Kombinirovannaya terapiya narusheniy lipidnogo obmena i vtorichnaya profilaktika ateroskleroza

Full Text

Сочетание двух лекарств и более, снижающих уровень липидов, часто оказывается более эффективным, чем каждое из этих лекарств по отдельности. Комбинированную лекарственную терапию используют в следующих случаях: 1) при лечении смешанных гиперлипидемий; 2) при коррекции нежелательных последствий (это касается в основном изменений содержания сывороточных липидов) применения какого-то одного препарата; 3) для усиления действия того или иного лекарства при лечении рефрактерных тяжелых гиперлипидемий; 4) при необходимости снижения стоимости лечения за счет использования низких доз двух лекарств, а не высоких доз одного [1]. Комбинированную лекарственную терапию с целью получения максимального гиполипидемического эффекта применяют в первую очередь в случае семейной гиперхолестеринемии. Необходимо отметить, что для успешного проведения комбинированной лекарственной терапии больным рекомендуется лечиться в специалированных стационарах. Выбор эффективных липиднормализующих и антиатеросклеротических средств продолжает расширяться за счет появления новых препаратов или препаратов улучшенной формы, обладающих большей безопасностью, которые, несомненно, найдут свое применение в профилактике и лечении заболеваний, обусловленных атеросклерозом [2]. При длительном лечении под динамическим ангиографическим контролем доказано свойство статинов приостанавливать прогрессирование атеросклероза и вызывать частичное обратное развитие атеросклеротических бляшек. При этом обращает на себя внимание факт несоответствия, касающийся незначительного влияния статинов на ангиографически документированные проявления атеросклеротического стеноза артерий (изменение среднего диаметра стеноза коронарных артерий измеряется сотыми долями миллиметра) и выраженного их влияния на клинические проявления заболеваний, связанных с атеросклерозом (число сердечно-сосудистых событий снижается примерно на одну треть). Это явилось одной из причин поиска других механизмов действия статинов, связанных не только с воздействием на синтез холестерина (ХС) и активность рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [3]. Раннее воздействие статинов на эндотелиальную дисфункцию опосредовано их прямым влиянием на активность эндотелиальной синтазы оксида азота – e-NOS (endothelial nitric oxyde senthase). Показано, что симвастатин благоприятно влияет на функцию эндотелия: например, он индуцирует транскрипцию генов e-NOS в эндотелиоцитах и увеличивает синтез NO эндотелием [4]. Симвастатин снижает экспрессию тканевого фактора, играющего важную роль в инициации коагуляции, снижении агрегации тромбоцитов и продукции тромбоксана уже после 4–24 нед терапии [2]. Однако известно, что соотношение дозы статина и эффективности его применения имеет непрямолинейный характер. Удвоение дозировки статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП лишь на 6–7%, а общего ХС на 5%. В случае очень высокого уровня ХС ЛПНП в крови монотерапия статинами может оказаться недостаточной для достижения оптимальных целевых значений ХС ЛПНП. Врачи стараются избегать применения более высоких доз статинов из-за указанного ограниченного увеличения эффекта и боязни побочных эффектов. Возможно, что для некоторых пациентов интенсивная (агрессивная) терапия статинами будут неприемлемой из-за побочных эффектов, таких как выраженное повышение уровня печеночных ферментов или миопатия. Например, вследствие увеличения случаев миопатий и рабдомиолиза были приостановлены клинические исследования симвастатина в дозе 160 мг в сутки [5]. В подобных случаях может быть рекомендована комбинированная терапия, задача которой – обеспечить наилучшее взаимно усиливающее действие препаратов для снижения повышенного уровня ХС ЛПНП [6]. Используя комбинированную терапию, врач может проводить активную и эффективную терапию нарушений липидного обмена, добиться регресса атеросклеротического процесса и улучшить прогноз больного. Симвастатин в комбинированной терапии