Effektivnaya profilaktika serdechno-sosudistykh oslozhneniy: prakticheskoe znachenie rezul'tatov issledovaniya ADVANCE

Full Text

Несмотря на убедительные доказательства того, что при лечении артериальной гипертонии (АГ) снижается сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность, контроль за артериальным давлением (АД) повсеместно остается неудовлетворительным [1]. Как показали результаты последних клинических исследований, хуже всего обстоит дело с контролем систолического АД (САД) во всей популяции лиц с АГ, в особенности у больных с сопутствующим сахарным диабетом (СД) типа 2 (рис. 1), при котором целевой уровень АД, рекомендуемый мировыми экспертами в области клинической гипертензиологии, еще ниже – около 130/80 мм рт. ст. [1, 2]. Первостепенная важность создания новых и лучших стратегий для снижения АД у лиц, страдающих СД, обусловлена большим риском развития осложнений, связанных с этим заболеванием, на всех этапах сердечно-сосудистого континуума. Важнейшими факторами, оказывающими влияние на риск сердечно-сосудистых осложнений у больных СД типа 2, являются уровень АД, состояние углеводного обмена и липидного спектра плазмы крови. Ситуация осложняется тем, что у 80% больных СД имеется АГ [3]. По данным проспективного исследования, при СД типа 2 наблюдается непрерывная прямая взаимосвязь между риском осложнений и уровнем САД: различиям в 10 мм рт. ст. САД соответствовали различия по риску развития инфаркта миокарда (ИМ) в 12% и микрососудистых осложнений – в 13% [3, 4]. В эпидемиологическом исследовании не обнаружили порогового уровня АД, ниже которого не происходило бы дальнейшего снижения риска осложнений [1]. Взаимосвязь между уровнем АД и частотой сердечно-сосудистых осложнений прослеживалась и среди больных СД с уровнем АД<130 мм рт. ст. Гипотензивная терапия и сосудистые осложнения СД Сейчас установлено, что снижение уровня АД имеет важное значение в предотвращении макрои микрососудистых осложнений СД. По данным исследования UKPDS, у больных с более строгим контролем уровня АД (в среднем 144/82 мм рт. ст.) по сравнению с больными с более высоким АД на фоне лечения (в среднем 154/87 мм рт. ст.) частота развития всех осложнений СД была меньше на 24%, микрососудистых осложнений – на 37%, макрососудистых осложнений, включая ИМ, внезапную смерть, инсульт и заболевания периферических артерий, – на 34%, инсультов – на 44% [3–5]. В другом исследовании Hypertension Optimal Treatment (НОТ) показано, что у больных с СД оптимальным было снижение уровня диастолического АД (ДАД) до 80 мм рт. ст. и ниже [6]. В этой группе пациентов относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений был на 56% меньше, чем в группе, в которой было достигнуто снижение ≤85 мм рт. ст., и в 2 раза меньше, чем у больных, целью лечения которых было достижение уровня ДАД≤90 мм рт. ст. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных СД должна быть направлена на весь комплекс факторов риска, включая гипотензивную, сахароснижающую, гиполипидемическую терапию, лечение дезагрегантами и отказ от курения. С целью дальнейшего изучения влияния интенсивных режимов гипотензивной и сахароснижающей терапии на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД типа 2 было предпринято новое крупномасштабное рандомизированное исследование Action in Diabetes and VAscular disease – preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE). Следует отметить, что большинство ранее выполненных исследований по влиянию гипотензивной терапии на прогноз у больных СД типа 2 проводилось среди больных АГ. Однако учитывая, что взаимосвязь между уровнем АД и риском осложнений прослеживается и у больных СД типа 2 с нормальным уровнем АД, не исключено, что назначение гипотензивных препаратов может принести пользу и больным СД, которые рассматриваются в настоящее время как нормотензивные. В исследовании ADVANCE установлены широкие критерии включения по уровню АД для того, чтобы получить новые данные, которые позволят дать рекомендации по оценке уровня АД и его коррекции у больных СД типа 2 [7]. Цель и структура исследования ADVANCE Основной целью исследования ADVANCE было изучение раздельного и совместного влияния интенсивной гипотензивной и интенсивной сахароснижающей терапии на риск макрои микрососудистых осложнений СД типа 2. В группе интенсивной гипотензивной терапии применялся препарат Нолипрел форте, представляющий собой комбинацию периндоприла 4 мг и индапамида 1,25 мг. В группе активной сахароснижающей терапии с целью достижения целевого уровня НbA1c (<6,5%) использовали добавление к стандартной сахароснижающей терапии Диабетона MR (препарат гликлазида с замедленным высвобождением). В исследовании ADVANCE участвовали 250 центров из 20 стран Европы, Азии, Австралии и Северной Америки, включая Россию. В соответствии с критериями включали больных с СД типа 2 и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (табл. 1): макрои микрососудистые заболевания в анамнезе были у 40% пациентов, у 25% больных выявлена микроальбуминурия. Средний возраст пациентов составил 65,8 года. Более 50% пациентов были мужского пола. Продолжительность анамнеза СД на момент включения в исследование в среднем составляла 8±6 лет [8]. Рандомизации в исследование предшествовал 6-недельный период, во время которого всем пациентам открыто дополнительно к уже принимаемой терапии назначали фиксированные дозы периндоприла и индапамида (2 и 0,625 мг соответственно) с целью оценить переносимость указанной комбинации препаратов и приверженность лечению. Из 12 878 потенциально пригодных больных 1738 (13,5%) в дальнейшем не были рандомизированы по разным причинам (решение