Mukoliticheskaya terapiya dlya bol'nykh khronicheskoy obstruktivnoy bolezn'yu legkikh

Abstract

Проблема муколитической терапии у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) остается нерешенной, так как не ясна ее роль в долговременном контроле заболевания. В "Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких" пересмотра 2006 г. указано: "Широкое применение муколитических препаратов в настоящее время не может быть рекомендовано, так как уровень доказательства эффективности этих препаратов всего лишь D" [1]. Тем не менее они широко используются в клинической практике. Попробуем разобраться, почему так происходит.

Full Text

Проблема муколитической терапии у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) остается нерешенной, так как не ясна ее роль в долговременном контроле заболевания. В "Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких" пересмотра 2006 г. указано: "Широкое применение муколитических препаратов в настоящее время не может быть рекомендовано, так как уровень доказательства эффективности этих препаратов всего лишь D" [1]. Тем не менее они широко используются в клинической практике. Попробуем разобраться, почему так происходит. Слизистая оболочка дыхательных путей, отделяющая респираторную систему человека от окружающей среды, подвергается воздействию различных частиц и газов, которые человек вдыхает вместе с воздухом. По этой причине в бронхолегочной системе существует много защитных механизмов, и одним из самых важных является мукоцилиарный клиренс (МЦК). МЦК, состоящий из двух основных частей – реснитчатого аппарата мерцательного эпителия и секреторной системы дыхательных путей, – лежит в основе механической, химической и противоинфекционной защиты органов дыхания. С его помощью из легких выводятся продукты клеточного распада и ингалируемые микроорганизмы, а слой жидкости, продуцируемый секреторными клетками и белково-слизистыми железами подслизистого слоя и выстилающий поверхность дыхательных путей, играет роль химического барьера, связывая частицы токсических веществ. Нарушение работы МЦК происходит при любом дефекте реснитчатого или секреторного компонентов мукоцилиарного аппарата, приводя к нарушению нормальной физической, химической и биологической защиты дыхательных путей. Поскольку МЦК – это функция эпителия дыхательных путей, то любая бронхолегочная патология вызывает нарушения в его работе. По мере прогрессирования патологического процесса происходит перестройка слизистой оболочки трахеобронхиального дерева: увеличивается число бокаловидных клеток, повышается активность слизистых желез, в результате чего возрастает вязкость бронхиального секрета. При присоединении бактериальной инфекции такой секрет быстро трансформируется из слизистого в слизисто-гнойный, и в нем увеличивается содержание муцинов, благодаря чему происходит дальнейшее повышение вязкости. Активность протеолитических ферментов лейкоцитов и бактериальных агентов усиливает адгезию секрета к слизистой оболочке трахеобронхиального дерева. Повышенная вязкость и адгезия затрудняют движение ресничек мерцательного эпителия, блокируя МЦК [2, 3]. Изменения МЦК у больных ХОБЛ зависят от тяжести заболевания и причины обострения. В работе V.Moretti и соавт. отмечено увеличение скорости трахеобронхиального клиренса у больных с обратимостью бронхиальной обструкции более 15% по сравнению с больными с обратимостью обструкции менее 15% [4]. Симптомы гиперсекреции слизи обнаруживаются не у всех пациентов ХОБЛ. Ее наличие у больных с ХОБЛ обусловлено метаплазией слизистой оболочки с увеличением бокаловидных клеток и размеров подслизистых желез в ответ на хроническое раздражающее влияние на дыхательные пути сигаретного дыма [5]. Кроме того, курение табака приводит к изменениям ресничек и может вносить определенный вклад в снижение МЦК. Изменения со стороны ресничек не зависят от природы хронической гиперпродукции слизи. Даже после длительного отказа от курения изменения ресничек остаются необратимыми и респираторные симптомы сохраняются. Изменения ресничек, соотношения бокаловидных и реснитчатых клеток меняют архитектонику эпителиальной выстилки трахеобронхиального дерева и МЦК. Гиперсекреция, нарушение МЦК и затруднение удаления мокроты из дыхательных путей часто наблюдаются при ХОБЛ и усиливаются при ее обострении, поэтому терапия, направленная на улучшение клиренса мокроты, может обеспечить дополнительный клинический эффект. Муколитики Муколитики – препараты, меняющие свойства бронхиального секрета, широко применяются в клинической практике. От реологических свойств мокроты, ее вязкости, эластичности, адгезивности