Budesonid i formoterol: ot effektivnoy kombinatsii k SMART-terapii

Abstract

Будесонид и формотерол отдельно и при комбинированном применении стали объектом многих рандомизированных контролируемых клинических исследований (РККИ), отличающихся оригинальным дизайном, детальной проработкой результатов и множеством сравнений.Даже при неконтролируемой на фоне стандартной терапии БА небулизация будесонида привела к улучшению показателей пикфлоуметрии, снизилось количество обращений за неотложной помощью и применение оральных ГКС (S.Gawchik, 2007). На примере годичных ингаляций будесонида доказано, что ИГКС при их раннем назначении способны снижать утолщение стенок дыхательных путей, вызванных БА, и улучшать пост-бронхолитические значения ОФВ1.Комбинация будесонид/формотерол. Фиксированная комбинация или совместное применение будесонида и формотерола стали залогом дальнейшего улучшения контроля над БА.

Full Text

Бронхиальная астма (БА) относится к заболеваниям, в диагностике и лечении которых достигнуты значительные успехи. Согласно современным международным и отечественным руководствам ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) и длительно действующие b2-адреномиметики (ДДБА) являются основой терапии БА (А.Н.Цой, В.В.Архипов, 2007). Если мы обратимся к известному сайту PubMed, то за сентябрь 2008 г. при поиске по слову "budesonide" обнаружим 3356 публикаций и еще 1029 – при поиске по слову "formoterol". Будесонид и формотерол отдельно и при комбинированном применении стали объектом многих рандомизированных контролируемых клинических исследований (РККИ), отличающихся оригинальным дизайном, детальной проработкой результатов и множеством сравнений. Будесонид. В исследовании START (inhaled Steroid Treatment As Regular Therapy in early asthma) принял участие 7241 больной с легкой персистирующей БА в возрасте от 6 до 60 лет из 31 страны. Функцию внешнего дыхания (ФВД) оценивали с интервалом в 3 мес, а пробу с бронхолитиком проводили ежегодно. Для оценки прогрессирования легкой БА до более тяжелой оценивали время первых серьезных проявлений БА в течение первых 3 лет исследования и изменения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) после применения бронхолитика в течение 5 лет (R.Pauwels и соавт., 2001). Через 3 года вдыхания будесонида через порошковый ингалятор (ПИ) достоверно улучшились исходы по сравнению с обычной терапией, снизился риск первого тяжелого осложнения и уменьшилась потребность в дополнительном медикаментозном лечении БА (W.Tan и соавт., 2006). Авторы отметили, что низкие дозы будесонида, использованные в течение 3 лет, замедляли снижение ОФВ1 у больных БА (P.O\'Byrne и соавт., 2006). Через 5 лет наблюдения сохранялось снижение риска обострений, улучшение контроля над БА при меньшем применении дополнительных препаратов (W.Busse, S.Pedersen и соавт., 2008). В Канадском исследовании будесонид в дозе 320 мкг 1 раз в день при сравнении с более современным ИГКС циклесонидом показал равную эффективность при 12-недельном курсе лечения больных с персистирующей БА (L.Boulet и соавт., 2006). Особое место занимает доставка суспензии будесонида через небулайзер. Даже при неконтролируемой на фоне стандартной терапии БА небулизация будесонида привела к улучшению показателей пикфлоуметрии, снизилось количество обращений за неотложной помощью и применение оральных ГКС (S.Gawchik, 2007). На примере годичных ингаляций будесонида доказано, что ИГКС при их раннем назначении способны снижать утолщение стенок дыхательных путей, вызванных БА, и улучшать пост-бронхолитические значения ОФВ1 (K.Kurashima и соавт., 2008). Формотерол. Созданный в начале 1990-х годов формотерол также остается объектом изучения. В сравнительном мультицентровом двойном слепом исследовании, проведенном во Франции, в дозе 12 мкг он был в равной степени эффективен в виде ПИ (доставка через ПИ Турбухалер) и дозирующего аэрозольного ингалятора (ДАИ) при персистирующей БА (D.Dusser и соавт., 2005). Методы доставки формотерола в дыхательные пути совершенствуются. Применение суспензии из полых микросфер в ДАИ формотерола обеспечило доведение фракции мельчайших частиц