Mielodisplaziya: kogda do leykoza odin shag

Abstract

Группа нарушений гемопоэза под общим названием "миелодисплазия" – одна из наиболее спорных проблем гематологии. В 1982 г. совместное Франко-Американо-Британское (FAB) сообщество объединило группу нарушений под этим общим термином. Миелодисплазии включают первичные (идиопатические) и приобретенные нарушения кроветворения, которые развиваются в связи с генетическими аномалиями, вирусными инфекциями, после воздействия ионизирующей радиации, алкилирующих агентов и других химических веществ. Частота встречаемости данного состояния увеличивается прямо пропорционально возрасту: ежегодно на 5 человек на 100 000 в общей популяции. Это число увеличивается в 4–10 раз после 60 лет. Точное количество больных данным синдромом в мире неизвестно, поскольку очень часто это состояние не диагностируется. Однако только в США ежегодно выявляются 15 000 новых случаев миелодисплазии. Главной характеристикой данного синдрома можно считать не поддающуюся лечению цитопению в сочетании с повышением количества бластных клеток. Течение заболевания демонстрирует постепенное увеличение количества бластов с весьма вероятной трансформацией в острый миелолейкоз.

Full Text

Группа нарушений гемопоэза под общим названием "миелодисплазия" – одна из наиболее спорных проблем гематологии. В 1982 г. совместное Франко-Американо-Британское (FAB) сообщество объединило группу нарушений под этим общим термином. Миелодисплазии включают первичные (идиопатические) и приобретенные нарушения кроветворения, которые развиваются в связи с генетическими аномалиями, вирусными инфекциями, после воздействия ионизирующей радиации, алкилирующих агентов и других химических веществ. Частота встречаемости данного состояния увеличивается прямо пропорционально возрасту: ежегодно на 5 человек на 100 000 в общей популяции. Это число увеличивается в 4–10 раз после 60 лет. Точное количество больных данным синдромом в мире неизвестно, поскольку очень часто это состояние не диагностируется. Однако только в США ежегодно выявляются 15 000 новых случаев миелодисплазии. Главной характеристикой данного синдрома можно считать не поддающуюся лечению цитопению в сочетании с повышением количества бластных клеток. Течение заболевания демонстрирует постепенное увеличение количества бластов с весьма вероятной трансформацией в острый миелолейкоз. Последний отличается от миелодисплазии содержанием бластных клеток костного мозга более 30%. Согласно классификации FAB категории миелодисплазии принципиально подразделяются на рефрактерную анемию (цитопению) с числом бластов в костном мозге менее 5% и от 5 до 20%, а также на хронический миеломоноцитарный лейкоз и неклассифицируемую миелодисплазию (табл. 1). Основой патогенеза миелодисплазии является неэффективный гемопоэз: увеличение частоты деления клеток с нарушением созревания и их функциональной неполноценностью. Причины этого сходны с таковыми у острого миелолейкоза: в первую очередь хромосомные мутации, среди которых – частичная или полная утрата 5-й или 7-й хромосом, трисомия 8-й, повреждения онкогена N-ras, опухоль-супрессирующих генов p53 и IRF-1, антиапоптотического гена Bcl-2, регулятора клеточного цикла p15INK4b и др. Диагноз "миелодисплазия" ставится обычно случайно, при обращении за медицинской помощью. Причиной служат симптомы анемии (слабость, утомляемость, одышка, прогрессирующее похудение), низкая сопротивляемость инфекциям, кровоточивость. Во взятом рутинно анализе крови выявляется анемия и/или цитопения, которая оказывается резистентной к лечению. Более подробное обследование, в частности биопсия костного мозга, позволяет диагностировать миелодиспластический синдром. Его причину у конкретного пациента установить очень трудно, если нет четкой связи с профессиональной интоксикацией или контактом с ионизирующей радиацией. У ~50% больных миелодисплазия трансформируется в острый миелолейкоз. ВОЗ установлен "барьер" содержания бластов в костном мозге, выше которого заболевание считается переходящим в острый миелолейкоз – 20%. Однако для утверждения диагноза "лейкоз" нужно не менее 30% бластов. В связи с этим выделена промежуточная группа нарушений – анемия с избытком бластов, трансформирующаяся. Риск летального исхода при миелодиспластическом синдроме определен в IPSS (International Prognosic Scoring