зависит возможность ее свободного отделения. При обострении заболевания изменяются реологические свойства мокроты, повышается ее вязкость, что способствует персистенции инфекции в дыхательных путях. Существуют ферментные и неферментные муколитические препараты. Ферментные муколитики являются протеазами, которые разрушают пептидные связи в молекуле белка, полипептидах и нуклеиновых кислотах [2]. К ним относятся трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза. К неферментным муколитикам относятся N-ацетилцистеин (NАC), месна, бромгексин, амброксол, карбоцистеин. Ферментные муколитики Трипсин является эндогенным протеолитическим ферментом, разрушающим пептидные связи в молекуле белка. Разрушая молекулярные связи гликопротеидов, трипсин разжижает секрет и облегчает его выделение [6]. Эффективность трипсина ниже, чем других муколитиков, кроме того, он вызывает больше побочных эффектов, таких как: аллергические реакции, повышение температуры тела, при ингаляционном введении – раздражение слизистых оболочек верхних дыхательных путей, охриплость. Нет доказательных данных об эффективном применении трипсина у больных ХОБЛ, и в настоящее время его не используют [7]. Дорназа-альфа представляет собой очищенный раствор рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы. Главным механизмом влияния дорназы-альфа на МЦК является расщепление ДНК, которая увеличивает вязкость секрета при воспалительных изменениях в бронхах, на более мелкие фрагменты, в результате чего снижается вязкость мокроты и улучшается клиренс дыхательных путей. В клинических исследованиях дорназа-альфа вызывала гидролиз внеклеточной ДНК в гнойной мокроте больных, снижала ее вязкоэластические свойства и улучшала МЦК [7]. Клинические исследования, в которых участвовали больные муковисцидозом, показали, что длительное (2–4 года) лечение дорназой-альфа снижает частоту обострения бронхолегочного процесса, значительно влияет на уменьшение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), улучшает нутритивный статус, оказывает выраженное противовоспалительное действие. В одном из самых известных исследований препарата PEIT показано снижение частоты инфекционных обострений на 34%, значимое улучшение ОФВ1 в группе дорназы-альфа за 2-летний период. Данное лекарственное средство рекомендуется ингалировать 1 раз в день в одно и то же время суток, двукратное использование препарата не имеет четких преимуществ [9]. Дорназу-альфа нельзя нагревать и смешивать в небулайзере с другими медикаментами. Ингаляцию следует проводить за 1–2 ч до или через 1–2 ч после других ингаляций. Перед использованием препарата необходимо эффективно откашляться. Если не выполнять эти правила, эффективность лечения пульмозимом значительно снижается [2]. Достоверных исследований по применению дорназы-альфа у больных ХОБЛ не проводилось. Все клинические исследования по изучению эффективности препарата у больных ХОБЛ представлены только в виде абстрактов, со скудными данными о тяжести заболевания, пациентах и сопутствующий терапии [10]. Таким образом, применение дорназы-альфа у больных ХОБЛ не рекомендуется. Итак, все известные ферментативные муколитики в настоящее время не используются при лечении больных ХОБЛ. Неферментные муколитики N-ацетилцистеин (NAC) обладает прямым муколитическим действием благодаря наличию в его структуре свободной сульфидной группы, которая разрушает дисульфидные связи мукопротеидов слизи, делая секрет более жидким; за счет уменьшения вязкости мокроты усиливается движение ресничек в эпителии бронхов. Кроме того, NAC обладает прямыми и непрямыми антиоксидантными свойствами. Прямые свойства NAC обусловлены способностью его тиоловых групп взаимодействовать с электрофильными группами свободных радикалов [11]. Данная реакция приводит к образованию дисульфида NAC. Непрямые антиоксидантные свойства связаны с его ролью предшественника глутатиона. Глутатион является главным фактором защиты от эндогенных и экзогенных токсичных веществ. Поддержание адекватной концентрации глутатиона в межклеточной жидкости зависит от доступности цистеина, источником которого и служит NAC, хорошо проникающий в клетки и нетоксичный в отличие от активной формы цистеина. Показания к применению NAC значительно расширены за счет состояний, сопровождающихся оксидативным стрессом. Одним из таких заболеваний является ХОБЛ [12]. В 2003 г. в Европе закончено крупномасштабное исследование, посвященное влиянию NAC на течение ХОБЛ. Исследование под названием BRONCUS было многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым. В нем участвовали 523 пациента с ХОБЛ из 50 