в патогенезе ХОБЛ. NO синтезируется из L-аргинина под влиянием NO-синтаз (NOS) при участии кальция и кальмедулина. Известны 3 формы NOS: эндотелиальная, макрофагальная и нейроль в развитии апоптоза, обнаружено повышение апоптоза альвеолярного эпителия с последующим расширением альвеолярных пространств (рис. 3) [29]. Процесс апоптоза находится в тесной взаимосвязи с факторами роста, в частности сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР). При эмфиземе легких имеет место не только усиление апоптоза, но и повышение экспрессии СЭФР и рецепторов-II к СЭФР. В экспериментальных исследованиях было продемонстрировано, что при блокаде рецепторов к СЭФР не происходит усиление апоптоза и расширение альвеол. Оксидативный стресс также может оказывать влияние на уровень апоптоза. Так, высокий уровень оксидантов является триггером апоптоза, тогда как низкие концентрации активных форм кислорода являются медиатором клеточной пролиферации [30]. Есть предположение, что развитие эмфиземы при ХОБЛ происходит посредством тех же механизмов, что и формирование старческой эмфиземы. Суть данной гипотезы состоит в том, что формирование эмфиземы связано с нарушением механизмов поддержания структуры легких и восстановления при повреждении и является следствием накопления генных нарушений, а также влиянием эндогенных и экзогенных факторов, которые имеют место как при старении, так и при постоянном воздействии сигаретного дыма. Авторы этой теории полагают, что воспаление является не причиной развития нарушений, а вторичной реакцией, связанной с возникновением клеточных и молекулярных повреждений, вызванных экзогенными факторами [31]. Иммунологические механизмы при ХОБЛ Весьма вероятно, что нарушение механизмов восстановления при ХОБЛ связано с развитием иммунологической воспалительной реакции. В условиях гомеостаза макрофаги осуществляют утилизацию апоптозных клеток, таким образом предотвращая их лизис и выброс токсических и иммуногенных компонентов, а также стимулируя выработку факторов роста, таких как СЭФР, и противовоспалительных медиаторов, в том числе простагландина E2 и ИЛ-10. Важно, однако, помнить, что те же рецепторы макрофагов, которые ответственны за узнавание апоптозных клеток, также принимают участие в иммунном распозновании. Клетки, вступающие в апоптоз, теряют симметрию липидной оболочки и могут быть восприняты клетками иммунной системы. Кроме того, фагоцитоз дендритическими клетками некротизированных клеток приводит к активации первых и стимуляции ими B-лимфоцитов. Роль аутоиммунного ответа в формировании эмфиземы изучена в эксперименте – при интраперитонеальном введении крысам гетерологичных эндотелиоцитов происходит выработка антител против эндотелиальных клеток, особенно против рецептора к СЭФР, что приводит к апоптозу альвеолоцитов и повышению активности ММП-9 и ММП-2 [32]. Эти данные подтверждают участие иммунной системы в нарушении процессов репарации в легких, приводящей к апоптозу и амплификации иммунных дефектов в ткани легких. У этих крыс обнаружено повышение CD4-Т-лимфоцитов в стенке бронхов, которое хорошо известно при ХОБЛ. Было также показано, что внутрибрюшинная инъекция CD4-Т-лимфоцитов из селезенки также приводит к развитию эмфиземы в эксперименте [33]. Кроме того, сигаретный дым сам по себе может содержать антигенные вещества или приводить к модификации нормальных белков организма, возможно, благодаря оксидативному повреждению, приводя к их иммуногенности. Изменения в бронхах и бронхиолах Экспозиция к вредным факторам внешней среды, включая сигаретный дым, приводит к продукции муцина в воздухоносных путях. Бокаловидноклеточная гиперплазия и гипертрофия желез подслизистого слоя является одним из ведущих изменений в бронхиальном дереве при ХОБЛ. Роль воспалительных цитокинов в регуляции продукции муцина достаточно хорошо изучена. Так, известно, что продукция муцина стимулируется ИЛ-1b и ФНО-a [34]. Действие ФНО-a происходит за счет активации ФНО-a-превращающего фермента [35]. Т-хелперы-2 участвуют в процессах формирования бокаловидноклеточной гиперплазии, это процесс зависит также от активности ММП-9 и ММП-12. Металлопротеиназы также принимают участие в регуляции продукции муцина 5-го типа и нейтрофильной