System) следующим образом. При 0 баллов медиана выживаемости находится на уровне 5,7 года, в случае 1 балла – 3,5 года, 2 баллов – 1,2 года, более 2,5 баллов – 0,4 года. Количество баллов зависит от показателей бластов крови, цитогенетических аномалий, количества вовлеченных в процесс ростков гемопоэза, степени анемии и цитопении (табл. 2). Таким образом, выживаемость пациентов напрямую зависит от степени трансформации миелодисплазии в миелолейкоз. Отметим, что невозможно определить у пациента с уже имеющимся развернутым острым миелолейкозом, прошел ли он стадию дисплазии миелоидного ростка, выявить которую можно было бы ранее при частом и своевременном превентивном обследовании. Ниже рассмотренны два клинических наблюдения. Пациенты наблюдались на нашей клинической базе в связи с рефрактерной анемией. Больная Н., 64 лет, поступила с жалобами на слабость, утомляемость, одышку при незначительной физической нагрузке, тахикардию, тошноту. Накануне была троекратно рвота. Из анамнеза известно, что впервые изменения крови обнаружены 1 год назад, когда после проведения биопсии красного костного мозга поставлен диагноз "лейкемоидная реакция лимфоцитарного типа", проведено лечение фолиевой кислотой, витамином В12, эритроцитной массой. Выписана в удовлетворительном состоянии с нормализацией формулы крови, однако впоследствии госпитализирована дважды в течение 5 мес в связи со снижением уровня гемоглобина и эритроцитов (минимум 59 г/л и 1,65і109/мл). При повторной биопсии костного мозга выявлено: бласты 2,1%, промиелоциты 0, миелоциты 8,3, метамиелоциты 0,3, палочкоядерные 6,3, сегментоядерные 14,5, базофилы 0, лимфоциты 5,3, моноциты 0,5, эритроциты 56,6, плазмоциты 4,3; умеренная клеточность красного костного мозга (ККМ), сидеробластов 58%, большинство – кольцевидные формы. В анализе периферической крови: эритроциты 1,73і109/мл, гемоглобин 73 г/л, ЦП 1,1, ретикулоциты 1%, тромбоциты 459і109/л, лейкоциты 2,7і109/л, из них палочкоядерные 2%, сегментоядерные 26, лимфоциты 63, моноциты 7, СОЭ 30 мм/ч. Настоящее ухудшение – через 2 мес после очередной госпитализации, когда вновь развились симптомы анемии. При поступлении – состояние средней тяжести, сниженного питания, кожа бледная, видимые слизистые оболочки бледные, признаков геморрагического синдрома нет. Периферические лимфатические узлы не увеличены. В легких – дыхание жесткое, хрипов нет, частоты дыхания 18 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичны, частота сердечных сокращений 86 уд/мин, артериальное давление (АД) 125/80 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный, печень по краю реберной дуги, селезенка не пальпируется. Со стороны мочевыделительной системы – без особенностей. На ЭКГ: ритм синусовый, нормальное положение ЭОС, данных за патологию нет. В периферической крови: эритроциты 1,62і109/мл, гемоглобин 56 г/л, ЦП 1,04, ретикулоциты 0,4%, тромбоциты 599і109/л, лейкоциты 3,3і109/л, из них палочкоядерные 2%, сегментоядерные 38, лимфоциты 53, моноциты 7, СОЭ 42 мм/ч. Показатели красной крови: MCV 109 fL (N 77–95), MCH 33,1 pg (N 37–32), MCHC 30,5 g/dL (N 32–36). В биохимическом анализе крови: общий белок 71,6 г/л, мочевина 7,0 ммоль/л, холестерин 5,2 ммоль/л, билирубин 10,0 мкмоль/л, АсАТ 19,6 ЕД/мл, АлАТ 10 ЕД/мл, глюкоза 5,5 ммоль/л. Дополнительные обследования: флюорография, УЗИ сердца, УЗИ брюшной полости – без выраженных особенностей. Проведено лечение: фолиевая кислота, витамин В12, переливание эритроцитной массы, кардиологические, общеукрепляющие препараты. На фоне лечения состояние улучшилось. Меньше стали беспокоить слабость, усталость, прошла тошнота. Выписана в удовлетворительном состоянии с направлением на специализированное онкогематологическое обследование. У данной пациентки имеет место сидеробластная рефрактерная анемия – яркое проявление миелодиспластического синдрома. Выявить в анамнезе факторы риска, которые могли привести к подобному состоянию, не удалось. Согласно классификации FAB, тромбоцитоз у данной больной может свидетельствовать о наличии у нее особой формы рефрактерной анемии – с делецией 5-й хромосомы (del5q или 5q-). Это единственная разновидность, проявляющаяся повышенным количеством тромбоцитов. Переход в лейкоз наблюдается только у 1/4 пациентов. Необходимо молекулярно-генетическое обследование пациентки для обнаружения этой и других