Khronicheskaya venoznaya nedostatochnost' i geparin v sredstvakh mestnogo primeneniya

Full Text

Одной из болезней современной цивилизации справедливо считаются хронические заболевания венозной системы нижних конечностей. В скрининговом исследовании, проведенном в 2002 г. сотрудниками клиники академика В.С.Савельева среди рабочих промышленных предприятий Москвы, выявлена патология вен нижних конечностей у 62% обследованных. При этом основная масса (85%) больных с хронической венозной недостаточностью (ХВН) нуждаются в проведении консервативной терапии в качестве самостоятельного метода лечения либо как в средстве подготовки к хирургическому вмешательству. Прямохождение сыграло с человеком злую шутку: почти 2/3 объема крови циркулирует на уровне ниже сердца. В результате стал затруднен возврат крови к "насосу", поэтому в процессе эволюционной адаптации большую роль в формировании венозного оттока стали играть мышечные сокращения в нижних конечностях (НК) и развитие механических внутрисосудистых преград для возвратного тока – венозных клапанов. Однако все равно изнутри на стенки вен НК действует избыточное давление жидкости (крови). Превалирование последнего и снижение эффективности работы циркуляторных механизмов приводят к развитию варикозной болезни (ВБНК) и как следствие к ХВН. Патогенез ВБНК в целом следует рассматривать как развитие дисфункции клапанного аппарата, обеспечивающего центростремительный ток венозной крови. Возникновение функциональной и анатомической несостоятельности клапанных синусов приводит к возникновению вертикального и горизонтального патологического рефлюкса крови в системе как подкожных, так и глубоких вен НК. В этом существенное значение имеют наследственная предрасположенность, половая принадлежность (женщины болеют в 1,5–2 раза чаще), избыточная масса тела, длительные статические нагрузки и малая двигательная активность. По этим причинам лечение предполагает восстановление или улучшение оттока крови, профилактику осложнений ХВН (в зависимости от стадии по CEAP), улучшение качества жизни пациентов. При этом предполагается, что подход к терапии ВБНК должен быть комплексным, включающим в себя механические и фармакологические средства. То же самое в полной мере относится и к ХВН – синдрому, проявляющемуся нарушением венозного оттока из НК, развитие которого чаще всего связано с варикозной либо посттромбофлебитической (последствия тромбоза глубоких вен) болезнями, а также врожденными аномалиями строения венозной системы. Значительно реже причиной ХВН могут быть системные заболевания соединительной ткани (склеродермия, системная красная волчанка), ожирение, дисгормональные состояния, опухоли малого таза. В развитии ХВН принимает участие и такой компонент, как нарушение проходимости глубоких вен (например, вследствие тромбофлебита). Одной из причин венозной гипертензии является обструкция венозного кровотока, при которой гипертензия носит периферический характер. После устранения обструкции этот вид гипертензии обычно исчезает или она становится менее выраженной. Вторая частая причина венозной гипертензии – увеличение объема циркулирующей крови вследствие ее депонирования в венозном бассейне или артериовенозных коммуникаций, различных портокавальных естественных и артефициальных шунтов (перегрузочная венозная гипертензия). Этот вид гипертензии со временем может распространяться на всю кавальную систему, что сопровождается нарушением внутрисердечной гемодинамики и может быть причиной правожелудочковой сердечной недостаточности. Основные аспекты нарушений физиологии венозной стенки: взаимодействие системы "кровь–венозная стенка" (простагландин, оксид азота); влияние ламинарного кровотока на нормальную физиологию венозной стенки; лейкоцитарный роллинг; эндотелиальная дисфункция (нарушения продукции эндотелием факторов роста, медиаторов воспаления и др.); функциональная недостаточность гладкомышечных клеток венозной стенки; роль аномального "shear-стресса" в патогенезе варикозной трансформации вен. Сочетание факторов ведет к прогрессированию венозной гипертензии с последующей дилатацией и подкожных вен, и венул, и капилляров, снижению перфузионного давления в капиллярном русле и увеличению его проницаемости, приводящим к накоплению тканевых метаболитов, активизации лейкоцитов, появлению большого количества свободных радикалов, местных медиаторов воспаления. Следует отметить, что факторы, приводящие к развитию ХВН, протромботические (рис. 1). Современное лечение ХВН должно быть комплексным и базироваться на рациональном сочетании хирургических вмешательств, склеротерапии, компрессионного лечения и применении разных фармакологических средств. Последнее обеспечивает купирование ряда симптомов и осложнений ХВН, подготавливает пациентов к радикальному хирургическому лечению и ускоряет их реабилитацию в послеоперационном периоде, профилактирует развитие и прогрессирование заболевания, улучшает качество жизни. Особое место в этом отводится препаратам местного применения, в том числе содержащим