центров. В течение 3 лет пациенты получали 600 мг/сут NAC или плацебо (группа контроля) на фоне терапии длительнодействующими b-агонистами, ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС), холинолитиками. В результате у больных, получавших NAC и плацебо, не было различий по среднегодовой скорости снижения ОФВ1, но в группе NAC значительно уменьшилась функциональная остаточная емкость на 374 мл по сравнению с группой плацебо, в которой данный показатель возрос на 8 мл. У больных с тяжелой ХОБЛ (по классификации COLD III cт.) на 36 мл в год увеличилась жизненная емкость легких (ЖЕЛ). Анализ полученных результатов позволил говорить о влиянии NAC на гиперинфляцию у больных ХОБЛ, которая на фоне лечения уменьшилась. Однако точные объяснения этому феномену не найдены, возможно, это связанно с муколитическим воздействием на дистальные отделы дыхательных путей. В группе больных, участвовавших в данном исследовании и не получавших ИГКС, число обострений за год уменьшилось. Скорое всего, это обусловлено улучшением МЦК, а также антиоксидантной активностью препарата и его влиянием на бактериальную флору [13]. Учитывая возможное влияние NAC на иммунологические нарушения и противодействие оксидативному стрессу, было проведено многоцентровое исследование, в котором изучали, может ли NAC снижать частоту и тяжесть гриппоподобных заболеваний (ГПЗ). Исследование было рандомизированным плацебо-контролируемым двойным слепым. Из него исключали больных как с хроническими респираторными заболеваниями, так и пациентов, у которых была проведена вакцинация против гриппа. В исследовании участвовали 262 пациента, из которых 78% были старше 65 лет [14]. Пациентам назначали NAC в дозе 1200 мг/сут (в 2 приема) или плацебо на 6 мес (в эпидемический сезон – с октября по апрель). В результате исследования в группе NAC ГПЗ возникали у значительно меньшего числа пациентов (29%), чем в группе плацебо (51%) (p<0,001). При анализе распределения ГПЗ по месяцам различия между группами оказались особенно выраженными и статистически достоверными в период сезонного пика заболеваемости – через 2–4 мес лечения (рис. 1). Тяжесть ГПЗ также была достоверно меньше в группе NAC. Из 99 случаев ГПЗ в группе плацебо наблюдалось одинаковое число легких и среднетяжелых заболеваний, тогда как в группе NAC из 46 эпизодов ГПЗ большинство (72%) составляли легкие формы. Таким образом, частота среднетяжелых ГПЗ достоверно снизилась (р<0,02). Симптомы ГПЗ также значительно менее были выражены в группе NAC (рис. 2). Обладая антиоксидантной активностью, NAC способен предупреждать острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) и повышать противовирусный иммунитет. И это является очень важным фактором в применении NAC, так как большинство обострений заболевания связанно именно с ОРВИ. Пероральное назначение NAC в тенено их влияние на МЦК у больных ХОБЛ [15]. В исследовании принимал участие 31 пациент. Были образованы две группы: в первой пациенты получали 600 мг/сут NAC, во второй – бромгексин в дозе 24 мг/сут в течение 15 дней. Все препараты назначали перорально. NAC оказался более эффективным, чем бромгексин, по таким показателям, как снижение вязкости мокроты, улучшение откашливания, уменьшение кашля и одышки (рис. 3). Амброксол является вторым представителем вазициноидов и относится к муколитическим средствам нового поколения. Амброксол проявляет действие, аналогичное бромгексину, однако превосходит его по скорости наступления эффекта и клинической эффективности. Амброксол влияет на МЦК, разжижая трахеобронхиальный секрет путем расщепления кислых мукополисахаридов и дезоксирибонуклеиновых желез, также он усиливает секрецию гликопротеидов, активизирует движение ресничек мерцательного эпителия, повышает синтез и секрецию сурфактанта и тормозит его распад. Противовоспалительное действие амброксола обусловлено ингибированием хемотаксина нейтрофилов, продукцией мононуклеарными клетками интерлейкина-1, фактора некроза опухоли-a, гистамина и серотонина, а также противоотечным и антиоксидантным действием; подавляя продукцию О2-активированными нейтрофилами, предотвращает накопление гипохлорной кислоты в нейтрофилах. У препарата выявлены антиоксидантные свойства, обусловленные ингибированием свободнорадикальных процессов и продуктов метаболизма арахидоновой кислоты. Однако антиоксидантные свойства крайне малы и не имеют значения в клинической практике [16]. В некоторых исследованиях показано, что амброксол способствует нормализации функции измененных серозных и мукозных желез слизистой оболочки бронхов. Амброксол не провоцирует бронхоспазм. Более того, в