до 70% (L.Dellamary и соавт., 2000). Даже при рефрактерности к сальбутамолу (средняя обратимость 2% от должных после применения 400 мкг сальбутамола) формотерол в дозе 36 мкг обеспечивал быстрое уменьшение бронхоспазма у больных БА без учащения нежелательных явлений (E.Bateman и соавт., 2006). Анализ результатов РККИ формотерола длительностью от 3 до 12 мес, в которых приняли участие 68 000 пациентов, показал, что этот ДДБА не увеличивал побочных реакций при увеличении дозы с 8 до 18 и даже до 36 мкг, а также смертность от всех, в том числе и сердечных, причин среди больных БА (M.Sears и соавт., 2008). Комбинация будесонид/формотерол. Фиксированная комбинация или совместное применение будесонида и формотерола стали залогом дальнейшего улучшения контроля над БА. В 12-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании (362 больных) показано, что комбинация будесонид/формотерол 160/4,5 мкг эффективнее влияла на клинические симптомы БА и результаты пикфлоуметрии, чем раздельные ингаляции этих препаратов (O.Zetterstrom и соавт., 2001). В лаборатории компании "AstraZeneca" в четырех открытых рандомизированных перекрестных исследованиях были сопоставлены разные дозы будесонида при постоянной дозе формотерола, их раздельные и совместные ингаляции, разные дозы фиксированной комбинации препаратов. Фармакокинетического взаимодействия препаратов не отмечено. Изменение дозы будесонида не влияло на поступление в дыхательные пути формотерола (A.Eklund и соавт., 2008). Механизм усиления эффекта этой комбинации был изучен в разных странах. Так, в Нидерландах в двойном слепом исследовании в параллельных группах оценили влияние будесонида и формотерола на эозинофильное воспаление и бронхоспазм, вызванные метахолином. Показано, что будесонид даже в малых дозах обладает значительным эффектом на эозинофильное воспаление при БА, тогда как увеличение дозы или добавление формотерола не приводило к усилению влияния на воспаление (S.Overbeek и соавт., 2005). Этот факт подтвержден в Великобритании в сравнительном двойном слепом исследовании (R.Green и соавт., 2006). При сравнении ингаляций в течение 9 нед будесонида (800 мкг/сут) с будесонидом/формотеролом (400/24 мкг/сут) установлено, что комбинированная терапия лучше влияла на показатели пикфлоуметрии у больных БА и частоту обострений. Количество нейтрофилов увеличилось в обеих группах, а улучшение выживаемости лейкоцитов в культуре клеток отмечено только при применении сочетания ИГКС и ДДБА (M.Menezes и соавт., 2008). Турецкие исследователи оценили влияние фиксированной комбинации будесонида и формотерола на обратимость ремоделирования дыхательных путей в течение 3 мес и доказали, что комбинация будесонид/формотерол способна влиять на толщину бронхиальной стенки и инфильтрацию базальной мембраны, т.е. уменьшать структурные изменения дыхательных путей при БА (F.Capraz и соавт., 2007). В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании сравнили эффект одной дозы будесонида/формотерола 160/4,5 мкг по 1 и 2 вдоха (Symbicort Turbuhaler) и одной дозы флутиказона/сальметерола 250/50 мкг (Seretide Diskus) с плацебо у больных БА со средней обратимостью после бронхолитика, равной 19,1%. Спирометрию проводили в течение 3 ч. ОФВ1 после обеих доз будесонида/формотерола был выше в течение 3–15 мин после ингаляции, чем при применении плацебо и флутиказона/сальметерола. Эта разница сохранилась и через 3 ч. Был сделан вывод о том, что комбинация будесонид/формотерол имеет более быстрое начало действия, чем сочетание флутиказон/сальметерол (M.Palmqvist и соавт., 2001). Попытка заменить формотерол на монтелукаст в этой комбинации не увенчалась успехом. При применении совместно с будесонидом формотерола средний прирост пиковой скорости выдоха составил 44,5 л/мин, а монтелукаста – 27 л/мин (p<0,001), комбинация будесонид/формотерол обеспечивала лучший контроль за симптомами БА (E.Ceylan и соавт., 2004). Отечественные исследователи показали, что применение в течение 3 мес будесонида/формотерола в дозах 320/9 мкг/сут и 640/18 мкг/сут оказывало больший эффект на ФВД, потребность в бронхолитиках короткого действия, качество жизни, частоту обращения в поликлинику, чем монотерапия высокими дозами флутиказона (А.