Emfizema legkikh u bol'noy s sindromom vyaloy kozhi (cutis laxa)

Full Text

Хотя первое описание эмфиземы легких (ЭЛ) принадлежало еще Р. Лаэннеку, интерес к этому заболеванию не ослабевает, более того, растет количество публикаций по данной теме. Патогенез ЭЛ достаточно сложен, к настоящему времени наиболее четко разработана протеазно-антипротеазная гипотеза происхождения эмфиземы, которая объясняет ее развитие (преимущественно центрилобулярной) у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и с тяжелым наследственным дефицитом a1-антитрипсина (ААТ). Увеличение протеолитической активности в легких у больных ХОБЛ происходит в результате хронического воспаления, а у пациентов с врожденным дефицитом ААТ – вследствие генетически детерминированного дефекта синтеза или секреции ингибитора протеаз. Считается, что в результате протеазно-антипротеазного дисбаланса развивается повреждение эластического легочного каркаса. Возможно ли развитие эмфиземы без предшествующего воспаления? Да, такая возможность существует. Результаты ряда исследований последнего времени доказывают роль генетических заболеваний соединительной ткани, ассоциированных с формированием ЭЛ [1, 2]. Так, мутации в гене эластина (ELN; 130160) и мутации в гене фибулина-5 (FBLN5; 604580) могут быть причиной аутосомно-доминантной или аутосомно-рецессивной формы cutis laxa – синдрома вялой кожи, при которых все чаще стали описывать ЭЛ или иные сосудистые нарушения в молодом возрасте, связанные с генетически обусловленными дефектами эластина и фибулина-5 (белка, ответственного за развитие эластических волокон) [3–5]. Подобные формы эмфиземы возникают в молодом возрасте без предшествующих повреждений легких и очень плохо дигностируются, практически не лечатся, но создают угрозы для здоровья больных и резко ухудшают качество жизни. Приводим собственное наблюдение. Больная Е.А., 47 лет, обратилась в НИИ пульмонологии в ноябре 2007 г. с жалобами на одышку смешанного характера при небольшой физической нагрузке, иногда в покое. Могла подняться без остановки только на 1–2-й этаж. Периодически беспокоил кашель, малопродуктивный, немучительный, слабость, повышенная утомляемость, сердцебиение, мышечные боли. Кроме того, больная отметила изменения кожи лица и верхней части туловища (резкое снижение эластичности кожи, вялость и дряблость, что создавало эффект резкого старения). Из анамнеза заболевания известно, что в конце сентября 1995 г. (в возрасте 34 лет) появилась субфебрильная температура, слабость, сухой кашель, боль в правой половине грудной клетке. В легких выслушивалась масса сухих хрипов. В клиническом анализе крови: гемоглобин 129 г/л, лейкоциты 13і109 г/л, СОЭ 33 мм/ч. Цитологическое исследование мокроты: альвеолярные макрофаги 5–10–20 в поле зрения, лейкоциты 30–40 в поле зрения. В этот период времени на коже лица, шеи, груди появилась сыпь. Лицо отечно. Элементы сыпи были округлой формы, возвышающиеся над поверхностью кожи, горячие на ощупь. Беспокоил зуд кожи. Диаметр элементов составлял 8–10 мм. На вторые сутки элементы сыпи становились синюшно-фиолетового цвета, сравнивались с поверхностью кожи, исчезал зуд. На месте сыпи образовывались участки дряблой кожи, которые имели тенденцию к слиянию. Появление сыпи было расценено как аллергическая реакция на бромгексин. После исчезновения сыпи сохранялись слабость, повышенная утомляемость, мышечные боли. Через 8 мес описанные признаки болезни повторялись неоднократно. Периоды ремиссии уменьшались до 1 мес. Диагноз оставался неясным (атопический дерматит?). Проводимое лечение антигистаминными препаратами было неэффективным. Распространенность участков дряблой кожи увеличивалась, были поражены лицо, шея, живот, кожа нижних конечностей. Больная выглядела значительно старше своего возраста, что привело к развитию тяжелой депрессии. Напомним, что пациентке в это время было 35 лет, и косметические проблемы доминировали в ее жалобах. На рис. 1 фотография больной в возрасте 33 лет, до болезни. С 2000 г. отмечено опущение век за счет дряблости кожи. Кожная складка над глазами достигала 7–8 см, в носогубной