Симвастатин эффективен как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот, эзетимибом, никотиновой кислотой. В настоящее время лечение статинами позволяет достичь, вероятно, оптимального снижения уровня ХС ЛПНП, в то же время имеется существенный резерв по повышению уровня ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), обеспечивающего обратный транспорт ХС из атеросклеротической бляшки, что может способствовать еще большему снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений [7]. Преимущества комбинированной терапии заключаются в том, что она избавляет от необходимости назначать максимальные дозы статинов, что в свою очередь позволяет снизить частоту побочных эффектов. Осторожность следует соблюдать при назначении симвастатина с другими гиполипидемическими средствами, которые могут вызывать миопатию при монотерапии, такими как гемфиброзил и другие фибраты (кроме фенофибрата), а также с ниацином (никотиновая кислота) в дозе более 1 г в сутки. Риск развития миопатии увеличивается при совместном приеме больным ИБС амиодарона или верапамила с высокими дозами симвастатина. Поэтому для пациентов, принимающих амиодарон или верапамил одновременно с симвастатином, суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг. Симвастатин потенцирует действие пероральных антикоагулянтов (варфарин и др.) и увеличивает риск возникновения кровотечений, что требует проведения контроля международного нормализованного отношения (МНО) и протромбинового времени при совместном назначении лечения. При хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) доза препарата не должна превышать 10 мг в сутки. Никотиновая кислота обладает положительным действием на показатели липопротеинов и липидов в плазме крови и является самым эффективным средством для повышения концентрации ХС ЛПВП (в среднем на 25–30%). В исследовании ARBITER 2 (the Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol) к терапии симвастатином (20 мг/сут) добавляли пролонгированную форму никотиновой кислоты (1 г/сут), что повышало уровень ХС ЛПВП на 21% по сравнению с группой плацебо. Комбинированная терапия замедляла прогрессирование атеросклероза в сонных артериях у больных ИБС, имеющих сниженный уровень ХС ЛПВП [8]. В исследовании HATS (the HDL-Atherosclerosis Treatment Study) показано, что терапия симвастатином (10–20 мг) и никотиновой кислотой (2 г) повышала уровень ХС ЛПВП на 26%, снижала концентрации ХС ЛПНП на 42% и триглицеридов на 38% [9]. Эти изменения сопровождались регрессом коронарного атеросклероза (по данным коронарографии) на 0,4%, в то время как у больных в группе плацебо атеросклероз прогрессировал. Ионообменные смолы (холестирамин и др.) в комбинации со статинами имеют ограниченное применение в связи с небольшим дополнительным снижением уровня ХС ЛПНП, плохой переносимостью, побочными эффектами (со стороны желудочно-кишечного тракта) и высокой частой взаимодействий с другими препаратами. Фибраты традиционно назначают пациентам с повышенным уровнем триглицеридов или низким уровнем ХС ЛПВП, больным сахарным диабетом (СД) или метаболическим синдромом. Однако при комбинации статина с фибратом отмечается повышенный риск миопатии и рабдомиолиза, поэтому эти пациенты должны тщательно наблюдаться врачом с обязательным контролем уровня креатинфосфокиназы. Исследование ACCORD (Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes), проводимое в настоящее время, включает более 10 тыс. больных СД, из которых 5800 рандомизированы в группу контроля липидных параметров с помощью либо терапии симвастатином, либо комбинации симвастатина с фенофибратом. Исследование планируется завершить в 2009 г., и его результаты помогут оценить целесообразность сочетания статинов и фибратов у больных СД типа 2. В других исследованиях показана эффективность и безопасность комбинированного лечения первичной смешанной гиперлипидемии низкими дозами симвастатина и фенофибрата [10], симвастатина и гемфиброзила [11]. Сравнительно недавно (в 1998 г.) был разработан препарат эзетимиб, который ингибирует абсорбцию пищевого и