эластазы [36, 37]. Изменения в дыхательных путях были обнаружены у трансгенных мышей с повышенной чувствительностью к ИЛ-6 и ИЛ-11 и характеризовались воспалительной инфильтрацией и повышением содержания коллагена в стенке бронха. Такие модели доказывают потенциальную роль воспаления в процессах ремоделирования бронхов при ХОБЛ [38]. Структурная реорганизация дыхательных путей при ХОБЛ характеризуется развитием фиброза стенок крупных бронхов и перибронхиолярным фиброзом (рис. 4). В экспериментальных исследованиях показано, что этот процесс связан с нарушением регуляции ТФР-b1, действие которого осуществляется опосредованно через систему Smad-2 и фактор роста соединительной ткани. Показано, что этот процесс может быть не связан с действием воспалительных клеток и существенно заторможен при введении антиоксидантов. Это доказывает, что сигаретный дым оказывает непосредственное стимулирующее действие на профиброгенные факторы [39]. Мукоцилиарный клиренс и его роль в патогенезе ХОБЛ Ведущим звеном в развитии заболевания является нарушение эскалаторной функции мукоцилиарного аппарата, представляющего собой основной механизм защиты респираторного тракта [40]. Известно, что эффективность очищения бронхов зависит от реологических свойств бронхиального секрета, координированной работы реснитчатого аппарата, а также сокращения гладкой мускулатуры стенок бронхов. Гиперсекреция слизи (один из наиболее ранних признаков ХОБЛ) возникает под действием табачного дыма и разного рода поллютантов. Одновременно с гиперсекрецией происходит изменение реологических свойств бронхиального секрета, становящегося более вязким и плотным вследствие увеличения сиало-, сульфо- и фукомуцинов. Вязкая мокрота, табачный дым, поллютанты, вирусные и бактериальные токсины подавляют функцию ресничек и одновременно с этим приводят к нарушению функции реснитчатых клеток за счет реабсорбции избытка муцинов из просвета бронхов. Все это ведет к нарушению мукоцилиарного транспорта, развитию мукоцилиарной недостаточности, скоплению в просвете бронхов слизи и последующему ее инфицированию микробной флорой. В регуляции секреции муцина определенная роль принадлежит рецептору эпидермального фактора роста (EGFR). EGFR – мембранный гликопротеин, активация которого происходит при действии таких веществ, как эпидермальный фактор роста (EGF), ТФР-a, гепаринсвязывающий EGF (HB-EGF), амфирегуллин, b-целлюлин, эпирегулин [41]. Биологический ответ при активации EGFR может быть разнообразным, включая клеточную пролиферацию, апоптоз, миграцию и дифференциацию. Экспрессия EGFR более выражена в верхних отделах дыхательных путей и повышается в поврежденном эпителии бронхов, что подтверждает участие этого рецептора в процессах репарации [42]. Существует гипотеза о том, что активация EGFR регулирует дифференцировку клеток-предшественников в муцинсодержащие бокаловидные клетки (рис. 5). В ряде исследований было подтверждено, что активация EGFR вовлечена в процесс муцинообразования под воздействием различных стимулов, таких как продукты жизнедеятельности бактерий, аллергены, сигаретный дым, инородные тела, активные формы кислорода, ИЛ-13, а также активированные нейтрофилы и эозинофилы [43, 44]. В процессе продукции муцина также принимает участие ФНО-a-конвертирующий фермент (TACE), активация которого в результате воздействия липополисахаридов (ЛПС) или сигаретного дыма вызывает последующую ФНО-a-зависимую активацию EGFR [43]. Показано снижение продукции муцина путем блокирования нейтрофильной эластазы (НЭ), действие которой осуществляется путем связывания с про-ФНО-a и также генерацией активных форм кислорода [45]. Участие матриксной MMП-9 осуществляется, по-видимому, благодаря притоку нейтрофилов в ответ на действие ЛПС [46]. Определенная роль в продукции муцина принадлежит нейтрофилам. Нейтрофильные протеазы – НЭ, катепсин G, протеаза-3, вызывают экзоцитоз гранул, содержащих муцин [47, 48]. Это осуществляется в результате непосредственного связывания b2-интегрина Mac-1 на нейтрофилах с внутриклеточной адгезивной молекулой (ICAM)-1 на бокаловидных клетках. Селективные ингибиторы НЭ и антитела к Mac-1 и ICAM-1 предотвращают нейтрофилзависимую секрецию муцина [49]. При развитии