области – 2–2,5 см. Пациентка вынуждена была закреплять кожу век к коже лба с помощью клейкой ленты. Нарастание вялости кожи век привело к невозможности открыть глаза. Появились признаки гнойного конъюнктивита, блефарита. Консультирована неврологом, диагноз: синдром гипотрофии мышц лица. С марта 2001 г. появились жалобы на резкий дискомфорт в эпигастральной области, заметное вздутие живота. Проведенное обследование (ФГДС) выявило фолликулярный эзофагит, диафрагмальную грыжу. Гастродуоденит. При дополнительном обследовании – клиническом и биохимическом анализах крови – патологии не выявлено. Рентгенограмма органов грудной клетки – без видимых изменений. В ноябре 2002 г. "провисание" кожи стало еще более значительным. В клинике г. Луганска была проведена пластическая операции (блефаропластика и подтяжка кожи лица). Через полгода был проведен второй этап операции, после чего состояние кожи лица улучшилось. Однако сохранялись слабость, утомляемость, раздражительность. А через полтора года вновь появились и прогрессировали изменения кожи лица. В июне 2004 г. отметила нарастание слабости, впервые появилась одышка при обычной физической нагрузке, вновь стал беспокоить сухой кашель. Из-за выраженной утомляемости и изменений внешнего вида больная не могла продолжать работать, была вынуждена уволитьсяы. Оформить инвалидность не представлялось возможным, так как специалисты по месту жительства не могли верифицировать болезнь и не находили патологии со стороны внутренних органов. Осенью 2004 г. с семьей переехала в Санкт-Петербург. С 2005 г. одышка усилилась, поэтому в ноябре 2006 г. обратилась в НИИ пульмонологии. Анамнез. Родилась в семье здоровых молодых родителей на Украине в экологически благоприятном районе. Росла и развивалась нормально. Болела редко. Перенесла корь в детстве без осложнений. В школе училась хорошо. Успешно окончила Харьковский институт радиоэлектроники. Весь период учебы в школе и в институте занималась спортом – волейболом. По окончании вуза в течение двух лет работала заведующей складом на продовольственной базе. Работа в складских помещениях была связана с пребыванием в условиях низких температур, до -20°С, а в летнее время – в условиях резких перепадов температур: от +40°С на улице до -20°С в помещении склада. В этот период времени иногда беспокоил кашель. Был дигностирован хронический бронхит, одышка не беспокоила. В 1985 г. (в возрасте 24 лет) родила здоровую девочку, беременность и роды протекали без осложнений. С 1987 г. работала на заводском складе металлических изделий. Часто болела простудными заболеваниями. Затем работала монтажником радиоаппаратуры. Работа была связана с профессиональными вредностями: пайка и обжиг проводов, постоянный контакт с парами свинца и олова. Профилактические осмотры выявили хронический тонзиллит, подтвердили хронический бронхит. Пациентка в этот период времени окончила вечернее отделение горнометаллургического института. По окончании учебы работала бухгалтером крупного угольного предприятия Донецка. Иногда болела простудными заболеваниями. С 1995 г. стали беспокоить боли в поясничной области. Был установлен диагноз: остеохондроз поясничного отдела позвоночника. Гинекологический анамнез: menses с 13 лет, регулярные, две беременности, одни роды, дочь здорова; медицинский аборт (2007 г.). Наследственность не отягощена. Вредных привычек нет. Аллергологический анамнез спокоен. При осмотре в клинике НИИ пульмонологии состояние больной было средней тяжести. Правильного телосложения. Кожные покровы обычного цвета. Обращали внимание резкие изменения кожи лица, шеи, груди, живота, бедер, что выражалось потерей эластичности кожи, вследствие чего она была вялой, избыточной, свисала крупными складками. Кожа была легко растяжима, после чего медленно возвращалась в исходное состояние. Рис. 2–6 демонстрируют развитие вялой кожи, сutis laxa (син.: дерматохалазис, эластолиз системный). Получено согласие больной на демонстрацию фотоснимков. Отмечена одышка при разговоре, тахипноэ 24–26 в мин. Над легкими перкуторно – коробочный тон, подвижность легочных краев 3 см. Дыхание равномерно ослаблено, хрипов нет. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 96–100 уд/мин. Границы относительной сердечной тупости не изменены. Тоны сердца приглушены, ритмичные, акцент II тона над легочной артерией. Живот мягкий, безболезненный. Печень выступает из-под края реберной дуги на 1,5 см, край мягкий. Селезенка не увеличена. Стул, диурез в норме. Данные обследования. Клинический анализ крови: эритроциты 4,8і1012; гемоглобин 135 г/л; цветовой показатель 0,91; лейкоциты 5,8і109 г/л, эозинофилы 3%; палочкоядерные 1%; сегментоядерные 58%; лимфоциты 30%; моноциты 8%; СОЭ 6 мм/ч. Биохимический анализ крови: холестерин 5,8 ммоль/л, глюкоза 4,7 ммоль/л, креатинин 102 мкмоль/л. a1-Антитрипсин 1,1 ммоль/л (норма). Кислотно-щелочное равновесие крови: pH 7,32; pCO2 44,2 мм рт. ст.; pO2 74 мм рт. ст.; O2sat 94%. Анализ мочи в норме. На рентгенограммах органов грудной клетки (рис. 7, 8) в легких – повышенная прозрачность легочных полей, обеднение легочного рисунка в периферических отделах с наибольшей выраженностью в нижних долях. Подчеркнуты стенки многих сегментарных бронхов. Корни легких не расширены, структурны. Диафрагма расположена на уровне X межреберья, уплощена. При спиральной компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки (рис. 9) с последующим пересмотром изображения в условиях высокого разрешения и построением реформаций изображения инфильтративные, очаговые и полостные изменения в обоих легких не определяются. Прозрачность легочной ткани диффузно повышена, при этом в нижних отделах обоих легких выявляются обширные зоны воздушной плотности без четких границ (по типу "исчезающего легкого"). Просветы трахеи, главных и долевых бронхов не деформированы. Увеличение лимфоузлов средостения не отмечено. Томореспираторная проба отрицательная. Грыжа пищеводного отдела диафрагмы. Заключение: КТ-картина диффузной панлобулярной ЭЛ. УЗИ органов брюшной полости: печень, желчные протоки, почки, селезенка – без структурных изменений. УЗИ органов малого таза – опущение матки, миома матки. ЭКГ – умеренная синусовая тахикардия. ЧСС 98 уд/мин. Одиночные желудочковые экстрасистолы. ЭхоКГ: правые отделы сердца умеренно расширены, толщина миокарда правого желудочка – на верхней границе нормы, показатели сократительной способности понижены. Гемодинамически малозначимый пролапс митрального клапана. Расчетное давление в легочной артерии 36–38 мм рт. ст. ЭхоКГ-признаки легочного сердца. Функциональное исследование внешнего дыхания при поступлении: жизненная емкость легких (ЖЕЛ) 64%, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) 31%, ОФВ1/ЖЕЛ 55%, МОС50 4,7%. Заключение: умеренное снижение ЖЕЛ, крайне резкие нарушения проходимости дыхательных путей. Проба с бронхолитиком отрицательная. Комплексное исследование функции внешнего дыхания: объем емкости легких в пределах нормы, структура перестроена по обструктивному типу за счет умеренного снижения ЖЕЛ, умеренного повышения внутригрудного объема (ВГО) и значительного повышения остаточного объема легких. Бронхиальное сопротивление вдоха в пределах нормы, выдоха – умеренно повышено. Форма петли бронхиального сопротивления свидетельствует о неоднородной обструкции. Диффузионная способность легких при задержке дыхания значительно снижена, а в устойчивом состоянии – резко, что свидетельствует об ухудшении условий газообмена за счет сокращения активно функционирующего объема легких и в большей степени – неравномерности распределения вентиляционно-перфузионных отношений. Таким образом, выявлен типичный обструктивный вариант изменений механических свойств аппарата вентиляции, сочетающийся с ухудшением газообмена как за счет сокращения активно функционирующего объема легких, так и (в большей степени) неравномерности распределения вентиляционно-перфузионных отношений. Умеренная гипоксемия в покое. Больная консультирована дерматологом и медицинским генетиком, которые подтвердили диагноз. На основании анамнеза, типичных изменений кожи, обследования поставлен диагноз: синдром вялой кожи (сutis laxa): генерализованный эластолиз с поражением кожи