Н.Цой и соавт., 2004). По мнению пульмонологов из Бельгии, применение комбинации будесонид/формотерол минимизировало последствия диагностических ошибок между БА и хронической обструктивной болезнью легких, поскольку комбинация была эффективна при обоих заболеваниях (M.Decramer, O.Selroos, 2005). В двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании установлено, что влияние ингаляции двух доз будесонида/формотерола 100/6 мкг в 8 ч вечера приводит к достоверным изменениям ОФВ1, специфической проводимости дыхательных путей (sGaw) и 25–75% средней объемной скорости форсированного выдоха в течение 24 ч (M.Masoli и соавт., 2006). Подобные результаты получены в работе, проведенной в Польше. В 12-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 617 пациентов со среднетяжелой персистирующей БА показано, что применение будесонида/формотерола 1 раз в вечернее время столь же эффективно улучшает контроль над легкой и среднетяжелой БА, как и двухразовое применение этой комбинации (P.Kuna и соавт., 2006). В последние годы данная комбинация ИГКС и ДДБА была изучена при ингаляциях как в виде ПИ, так и ДАИ. Профиль эффективности и безопасности не зависел от лекарственной формы и устройства доставки. Причем фиксированные комбинации и последовательное применение формотерола и будесонида были одинаково эффективны (M.Noonan и соавт., 2006; A.Morice и соавт., 2007; A.Morice и соавт., 2008). Результаты отечественных авторов созвучны результатам, полученным в международнх исследованиях. В проспективном рандомизированном 6-месячном исследовании 150 больных БА средней степени тяжести получали Симбикорт Турбухалер, а 150 других – обычное лечение ("типичная практика"). Было показано, что данный препарат достоверно снижал частоту дневных и ночных симптомов, улучшал ОФВ1 и уменьшал потребность в бронхолитиках короткого действия (П.А.Воробьев и соавт., 2007). При БА тяжелого течения, особенно при обострении, до последнего времени применяли системные стероиды. В Австралии была проведена оценка эффективности и безопасности более высоких доз будесонида/формотерола (1280/36 мкг/сут) у больных с персистирующей симптоматической БА. Изменения в уровне калия и кортизола сыворотки крови в течение исследования были сопоставимы. Сделан вывод о том, что комбинация будесонид/формотерол (320/9 мкг, 2 ингаляции 2 раза в день) эффективна и хорошо переносится больными с персистирующей симптоматической БА. Результаты исследования подтвердили безопасность регулярного применения высоких доз формотерола (36 мкг/сут) (C.Jenkins и соавт., 2006). В Чешской Республике в 12-недельном двойном слепом исследовании 630 детей (4–11 лет) с БА, принимавших ИГКС в средней дозе 454 мкг/сут, были разделены на 3 группы и получали комбинацию будесонид/формотерол, только будесонид или будесонид и формотерол последовательно. Профиль безопасности был сходным во всех группах, серьезных нежелательных явлений не отмечено. Авторы сделали вывод об эффективности и безопасности будесонида с формотеролом при лечении детей с БА как в виде фиксированной комбинации, так и при последовательном их применении (P.Pohunek и соавт., 2006). Гибкое дозирование. Известно, что тяжесть БА варьирует как у разных людей, так и у одного больного с течением времени. Это свидетельствует в пользу того, что лечение БА требует адаптации терапии в соответствии с состоянием пациента. В Великобритании проведено сравнение стоимости и эффективности применения фиксированной дозы будесонида/формотерола с управляемой поддерживающей дозой (исследование ASSURE) у больных БА из 365 центров оказания первичной помощи, принимавших не менее 400 мкг/сут ИГКС. Клинически значимое улучшение в течение первых 4 нед отмечено у 40,8% пациентов, включенных в исследование. Сделан вывод о том, что фиксированное и гибкое дозирование будесонида/формотерола эквивалентны по эффективности и влиянию на качество жизни, но гибкое дозирование приводит к уменьшению экономических затрат (D.Price и соавт., 2004). В Новой Зеландии в пилотном рандомизированном открытом исследовании