билиарного ХС через ворсинчатый эпителий тонкой кишки. Эзетимиб – селективный ингибитор всасывания ХС в тонкой кишке, не влияющий на абсорбцию жирорастворимых витаминов, триглицеридов и желчных кислот. При использовании эзетимиба (5–10 мг в сутки) в качестве монотерапии уровень ХС ЛПНП в плазме крови снижается не более чем на 15–18,5% [5, 12]. Блокада абсорбции ХС эзетимибом приводит к относительно небольшому эффекту – уровень ХС ЛПНП в крови снижается примерно на 20%. При этом дальнейшее увеличение дозировки не ведет к увеличению эффективности терапии. Максимальное снижение концентрации ЛПНП наступает уже в течение 2 нед, при этом действие эзетимиба не зависит от исходного уровня ХС ЛПНП. Однако при комбинации эзетимиба со статинами гипохолестеринемический эффект существенно возрастает. Концепция двойного ингибирования ХС при применении статина в комбинации с эзетимибом становится популярной среди врачей. В двойном слепом рандомизированном исследовании у 1229 больных с СД и гиперхолестеринемией R.Goldberg и соавт. [13] показали, что назначение эзетимиба (10 мг) в комбинации с симвастатином (40 мг) оказало лучшее влияние на липидный профиль и уровень С-реактивного белка (СРБ), чем монотерапия аторвастатином (40 мг). В последние годы активно изучаются противовоспалительные свойства статинов, а уровень СРБ, являющегося маркером воспаления, чаще всего рассматривается как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и как потенциальная цель лечения [14]. P.Sager и соавт. [15] в плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект присоединения эзетимиба 10 мг к симвастатину в различных дозах на концентрацию СРБ у 668 больных с первичной дислипидемией. Комбинированная терапия в течение 12 нед привела к значительному снижению медианы уровня СРБ по сравнению с монотерапией симвастатином (на 34,8 и 18,2%; p<0,01); причем благоприятный эффект эзетимиба проявлялся при всех использованных дозах статинов. Таким образом, эзетимиб усиливал противовоспалительный эффект симвастатина, что может иметь важное значение для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. L.Ose и соавт. [16] обобщили результаты трех сходных 12-недельных рандомизированных двойных слепых исследований эзетимиба/симвастатина у 3083 больных с первичной дислипидемией (1234 получали симвастатин, 302 – эзетимиб, 1236 – эзетимиб и симвастатин, 311 – плацебо). Авторы сопоставили эффективность комбинированной терапии в различных подгруппах больных и показали, что результаты лечения были сопоставимы в подгруппах, выделенных с учетом возраста, пола, расы, исходных уровней липидов и наличия ИБС. Во всей когорте больных комбинированная терапия по гиполипидемической активности достоверно превосходила монотерапию симвастатином (эффект статина усиливался примерно в 1,5 раза; в 2 раза увеличилась и составила 80% доля больных, достигших целевого уровня ХС ЛПНП – 100 мг/дл по сравнению с монотерапией симвастатином). Присоединение к симвастатину эзетимиба позволяло добиться такого же гиполипидемического эффекта, как и многократное увеличение дозы статина. Преимущество комбинированной терапии было более ощутимым у пациентов с более высокой концентрацией ХС ЛПНП. Комбинированная терапия привела также к более выраженному снижению общего ХС, триглицеридов, апо-В, СРБ. Прием эзетимиба не ухудшал переносимость и безопасность терапии симвастатином. Однако следует заметить, что оценки влияния комбинированной гиполипидемической терапии на сердечно-сосудистые конечные точки не проводили. Целью исследования COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive DruG Evaluation trial) было выяснение вопроса: снижается ли риск смерти и нефатального инфаркта миокарда у больных стабильной стенокардией при использовании чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) в сочетании с оптимальной консервативной терапией в сравнении с одним только интенсивным консервативным лечением? [17]. В 50 клинических центрах США и Канады в исследование COURAGE в период с июня 1999 по январь 2004 г. были включены 2287 больных (средний возраст 62±5 лет, 24% больных были в возрасте 70 лет и старше, 15% женщин) с объективными признаками ишемии миокарда и ангиографически подтвержденной коронарной болезнью сердца (стенозы 1–3 основных коронарных артерий). Пациенты были рандомизированы на 2 группы лечения: 1-я группа – ЧКВ с имплантацией стентов в сочетании с оптимальной медикаментозной терапией (n=1149); 2-я группа – одного только медикаментозного лечения (n=1138). Демографические, клинические, ангиографические данные в двух группах больных ИБС достоверно не различались. На протяжении всего исследования больные обеих групп получали адекватную медикаментозную терапию (антитромбоцитарные: аспирин, клопидогрель; антиишемические: метопролол, амлодипин, изосорбида мононитрат). Кроме того, больные получали лизиноприл или лозартан для вторичной профилактики, основанной на результатах доказательной медицины. Особо важное значение имела гиполипидемическая терапия. Значения основных липидов крови при включении в исследование были следующими: средний уровень ХС равнялся в среднем 174 мг/дл, ЛПНП – 101 мг/дл и триглицеридов – 146 мг/дл. Статины исходно и далее получали 86–93% больных группы ЧКВ и 89–93% больных медикаментозной группы. И тем не менее в данном исследовании было значительное число больных, которым врачи по собственному пониманию ситуации считали необходимым добавлять к статинам другие гиполипидемические средства: с 8% в исходном состоянии больных до 46% к последнему году наблюдения в группе ЧКВ и с 8 до 54% в группе антиангинальной медикаментозной терапии. Следует добавить, что все пациенты получали интенсивную гиполипидемическую терапию симвастатином, а другим дополнительным гиполипидемическим средством являлся ингибитор всасывания ХС эзетимиб. Таким образом, больные получали терапию, направленную на ингибирование всасывания и эндогенного синтеза ХС. Этот подход (двойное ингибирование ХС) в настоящее время признан наиболее отвечающим целям вторичной профилактики коронарного атеросклероза. Комбинацию симвастатина с эзетимибом назначали с целью снижения ХС ЛПНП до 60–85 мг/дл (1,55–2,20 ммоль/л). По достижении целевого уровня ХС ЛПНП предпринимали попытки увеличения уровня ХС ЛПВП >40 мг/дл (1,03 ммоль/л) и снижения уровня триглицеридов ниже 150 мг/дл (<1,69 ммоль/л) с помощью пролонгированного ниацина или в сочетании с фибратами. У больных, леченных методом ЧКВ, всегда выполняли полную реваскуляризацию по клиническим и ангиографическим показаниям. Процедуру ЧКВ считали успешной, если по данным ангиографии отмечен нормальный коронарный кровоток и остаточный стеноз был менее 50% после баллонной дилатации и менее 20% после имплантации стента. Первичным критерием оценки эффективности лечения (первичной конечной точкой наблюдения) являлись все случаи смерти от любой причины или острого нефального инфаркта миокарда (до первого события) за период наблюдения от 2,5 до 7 лет (в среднем 4,6 года). За время наблюдения в группе ЧКВ отмечено 211 первичных событий, а в группе консервативного лечения – 202. Кумулятивная частота первичных критериев оценки эффективности лечения (первичные конечные точки) составляла за срок наблюдения 4,6 года в группе ЧКВ 19%, а в группе консервативной терапии 18,5% (относительный риск 1,05; 95% доверительный интервал от 0,87 до 1,27; р=0,62). Были сделаны следующие выводы: 1) как начальная стратегия лечения у больных со стабильной коронарной болезнью сердца ЧКВ не уменьшает риск смерти, инфаркта миокарда или других сердечно-сосудистых событий, если добавляется к оптимальной медикаментозной терапии; 2) хотя добавление ЧКВ к оптимальной медикаментозной терапии уменьшило долю больных стенокардией, оно не повлияло ни на частоту случаев смерти, ни на частоту нефатальных инфарктов миокарда и госпитализаций в связи с острым коронарным синдромом. Свидетельством того, что интерес исследователей к симвастатину не ослабевает, являются работы, проводимые в настоящее время [18]. В рандомизированном исследовании J. Terry и соавт. [19] у 80 асимптоматичных пациентов использовали метод количественной