и формированием ЭЛ. Диффузная панлобулярная ЭЛ (синдром исчезающего легкого). Дыхательная недостаточность 2-й степени. Легочная гипертензия 1-й степени. Субкомпенсированное легочное сердце. Пролапс митрального клапана 1-й степени. Грыжа пищеводного отдела диафрагмы. Проведено лечение: сальбутамол 100 мкг в ингаляциях 2 дозы по потребности, будесонид в ингаляциях в дозе 1000 мг в сутки в 2 приема, ацетилцистеин внутрь по 600 мг в сутки. В течение последних 6 мес применяли препарат спирива в ингаляциях в дозе 18 мкг в сутки с хорошим клиническим эффектом. Обсуждение Анализируя историю болезни, следует отметить следующие особенности. При первичном обращении пациентки в поликлинику была допущена типичная диагностическая ошибка, связанная с нежеланием врача подумать над необычным случаем поражения кожи и обратиться к помощи источников литературы или специалистам диагностических центров. Внешний вид больных с синдромом сutis laxa, который некоторые авторы относят к более широкому спектру нозологических форм – болезни преждевременного старения (прогерия), настолько характерен, что достаточно увидеть аналогичное описание и фотографию больного в соответствующем руководстве, чтобы поставить правильный диагноз [6, 7]. Назначенные врачами антигистаминные препараты не только являлись ненужными, но и могли усилить депрессию больной и привести к непредсказуемым результатам. Своевременная верификация болезни позволила бы быстро провести алгоритм диагностики систем и органов, страдающих при данном заболевании и назначить симптоматическую терапию, которая, как в описанном случае, дает определенный положительный эффект. При синдроме сutis laxa описывается не только типичное поражение кожи, но и ЭЛ, аномалии сердечно-сосудистой системы – пролапсы митрального, трикуспидального клапанов, умеренное расширение восходящего отдела аорты и других крупных сосудов. Отмечены поражения других органов: диафрагмальные, пупочные и паховые грыжи, наблюдаются ларингомаляция и надглоточный стеноз, остеопороз позвоночника, неврологические расстройства, миастения. По современным представлениям, в фибробластах этих больных наблюдается снижение мРНК эластина. Эластические волокна при этом резко изменены, фрагментированы, с пятнами аморфного эластина в матриксе. Коллагеновые волокна имеют нормальную структуру. Некоторые наследственные варианты сutis laxa ассоциированы с мутациями в гене фибулина-5, микрофибриллярного белка, располагающегося вдоль поверхности эластических волокон в местах их контактов с мембранами клеток и играющего очень важную роль в развитии и ремоделировании сосудов [8]. Фибулин-5 экспрессируется в больших количествах в легких, что делает объяснимым его роль в ремоделировании сосудов ацинуса при дефектах эластина и развитии эмфиземы. Хотя в настоящее время отсутствуют этиологические средства лечения синдрома сutis laxa, но имеются перспективы введения с помощью генно-инженерных конструкций нормального гена, ответственного за синтез эластина или фибулина-5. В качестве симптоматических средств помощи показаны косметические операции лица и туловища, описаны в литературе случаи с 6 операциями и более [4], которые имеют огромное значение для улучшения качества жизни этих больных и их психосоциальной адаптации. Что касается ЭЛ, то максимально ранняя диагностика позволяет проводить профилактические мероприятия, предотвращающие воспалительные заболевания легких. Назначаются b2-агонисты, иногда в сочетании с ингаляционными кортикостероидами. В литературе имеются указания на успешную пересадку донорских легких, в одном случае пересадка осуществлялась дважды, больная умерла в возрасте 61 года [2] от вторичных осложнений на фоне лечения иммунодепрессантами. Таким образом, своевременная диагностика ЭЛ при синдроме сutis laxa, генетическое консультирование и назначение симптоматической терапии, направленное на улучшение функции легких, являются чрезвычайно важными для увеличения сроков выживаемости и улучшения качества жизни этих пациентов.

About the authors

L. F Kovaleva

T. E Gembitskaya

E. A Lyapina

References

Supplementary files