больных БА, получавших не менее 1000 мкг/сут беклометазона дипропионата или других ИГКС в эквивалентной дозе, на 3 мес был назначен будесонид/формотерол через Турбухалер (200/6 мкг) согласно двум планам самолечения, основанным на применении этого препарата в фиксированном режиме и в режиме гибкого дозирования. Оба режима обеспечили хороший контроль БА, как минимум сопоставимый с получаемым при применении высоких доз ИГКС, использованных во время предшествующего лечения (S.Holt и соавт., 2005). Американские исследователи в рандомизированном открытом мультицентровом исследовании 1225 больных в возрасте 12 лет и старше со среднетяжелой и тяжелой персистирующей БА оценили эффективность, переносимость и потребление ресурсов здравоохранения при применении гибкого дозирования будесонида/формотерола в ДАИ (регулирование от 2 ингаляций – 320/9 мкг – по 1–2 раза в день или 4 ингаляции – 640/18 мкг – 2 раза в день), фиксированных доз будесонида/формотерола (160/4,5 мкг по 2 ингаляции – 320/9 мкг – 2 раза в день в ДАИ) и фиксированных доз флутиказона/сальметерола в ПИ (250/50 мкг 2 раза в день). Достоверных различий между группами по числу обострений, симптомам астмы или ФВД в течение 7 мес лечения не зарегистрировано. В группе пациентов, в которой проводили регулируемое дозирование будесонида/формотерола, использовали меньше препарата, чем в группе, в которой будесонид/формотерол назначали в фиксированных дозах. Все типы лечения переносились хорошо. По контролю над симптомами БА все три режима не различались (W.Busse, S.Shah и соавт., 2008). Особо следует остановиться на результатах двойного слепого исследования, проведенного в Канаде, в котором сравнивали стабильное дозирование сальметерола/флутиказона (50/250 мкг 2 раза в день) с гибким дозированием формотерола/будесонида (6/200 мкг 2 раза в день). После 4 нед стабильного дозирования в обеих группах пациенты продолжили исследование в течение 48 нед и получали стабильные дозы сальметерола/флутиказона или формотерол/будесонид в режиме гибкого дозирования. В соответствии с планом индивидуального дозирования пациенты изначально снижали дозу на 50% и затем увеличивали или снижали ее на основании ночных пробуждений вследствие БА, частоты использования препаратов по требованию и изменений утренней пикфлоуметрии. Среднесуточное применение ИГКС в течение 52 нед составило 463 мкг флутиказона пропионата и 480 мкг будесонида. Авторы сделали вывод о том, что во взрослой популяции больных с персистирующей БА применение стабильных доз сальметерола/флутиказона (50/250 мкг 2 раза в день) обеспечило достоверно большее увеличение дней без симптомов, без применения ингаляторов короткого действия и улучшение показателей утренней пикфлоуметрии, как и в целом частоты обострений, чем гибкое дозирование формотерола/будесонида (6/200 мкг). Результаты исследования показали, что в этом случае ежедневная потребность в поддерживающей терапии для предупреждения обострения при персистирующей БА была минимальной (J.FitzGerald и соавт., 2005). Дизайн и выводы этого исследования не согласуются с трактовкой эквивалентных доз ИГКС согласно документу GINA. В соответствии с GINA (2005 г.) доза флутиказона 500 мкг рассматривалась как равная 1000 мкг будесонида. Следовательно, во вводном периоде эквивалентная доза ИГКС была более чем в 2 раза выше при применении сальметерол/флутиказон, а после рандомизации среднесуточное потребление ИГКС в подгруппе сальметерола/флутиказона осталось в 2 раза выше, чем таковая при применении гибкого дозирования будесонида/формотерола. SMART-терапия. Глобальная инициатива GINA, начиная с пересмотра 2006 г., включает технологию SMART-терапии, согласно которой ингаляторы, содержащие фиксированные комбинации формотерола и будесонида, могут использоваться как для неотложной, так и для регулярной поддерживающей терапии (А.Н.Цой, В.В.