воспаления и других патологических процессов усиление секреции слизи происходит за счет гипертрофии желез подслизистого слоя и гиперплазии бокаловидных клеток. Дифференцировка бокаловидных клеток происходит благодаря интеграции различных сигналов в локальном окружении клеток-предшественников. Такими сигналами могут являться растворимые факторы – лиганды EGFR, а также факторы, высвобождающиеся в результате межклеточного взаимодействия под влиянием адгезивных молекул, в том числе Е-кадхерина [50, 51]. Блокада Е-кадхеринзависимой межклеточной адгезии приводит к ингибированию фактора роста опухоли-a (ФРО-a)-индуцированной продукции муцина и повышению EGFR-зависимой клеточной пролиферации через ингибицию дефосфорилирования тирозина EGFR. Низкий уровень фосфорилирования тирозина EGFR приводит к продукции муцина, тогда как высокий – к клеточной пролиферации, таким образом, амплитуда сигнала на EGFR оказывает влияние на клеточный ответ при активации рецептора [52]. Перестройка сосудов при ХОБЛ В последнее время все больше внимания уделяется изменениям сосудов малого круга кровообращения при ХОБЛ. Одним из первых изменения сосудов при эмфиземе легких описал И.Изаксон в 1870 г. [53]. По его мнению, уменьшение числа капилляров в альвеолах вследствие их запустения происходит по причине образования тромбов в капиллярах и поражения эндотелия. По мере запустения и уменьшения числа сосудов соответственно атрофируется и легочная ткань. Таким образом, данная теория патогенеза эмфиземы говорит в пользу первичного поражения эндотелия и капиллярной системы легких. Данная теория не потеряла актуальности и в настоящее время. Кроме поражения капилляров, для больных ХОБЛ характерным является мускуляризация артериол, т.е. появление мышечного слоя в мелких артериолах, а также гипертрофия интимального слоя (рис. 6). Такие изменения продемонстрированы и в экспериментальных исследованиях на морских свинках, подвергавшихся хронической экспозиции к табачному дыму [54, 55]. В настоящее время изучены отдельные звенья патогенеза сосудистой перестройки. Так, выявлена гиперэкспрессия вазоактивных медиаторов (эндотелин, СЭФР) и иммуногистохимическая их локализация в сосудах человека и экспериментальных животных. Было показано, что табачный дым оказывает прямое повреждающее действие на эндотелий сосудов, нарушая баланс вазоактивных медиаторов и стимулируя клеточную пролиферацию, приводя в конечном итоге к перестройке сосудов и формированию легочной гипертензии. Предполагают, что часть пролиферирующих клеток являются стволовыми и имеют костно-мозговое происхождение [56]. У пациентов с тяжелым течением ХОБЛ имеет место повышение экспрессии ТФР-b-РцII как в интимальном, так и мышечном слое легочных артерий, при этом индекс пролиферации остается неизменным. Выявленное утолщение интимального слоя обусловлено иными механизмами, нежели клеточная пролиферация. Ранее было показано, что у больных ХОБЛ имеет место инфильтрация стенки легочной артерии воспалительными клетками. По-видимому, ТФР-b1 обладает не только профиброгенными свойствами, но и протективным эффектом, предохраняющим пролиферацию клеток в сосудистой стенке. Вероятно, ТФР-b1 участвует также в ремоделировании интимального слоя, связанного с миграцией миоцитов. Экспрессия ТФР-b1 и ТФР-b-РцII у больных с наличием дефицита a1-антитрипсина и остальных пациентов с ХОБЛ не различается, что свидетельствует о схожести механизмов развития эмфиземы [57]. Другие провоспалительные цитокины также играют роль в развитии легочной гипертензии при ХОБЛ. ФНО-a – провоспалительный цитокин, обладающий потенциально модулирующим действием на циркуляцию в легких. Ранее было показано, что ФНО-a повышает реактивность сосудов, снижает выработку простациклина в легочной артерии, а также потенцирует вазоконстрикцию, связанную с действием фактора активации тромбоцитов. Заключение В настоящей главе мы ставили своей целью описать новые взгляды на патогенез ХОБЛ и эмфиземы легких. ХОБЛ – заболевание, в основе которого лежат совершенно различные, но чаще всего взаимозависимые процессы. Изучение различных звеньев патогенеза и их взаимодействия позволит в дальнейшем разработать стратегию патогенетической профилактики и лечения ХОБЛ.