больного, плохая приверженность, кашель и другие нежелательные явления). В течение этого вводного периода на фоне Нолипрела АД снизилось со 145/81 до 137/ мм рт. ст. Успешно завершившие вводный период 11 140 больных были случайным образом разделены на группы по двум основным направлениям: прием фиксированной комбинации периндоприла и индапамида или плацебо и активная сахароснижающая терапия или обычное лечение СД. Пациентам, рандомизированным в группу лечения периндоприлом и индапамидом, в условиях двойного слепого метода дополнительно к обычной гипотензивной терапии назначали препарат Нолипрел: в течение первых 3 мес – по 1 таблетке в сутки, содержащей 2 мг периндоприла и 0,625 мг индапамида, а затем Нолипрел форте (4 мг периндоприла и 1,25 мг индапамида). В группе активной сахароснижающей терапии был установлен целевой уровень НbA1c<6,5%. При рандомизации пациентам этой группы назначали гликлазид MR. В дальнейшем с целью достижения целевого уровня НbA1c предусматривалось последовательное добавление к терапии или увеличение дозы других сахароснижающих препаратов и при необходимости инсулинотерапии (результаты этой части исследования будут представлены в конце 2008 г.). Предпосылки выбора низкодозовой комбинации периндоприла и индапамида в исследовании ADVANCE Для более жесткого контроля за АД больные СД нуждаются в комбинированной гипотензивной терапии чаще, чем больные без диабета [1, 2]. Считается, что препаратами первого выбора в лечении больных АГ должны быть средства, оказывающие благоприятное воздействие на показатели углеводного и липидного обмена или метаболически нейтральные, и в первую очередь ИАПФ, поскольку препараты этой группы, помимо гипотензивного действия, обладают также выраженными органопротекторными свойствами. ИАПФ и диуретики оказывают синергичное воздействие на уровень АД, а частота развития побочных эффектов, в частности связанных с нарушением баланса ионов калия в организме, уменьшается. Применение фиксированной комбинации двух препаратов в одной таблетке способствует приверженности пациентов лечению. В ряде исследований были убедительно продемонстрированы снижающие АД и органопротективные эффекты комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом (табл. 2) [9, 10]: отмечено уменьшение жесткости крупных артерий – важнейшего фактора, определяющего уровень систолического АД [11], уменьшение массы миокарда левого желудочка [12], увеличение миокардиального кровотока и коронарного резерва [13], нефропротективные свойства [14, 15]. В исследовании PROGRESS были показаны безопасность и эффективность комбинированой терапии периндоприлом 4 мг/сут и индапамидом 2,5 мг/сут [16]. У больных с предшествующим цереброваскулярным заболеванием отмечено уменьшение числа крупных сосудистых осложнений, включая нефатальный инсульт, нефатальный ИМ и смерть от сердечно-сосудистых причин по сравнению с плацебо. Влияние Нолипрела на клиническое течение и исходы СД типа 2 После наблюдения, которое в среднем составило 4,3 года, 73% больных, рандомизированных в группу активного лечения, и 74% из группы контроля оставались на предписанной терапии, что свидетельствует о хорошей переносимости препарата [17]. По сравнению с больными, получавшими плацебо, уровень АД у пациентов, принимавших Нолипрел, в среднем на 5,6 (САД) и 2,2 мм рт. ст. (ДАД) был ниже (рис. 2). Лечение Нолипрелом форте у больных СД типа 2 привело к достоверному снижению риска смерти от всех причин на 14% (408 случаев, т.е. 7,3% в группе активного лечения; 471 случай, т.е. 8,5% в группе плацебо, p=0,03; рис. 3) и от сердечно-сосудистых причин на 18% (211 случаев, т.е. 3,8% в группе активного лечения, и 257 случаев, т.е. 4,6% в группе плацебо, p=0,03; рис. 4). Относительный риск главных макрои микрососудистых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) достоверно снизился на 9% (861 событие, 15,5% в группе активного лечения против 938 событий, 16,8% в группе плацебо; отношение рисков 0,91; 95% доверительный интервал 0,83–1,00, p=0,04; рис. 5). В группе активного лечения был достоверно ниже риск развития коронарных осложнений (на 14%; p=0,02) и почечных осложнений (на 21%; p<0,0001), в основном за счет снижения риска развития микроальбуминурии (на 21%; p<0,0001). Достоверных различий в риске развития цереброваскулярных осложнений и сердечной недостаточности не выявлено. Эффект терапии не зависел от исходного уровня АД и используемой до включения в исследование терапии. Следует отметить, что участники исследования получали современную профилактическую терапию без достоверных различий между группами периндоприла с индапамидом и плацебо: на завершающем этапе около 61% больных получали антиагреганты, около 52% – липидмодифицирующие препараты, около 91% – оральные гипогликемические препараты, около 33% – инсулин. Практическое значение результатов исследования ADVANCE Фиксированная комбинация периндоприла индапамид у больных СД типа 2 хорошо переносилась и способствовала значительному снижению риска развития основных сердечно-сосудистых событий, включая смерть. В соответствии с полученными результатами проведение подобной терапии у 79 больных СД в течение 5 лет предупредит 1 смерть от всех причин. Расчеты показали, что если применить стратегию, оказавшуюся успешной в исследовании ADVANCE (улучшить контроль за АД с помощью Нолипрела форте), хотя бы у 50% мировой популяции больных СД типа 2, то удастся спасти в течение 5 ближайших лет более 1,5 млн жизней. Это является убедительным аргументом для повсеместного внедрения данного лечения больных СД в рутинную клиническую практику.

About the authors

Yu. A Karpov

References

Supplementary files