Архипов, 2007). Включение в международное руководство рекомендаций по применению одного ингалятора для решения двух задач основано на результатах многих тщательно спланированных РККИ. Работы по оценке результатов гибкого дозирования явились предпосылкой к применению будесонида/формотерола для поддерживающей терапии и снятия симптомов, устраняя необходимость использования ингаляторов (J.Lotvall, 2004). В редакции GINA 2007 г. акцент сделан также на управляемое самолечение. Среди существующих на фармацевтическом рынке препаратов только комбинация будесонид/формотерол пригодна для использования в качестве поддерживающей терапии и по потребности (H.Reddel, D.Barnes, 2006). Если будесонид/формотерол как средство базисной комбинированной терапии используется с момента его появления в клинической практике, то его эффект при применении по потребности показан в РККИ. При сравнении действия комбинации будесонид/формотерол и сальбутамола с плацебо оба режима терапии быстро устраняли одышку у больных БА, спровоцированную метахолином, и их влияние на ОФВ1 было сопоставимым (R.Jonkers и соавт., 2006). В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании изучали действие фиксированной комбинации будесонид/формотерол (400/12 мкг), формотерола (12 мкг), будесонид (400 мкг) и плацебо при острой бронхоконстрикции, вызванной ингаляцией аллергена. Сочетанное применение будесонида/формотерола оказалось более эффективным (лучше уменьшалась поздняя реакция дыхательных путей и их гиперреактивность, что было обусловлено прежде всего влиянием на функциональный антагонизм гладкомышечных клеток дыхательных путей). Результаты работы свидетельствуют о целесообразности применения комбинации будесонид/формотерол при БА не только в поддерживающем режиме, но и по потребности (M.Duong и соавт., 2007). SMART-терапия была объектом многих РККИ. Так, в 12-месячном слепом рандомизированном исследовании STEP (1890 пациентов с БА, средний возраст 43 года, средняя исходная доза ИГКС 746 мкг/сут) прием будесонида/формотерола в режиме SMART по сравнению с терапией будесонидом во вдвое большей дозе позволил увеличить время до возникновения первого тяжелого обострения БА, снизить риск развития тяжелого обострения на 39%, уменьшить число случаев госпитализации и потребность в ИГКС при равной частоте побочных эффектов (R.Scicchitano и соавт., 2004). В 12-месячном двойном слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах STAY участвовали 2760 больных БА в возрасте от 4 до 80 лет (ОФВ1 от 60 до 100% от должного), которые получали либо тербуталин 0,4 мг как симптоматическое средство с комбинацией будесонид/формотерол 80/4,5 мкг 2 раза в сутки, либо будесонид по 320 мг 2 раза в сутки в сочетании с тербуталином, либо будесонид/формотерол 80/4,5 мкг 2 раза в сутки и по потребности. SMART-терапия увеличивала время до наступления первого, второго и третьего обострения, требующего медицинского вмешательства, улучшала симптоматику, снижала число пробуждений ночью и параметры ФВД по сравнению с другими режимами лечения (P.O\'Byrne и соавт., 2005). Применение будесонида/формотерола регулярно и по потребности приводило к снижению риска развития тяжелых обострений на 45–47% по сравнению с двумя другими режимами, улучшало ФВД. Данное преимущество не зависело от возраста пациентов (P.O\'Byrne, 2007). Целью 6-месячного рандомизированного двойного слепого исследования STEAM в параллельных группах у 697 больных с легкой и среднетяжелой БА была оценка новой стратегии лечения БА комбинацией будесонид/формотерол как единого ингалятора для базисной терапии и облегчающего лечения в сравнении с высокими дозами будесонида с тербуталином по требованию. После 2-недельного вводного периода все больные получали два «заслепленных» порошковых ингалятора: один содержал поддерживающий препарат, а другой – препарат для использования по потребности. Больные были рандомизированы и получали будесонид/формотерол (80/4,5 мкг, 2 ингаляции ежедневно) в виде базисной терапии и дополнительные ингаляции этого же препарата по потребности для облегчения симптомов, либо будесонид (160 мкг, 2 ингаляции ежедневно) как базисную терапию и тербуталин (0,4 мг) по потребности. У получавших будесонид/формотерол наблюдалось более значительное улучшение показателей утренней пикфлоуметрии, чем у получавших будесонид, на 54% был ниже риск развития тяжелых обострений БА, на 90% меньше госпитализаций, а также ниже