оценки кальциноза с подсчетом кальциевых индексов и измерением объема кальциевых депозитов в коронарных артериях и брюшной аорте. В исследование включали пациентов с кальциевым индексом более 50 единиц по Agatston (данныe мультиспиральной компьютерной томографии), высоким уровнем ХС ЛПВП (>50 мг/дл), уровнем ХС ЛПНП от 100 до 160 мг/дл и двумя другими факторами риска или более (исключали диабет и сосудистое заболевание в анамнезе). Оценивали влияние 12 мес приема симвастатина в дозе 80 мг/сут (40 человек) или плацебо (40 человек). Липидные показатели измеряли каждые 3 мес, кальциевый индекс – через 6 и 12 мес. В группе, принимавшей симвастатин, общий ХС, триглицериды и ХС ЛПНП достоверно снизились (р<0,0001) и не изменились в группе плацебо. Коронарный кальциевый индекс увеличился в группе лечения на 5%, группе плацебо – на 9% (р=0,12). Объем кальциевых депозитов в брюшной аорте также увеличился, но достоверных различий межу группами не выявлено (р=0,15). Таким образом, лечение большими дозами симвастатина в течение 1 года, несмотря на выраженное снижение атерогенных липидов, не привело к снижению прогрессирования кальцификации коронарных артерий и брюшной аорты по сравнению с плацебо. В исследование SEAS (Simvastatin + Ezetimibe in Aortic Stenosis), предполагается отобрать 1873 пациента (возраст 45–85 лет) с аортальным стенозом, выявленным при эхокардиографии, у которых будут изучать действие комбинации эзетимиба (10 мг) и симвастатина (40 мг) в сравнении с плацебо в отношении сердечно-сосудистой смерти, замены аортального клапана, основных сосудистых событий (в том числе нефатального инфаркта миокарда, процедуры реваскуляризации). Результаты ожидаются в 2008 г. В исследовании ENHANCE (Ezetimibe aNd simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosСlerosis rEgression), включившем 725 пациентов (возраст 30–70 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, изучается воздействие на толщину комплекса интима–медиа сонных артерий комбинации эзетимиба (10 мг) и симвастатина (80 мг) в сравнении с одним симвастатином (80 мг). Результаты ожидаются в 2008 г. Заключение Часто при лечении у больных коронарной болезнью сердца с гиперхолестеринемией перед врачом стоит проблема выбора между монотерапией статином или комбинированной терапией. Сочетание препаратов разного механизма действия позволяет добиться большего эффекта, чем увеличение дозы одного препарата, а быстрый ответ на лечение может способствовать повышению приверженности больных. Однако комбинированная липидснижающая терапия сегодня является пока исключением, а не правилом. Современная терапия нарушений липидного обмена с целью вторичной профилактики атеросклероза включает: 1) достижение оптимального целевого уровня ХС ЛПНП; 2) достижение более низкого уровня ХС ЛПНП у пациентов с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений; 3) более широкое назначение комбинированной терапии с целью нормализации не только ХС ЛПНП, но и других липидных параметров (ХС ЛПВП и триглицеридов) [20, 21]. По-видимому, в повседневной практике следует сначала отдавать предпочтение монотерапии, причем теми статинами, у которых доказана эффективность при вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (симвастатин и его аналоги). В настоящее время в РФ появились статины-генерики, обладающие доказанной терапевтической эффективностью, не уступающей оригинальным препаратам, но имеющие более низкую стоимость. К ним относится Симвастол (симвастатин), показавший эффективность и безопасность [24, 25]. Симвастол – доступный симвастатин, может с успехом применяться для длительной терапии в амбулаторных условиях [26, 27]. Недостаточно просто назначить больному хороший гиполипидемический препарат (статин), необходимо также оценить результаты лечения и принять необходимые меры, чтобы добиться снижения уровней липидов до рекомендуемых целевых значений. При недостаточной эффективности монотерапии следует начать комбинированную терапию статином и эзетимибом.

About the authors

V. P Lupanov

References

Supplementary files