гепарин. Почему гепарин? Гепарин – это биологически активное вещество, антикоагулянт широкого спектра действия, регулятор многих биохимических и физиологических процессов, протекающих в животном организме. Такой широкий спектр эффектов обусловлен химической структурой гепарина, позволяющей этому веществу образовывать комплексы со многими веществами, например с тромбогенными белками и биогенными аминами (рис. 2). По химическому строению гепарин представляет собой высокосульфированный мукополисахарид, состоящий из последовательно чередующихся остатков -D-глюкуроновой кислоты и 2-амино-2-дезокси-D-глюкозы, соединенных связями 1–4. Основная связь в гепарине – это 1–6 гекзоамин. В молекуле гепарина на тетрасахаратную единицу приходятся по 5–6,5 сульфатных групп. Остатки серной кислоты присоединены к ОН-группам глюкозамина. Высокое содержание сульфогрупп обусловливает значительный отрицательный заряд и, следовательно, большую подвижность в электрическом поле. Около 10% аминогрупп гепарина находится в свободном состоянии. Большинство из них сульфатированы. По разным данным, молекулярная масса гепарина составляет от 4800 до 20 000 Да. К основным биологическим эффектам гепарина следует отнести его антилипемическое, антимитотическое влияние, регуляторное воздействие в отношении ряда ферментативных систем и, конечно, его антикоагулянтное действие, непосредственно связанное с особенностями строения его молекулы: от содержания серы, степени сульфатирования, количества и расположения О-сульфатных групп, а также от размера скелета молекулы этого полисахарида. Антикоагулянтная активность выше в препаратах с большим содержанием эфиросвязанной серы. Показано, что антикоагулянтная активность гепарина растет по мере увеличения содержания в молекуле остатков серной кислоты. Синтез гепарина и его депонирование происходят в тучных клетках. В контексте данной статьи важно, что значительная часть пула этих клеток располагается вблизи кровеносных сосудов. По этой причине в терапии ХВН целесообразно и популярно применение разнообразных гепаринсодержащих мазей и гелей. Подобная ситуация обусловлена многочисленными и многолетними исследованиями, из которых одним из самых ранних можно назвать работу W.Taterka (1969 г.). Более поздние работы также расширили наше понимание причин эффективности местного применения гепарина и обусловливающих их механизмов. G.Stеttgen и соавт. (1989) показали увеличение гепаринизации отдельных слоев кожи после использования мазей с высоким содержанием гепарина. Средняя концентрация гепарина в слое кожи, содержащей капилляры, составила приблизительно 0,1–0,5 ЕД/мл или 400–40 000 нг/мл, в зависимости от качества рогового слоя. Авторы не обнаружили более глубокого проникновения гепарина, в том числе в системный кровоток. При этом количество геля или примененной мази не имело никакого значения (G.Stеttgen и соавт., 1989). Очевидно, что вопрос проникновения гепарина из средств местного применения исключительно важен. Результаты последующего исследования тех же авторов в 1990 г. также подтвердили отсутствие системного влияния гепарина из средств местного применения (G.Stеttgen и соавт., 1990). Тем не менее глубина проникновения гепарина в кожу зависит от его молекулярной массы, величины отрицательного заряда и степени гидрофильности, поэтому при изменении целостности кожного барьера более глубокое проникновение гепарина теоретически возможно (M.Sznitowska, S.Janicki, 2000; G.Betz и соавт., 2001). Например, подобная ситуация может быть характерна при беременности. Клинические проявления ХВН усиливаются или часто впервые возникают во время беременности, частично регрессируют после ее завершения, увеличивают риск развития тромботических осложнений вплоть до летальных тромбоэмболий. Тем не менее многие авторы, например А.В.Мурашко, рекомендуют включать гепаринсодержащие средства местного применения в комплексную терапию ХВН, начиная со второй половины беременности и в период лактации. Возвращаясь к теме местных средств, следует отметить, что гель является более эффективной формой, обеспечивающей проникновение гепарина в слои кожи, а поступление гепарина в мягкие ткани является дозозависимым. Предпочтение следует отдавать гелям с высокой концентрацией гепарина (600– 1000 ME/г). Обычный режим дозирования – 3–4 раза в сутки. Гепаринсодержащие мази (гели) используют для профилактики и лечения тромбофлебита подкожных вен, быстрого уменьшения таких симптомов ХВН, как чувство жара, повышенной утомляемости и тяжести в икроножных мышцах, а также с целью ускорения рассасывания поверхностных гематом после хирургического или флебосклерозирующего лечения. В то же время возможности самостоятельного использования топической терапии во флебологической практике ограничены, и ее необходимо комбинировать с эластической компрессией и препаратами системного механизма действия. Индекс лекарственных препаратов Комбинированный препарат: Гепатромбин (Хемофарм Концерн А.Д.)

About the authors

E. V Roytman

References

Supplementary files