были средняя суточная доза ИКС и на 77% длительность применения оральных стероидов. Обе схемы лечения больные переносили хорошо (K.Rabe, E.Pizzichini и соавт., 2006). В Италии, Франции, Великобритании и Германии проведено 12-месячное исследование, в которое были включены 2143 больных БА, по титрованию дозы и оценке эффективности будесонида/формотерола в качестве поддерживающей и симптоматической терапии (160/4,5 мкг 2 ингаляции 2 раза в сутки и по потребности). Для сравнения использовали контрольную группу пациентов, получавших сальметерол/флутиказон в качестве поддерживающей терапии (50/250 мкг 2 раза в день) и сальбутамол по потребности. Оба режима обеспечивали длительное улучшение симптоматики, качества жизни и ОФВ1. Преимущества имели больные, получавшие будесонид/формотерол, по таким показателям, как частота применения препарата по потребности и ОФВ1 после приема бронхолитика. Был сделан вывод о том, что применение будесонида/формотерола для поддерживающей и симптоматической терапии реально, безопасно и не менее эффективно, чем сальметерола/флутиказона в сочетании с сальбутамолом (C.Vogelmeier и соавт., 2005). Прием будесонида/формотерола в режиме SMART в течение 12 мес по сравнению с контрольной группой (сальметерол/флутиказон + b2-агонист короткого действия) увеличивал время до возникновения первого обострения БА (снижение риска на 15%, p<0,01), уменьшал число обострений БА (0,24 против 0,31), снижал потребность в ИГКС на 35%. Частота и тяжесть побочных реакций не различались. SMART-терапия оказалась более рентабельной, чем применение сальбутамола/флутиказона (G.Johansson и соавт., 2006). Ретроспективный анализ двух исследований - 6-месячного, двойного слепого рандомизированного исследования COMPASS и годичного, с титрованием дозы исследования COSMOS, с титрованием дозы, отражавшим реальную клиническую практику показал, что среди взрослых произошло снижение частоты тяжёлых обострений на 21-39% среди больных, получавших будесонид/формотерол как поддерживающую и симптоматическую терапию. Были отмечены преимущества при в сравнении с комбинациейтитрованием дозы сальметерола и /флутиказона в сочетании с адреномиметиками короткого действия (COSMOS) или фиксированным высокими дозами будесонида/формотерола или сальметерола/флутиказона в сочетании с адреномиметиками короткого действия (COMPASS), соответственно (Buhl R., Vogelmeier C., 2007). В 12-месячное двойное слепое исследование в параллельных группах были включены 3394 пациента в возрасте 12 лет и старше из 289 медицинских центров 20 стран мира. На момент включения пациенты, получавшие ГКС, имели симптомы БА после ингаляций будесонида/формотерола (160/4,5 мкг 2 раза в день). После рандомизации пациенты продолжили лечение будесонидом/формотеролом и получали препараты по требованию по одной из схем: тербуталин 0,4 мг, формотерол 4,5 мг или будесонид/формотерол 160/4,5 мкг. Достоверно более длительный период до первого тяжелого обострения наблюдался у больных, получавших по потребности будесонид/формотерол, чем у пациентов, леченных формотеролом. Частота тяжелых обострений составила 37, 29 и 19 на 100 пациентов в год при употреблении тербуталина, формотерола и будесонида/формотерола соответственно. Аналогично увеличилось число дней, когда БА находилась под контролем. Во всех группах переносимость лечения была хорошей (K.Rabe, T.Atienza и соавт., 2006). В Швеции проведено 6-месячное открытое рандомизированное исследование, в котором участвовали 465 больных с недостаточно контролируемой БА при лечении ИГКС или с хорошо контролируемой БА при лечении комбинацией ДДБА и ИГКС. Пациенты получали SMART-терапию (1 или 2 раза в день будесонид/формотерол 160/4,5 мкг и по потребности) или будесонид/формотерол (160/4,5 мкг 2 ингаляции в день) и формотерол по потребности. Дети в возрасте 6–11 лет получали будесонид/формотерол в дозе 80/4,5 мкг. В группе больных, регулярно получавших будесонид/формотерол 1 раз в день и по потребности, наблюдалось достоверное снижение количества дней, в течение которых БА находилась под контролем. Стоимость лечения в группах со SMART-терапией была ниже на 30–40% (M.Lundborg