двойном слепом плацебо-контролируемом параллельном исследовании была доказана способность данного препарата снижать гиперреактивность бронхов [17, 18]. Бесспорным остается тот факт, что амброксол является муколитиком, способным влиять на патологию МЦК. К достоинству препарата также следует отнести высокую приверженность пациентов лечению и разные формы доставки препарата. Для больных ХОБЛ важным является ингаляционный способ доставки амброксола через небулайзер. Препарат следует ингалировать по 2 мл (15 мг препарата) 2–3 раза в день. При необходимости можно поводить ингаляции через контуры подачи кислорода и аппаратуру искусственной вентиляции легких. Было проведено сравнительное двойное слепое перекрестное исследование, в котором оценивали влияние амброксола и NAC на МЦК у больных ХОБЛ. Пациенты получали амброксол по 90 мг/сут и NAC по 600 мг/сут перорально в течение 1 мес. Оба препарата повышали мукоцилиарный транспорт по сравнению с плацебо, но в группе NAC этот эффект был более выраженным (рис. 4) [17, 19]. Еще одним неферментным муколитиком является карбоцистеин, который воздействует одновременно на секретирующие клетки подслизистого и эпителиального слоев. В отличие от остальных муколитиков карбоцистеин обладает еще и мукорегулирующим действием: уменьшает число бокаловидных клеток, гипертрофию слизистых желез и за счет этого снижает секрецию слизи. Муколитический эффект карбоцистеина реализуется через увеличение синтеза сиаломуцинов, за счет чего уменьшается вязкость бронхиального секрета. Карбоцистеин активизирует фермент бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхиального дерева (сиаловую трансферазу). В результате между слоем патологической слизи и слизистой оболочкой дыхательных путей образуется новая прослойка слизи с нормальными реологическими свойствами. Именно она контактирует с ресничками мерцательного эпителия, создавая условия для возобновления нормального МЦК, улучшая вязкость и эластичность секрета. Карбоцистеин потенцирует МЦК за счет усиления деятельности ресничек мерцательного эпителия. Кроме того, карбоцистеин значительно стимулирует регенерацию слизистой оболочки дыхательных путей, восстанавливает нарушенную секрецию IgA, нормализирует и стимулирует секрецию глутатиона в эпителиальных клетках слизистых желез. Карбоцистеин обладает выраженной противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью, снижая уровни интерлейкинов-5, -6, -8 и -13, подавляет миграцию противовоспалительных клеток в проксимальных и дистальных отделах дыхательных путей [20]. В связи с эффектами карбоцистеина он может облегчать откашливание мокроты и снижать выраженность кашля у больных ХОБЛ [21]. В одном исследовании, выполненном японскими авторами, показано, что карбоцистеин ингибирует репликацию риновируса в эпителии трахеи человека in vitro [22]. Известно, что риновирусы играют существенную роль в развитии обострений ХОБЛ, однако клинически такой эффект карбоцистеина пока не подтвержден. Кроме перечисленных препаратов, в качестве муколитика можно использовать гипертонический раствор хлорида натрия (NaCl), ингалируемый через небулайзер. Ингаляции гипертонического раствора NaCl усиливает секрецию слизи в дыхательных путях. Механизм такого влияния до конца не ясен. Однако в проведенных долговременных исследованиях получено улучшение функции легких на фоне уменьшения вязкости мокроты и улучшения МЦК [23]. Несмотря на наличие разных муколитиков, у больных сохраняется приверженность использованию растительных препаратов. Учитывая это, в Великобритании был проведен метаанализ 14 исследований, выбранных из пяти электронных баз данных. Метаанализ охватывал исследования вплоть до августа 2005 г. [24]. Целью метаанализа была оценка эффективности лечения больных ХОБЛ растительными препаратами. В этих исследованиях изучали 14 различных растительных препаратов в сравнении с плацебо либо отсутствием лечения и только в одном исследовании – с амброксолом. В результате не было получено значимых различий в эффективности этих видов лечения у больных ХОБЛ. Однако эффект амброксола оценивался только по динамике ЖЕЛ, что могло быть причиной его равной эффективности с растительными препаратами. Заключение Таким образом, целесообразность регулярного применения муколитических препаратов при ХОБЛ не подтверждена. В то же время у некоторых больных с вязкой мокротой может наступать улучшение от кратковременного приема муколитиков, особенно в периоды обострений ХОБЛ. Исключение составляет NAC, который, обладая мощным антиоксидантным действием, может снижать частоту обострений ХОБЛ у отдельных категорий пациентов [1].