возможных хромосомных аномалий. Для улучшения показателей красной крови наиболее эффективны трансфузии эритроцитной массы. Следует помнить об осторожном применении препаратов железа, поскольку данный тип анемии не связан с недостатком железа в организме. Второй пациент N, 65 лет, находился в отделении планово в связи с очередным курсом гемотрансфузий. Четыре месяца назад была обнаружена рефрактерная анемия. Проведена биопсия костного мозга, результаты которой свидетельствуют об увеличении повышения количества бластных клеток до 7,5–10% (табл. 3). В анализе периферической крови наблюдалось: гемоглобин 97 г/л, эритроциты 2,9і109/мл, гематокрит 28%, тромбоциты 7і1010/л, лейкоциты 2,9і109/л, из них палочкоядерные 9%, сегментоядерные 32%, лимфоциты 50%, моноциты 6%, СОЭ 60 мм/ч. Картина крови и пунктата костного мозга соответствовала миелодиспластическому синдрому – рефрактерной анемии с избытком бластов. Обращала на себя внимание выраженная панцитопения с относительным лимфоцитозом. В биохимии крови: повышение активности лактатдегидрогеназы ЛДГ до 720 ЕД/л и умеренная гипергаммаглобулинемия (34 г/л). Было проведено цитогенетическое исследование (ГНЦ РАМН): выявлены делеция(1)(q21), делеция(7)(q22). При УЗИ печень и селезенка не увеличены, измененния лимфатических узлов не обнаружено. По шкале риска IPSS количество баллов – 2,0, что соответствует высокому риску трансформации в острый лейкоз. Приведенные клинические примеры демонстрируют два варианта миелодиспластического синдрома. В первом случае имеется сидеробластная рефрактерная анемия с невысоким риском трансформации в острый лейкоз, во втором – рефрактерная анемия с избытком бластов. Данные пациенты требуют разного подхода к дальнейшему лечению. Лечение миелодиспластических состояний зависит от стадий, подразделяемых согласно IPSS на раннюю и позднюю с низким и высоким уровнем по шкале риска соответственно. В раннюю стадию необходима, главным образом, коррекция анемии. При уровне эндогенного эритропоэтина менее 500 МЕ применяются препараты эритропоэтина, а также препараты гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. При отсутствии выраженного ответа со стороны гемопоэза данные средства отменяются. Для поднятия уровня гемоглобина и эритроцитов возможно применение гемотрансфузий. Следует помнить, что для очередной трансфузии не нужно дожидаться яркой клинической картины анемии и падения гемоглобина до 60 г/л и менее. Некоторым пациентам приходится получать 20 доз и более эритроцитной массы в год. В этом случае велика вероятность перенасыщения организма железом с развитием сидероза печени и сердца. Во избежание такого осложнения нужно применять хелаторы железа: дефероксамин 500 мг парентерально, деферасирокс 125–500 мг перорально. В России доступен препарат дефероксамина – десферал. Увеличение потребности в гемотрансфузиях, даже у пациентов с низким риском IPSS, достоверно связано с повышением вероятности трансформации в острый лейкоз. Необходим постоянный контроль формулы крови и пунктата костного мозга. Для лечения миелодисплазии, в частности типа del5q31 с делецией 5-й хромосомы, FDA в 2005 г. одобрен препарат леналидомид, аналог талидомида, имеющий иммуносуппрессивную активность. Он используется также для лечения миеломной болезни. Показано, что 1/4 части пациентов он позволяет воздерживаться от гемотрансфузий на срок 40 нед и более. Возможно также применение циклоспорина и антитимоцитарного иммуноглобулина. По всей видимости, эффективность иммуносупрессантов при лечении миелодисплазии связана с элиминацией некоторых популяций Т-лимфоцитов, которые могут подавлять гемопоэз. Главным методом лечения пациентов из группы высокого риска IPSS является трансплантация костного мозга. Однако учитывая, что большинство больных – люди пожилого возраста, трансплантация которым часто противопоказана, основой их терапии становятся цитостатические препараты в сочетании с поддерживающей терапией. Таким образом, решение проблемы миелодиспластических синдромов не найдено. Разнообразие проявлений нарушения гемопоэза и грань, за которой эти нарушения становятся злокачественным заболеванием, требуют от врачей высокой степени настороженности и компетентности, чтобы максимально эффективно длительно бороться с прогрессированием заболевания и улучшать качество и продолжительность жизни пациентов.