и соавт., 2006). В Канаде проведено сравнительное открытое 6-месячное исследование эффективности, безопасности и экономических аспектов применения будесонида/формотерола в виде поддерживающей и облегчающей терапии с принятой в этой стране терапией персистирующей БА. После 2 нед обычного лечения 1538 больных были рандомизированы на две группы. При SMART-терапии частота обращения за неотложной помощью была меньше, чем при традиционном лечении (4,4 против 7,5 на 100 пациентов в год). SMART-терапия обеспечивала равный или лучший контроль над БА, чем стандартная терапия, при применении достоверно меньшей общей дозы ИГКС и меньших затратах на поддержание того же уровня контроля над эозинофильным воспалением (M.Sears и соавт., 2008). В Ноттингеме (44 врача общей практики в Ноттингемшире) проведено рандомизированное открытое исследование в параллельных группах, в котором оценили приверженность лечению пациентов с БА, получавших в течение 6 мес будесонид по 200 мкг 2 раза в день в сочетании с ранее подобранными b2-агонистами короткого действия по потребности, или будесонид/формотерол (200/6 мкг) 1 раз в день и по потребности. Разницы в безопасности лечения не выявлено. Был сделан вывод о том, что применение одного ингалятора в качестве поддерживающей и симптоматической терапии обеспечивало постоянный уровень терапевтической дозы ИГКС, тогда как в группе сравнения доминировало применение бронхолитика короткого действия при меньшем контроле над БА. Таким образом, SMART-терапия может быть полезной стратегией, позволяющей преодолеть плохую приверженность лечению ИГКС (M.Sovani и соавт., 2008). Эффективность и безопасность SMART-терапии в педиатрии демонстрируют результаты 12-месячного РККИ, проведенного в Дании. В нем 341 ребенку в возрасте от 4 до 11 лет, получавшему ранее ИГКС без должного контроля БА, назначали SMART-терапию (будесонид/формотерол 80/4,5 мкг/сут как поддерживающую терапию и дополнительно ингаляции для облегчения симптомов), только будесонид/формотерол 80/4,5 мкг/сут в качестве поддерживающей терапии или будесонид в более высокой дозе (320 мкг/сут). В двух последних группах больные получали по потребности тербуталин 0,4 мкг. SMART-терапия позволила увеличить время до первого обострения, уменьшить частоту обострений, требующих медикаментозного вмешательства. SMART-терапия снижала частоту обострений при БА у детей более эффективно, чем два других режима лечения (H.Bisgaard и соавт., 2006). Один из международных экспертов в области изучения и лечения бронхообструктивного синдрома Питер Барнес отметил, что кортикостероидный компонент в комбинации будесонид/формотерол играет важную роль в симптоматической (облегчающей симптомы) терапии. Эффективность формотерола как средства уменьшения выраженности симптомов обусловлено расслаблением гладких мышц дыхательных путей. Однако данный препарат, вероятно, оказывает угнетающее действие на тучные клетки, экссудацию плазмы и нейтрофильное воспаление. ИГКС быстрее и эффективнее воздействуют на воспаление дыхательных путей, чем считалось ранее, и увеличение их дозы при симптоматической терапии может предупреждать нарастание воспаления в дыхательных путях, которое развивается при прогрессировании или обострении, тем самым препятствуя развитию этого обострения. По-видимому, молекулярное взаимодействие ДДБА и ИГКС также усиливает эффект симптоматической терапии. Таким образом, в настоящее время существует научное обоснование использования одного ингалятора при лечении БА, но требуются новые исследования для лучшего понимания механизмов его действия (P.Barnes, 2007). Отечественные клинические фармакологи подчеркивали, что SMART-терапия обеспечивает более надежную, чем традиционное лечение, профилактику обострений БА и более адекватный контроль симптомов БА. Этот подход при использовании меньших доз ИГКС позволяет достичь лучших результатов, снизить риск развития нежелательных эффектов ИГКС. Концепция SMART призвана также обеспечить снижение общей стоимости лечения, уменьшить повседневную нагрузку на врачей, занимающихся лечением больных БА, и облегчить подбор необходимой дозы (А.Н.Цой, В.В.Архипов, 2006).