Vozmozhnosti i perspektivy Lodoza v lechenii izolirovannoy sistolicheskoy arterial'noy gipertenzii

Full Text

В настоящее время высокая значимость повышения уровня систолического артериального давления (САД) как фактора риска развития всех осложнений артериальной гипертензии (АГ) ни у кого не вызывает сомнений. В многочисленных проспективных исследованиях показано более существенное повышение риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), мозгового инсульта, почечной недостаточности и хронической сердечной недостаточности при повышении САД в сравнении с диастолическим (ДАД). Так, данные Фремингемского исследования убедительно свидетельствуют о том, что во всех возрастных группах риск развития любых сердечно-сосудистых осложнений АГ (ИБС, инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность, атеросклероз периферических артерий) сильнее коррелировал с уровнем САД, чем с уровнем ДАД. В другом крупном исследовании (MRFIT – Multiple Risk Factor Intervention Trial) с участием более 300 000 мужчин с повышенным САД выявлен значительный и независимый от других факторов риск смерти от ИБС. При этом группу пациентов с наибольшим риском составляют лица с изолированной систолической АГ (ИСАГ). Установлено также, что САД является более значимым фактором риска развития фатальных и нефатальных инсультов, чем ДАД. По данным уже упомянутого исследования MRFIT, именно уровень САД является наиболее сильным предиктором смертности от инсульта и развития хронической почечной недостаточности (ХПН) (рис. 1–3). Таким образом, повышение САД и развитие ИСАГ являются доказанными и одними из наиболее важных факторов риска развития всех сердечно-сосудистых осложнений. Так, по данным метаанализа, более 60 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), опубликованных в журнале Lancet в 2002 г., повышение САД на одно среднеквадратичное отклонение (15,8 мм рт. ст.) приводит к увеличению относительного риска сердечно-сосудистых осложнений до 1,6, в то время как повышение ДАД на одно среднеквадратичное отклонение (10,5 мм рт. ст.) приводит к увеличению относительного риска сердечно-сосудистых осложнений до 1,2. Результаты метанализа 10 РКИ гипотензивных препаратов (VA-1967, VA-1974, HSS, USPHS, EWPHS, Coope-Wagener, SHEP, STOP, VRS, SYST-EUR) свидетельствуют о том, что снижение САД в среднем на 12–13 мм рт. ст. сопровождается уменьшением риска развития ИБС на 21%, инсульта на 37%, смертности от этих причин на 27 и 36% соответственно и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 25%. В настоящее время согласно рекомендациям ВОЗ, JNC-VII и ВНОК (2008 г.) целевой уровень САД составляет ниже 140 мм рт. ст., а препаратами первого выбора для лечения пациентов с ИСАГ являются тиазидные диуретики и антагонисты кальция. Однако легкость лечения ИСАГ на самом деле кажущаяся. Так, в исследовании NHANES III (рис. 4) показано, что целевой уровень ДАД<90 мм рт. ст. достигается примерно у 73% больных, в то время как целевой уровень САД<140 мм рт. ст. был достигнут всего лишь у 34% больных с АГ. В этом же исследовании было продемонстрировано, что более 80% больных пожилого возраста (старше 60 лет) с недостаточным контролем АД имели ИСАГ. В этой связи актуальность выбора наиболее эффективного препарата и стратегии для снижения САД становится очевидной. Анализ результатов (табл. 1) нескольких РКИ не дает однозначного ответа на вопрос о том, какой гипотензивный препарат наиболее эффективно снижает САД. Обращает на себя внимание тот факт, что по двум из трех прямых сравнительных исследований окончательные результаты отсутствуют, хотя планировалось, что они должны были быть опубликованы уже более 3 лет назад. Кроме этого, результаты крупных клинических исследований показали, что для достижения целевого уровня АД у подавляющего большинства пациентов (ALLHAT – 62%, STOP-Hypertension – 66%, INVEST – 80%, LIFE – 92%) требуется назначения двух антигипертензивных препаратов и более. Комбинированная антигипертензивная терапия позволяет сразу воздействовать на большее количество самых различных звеньев патогенеза АГ (активация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем, нарушение функции эндотелия и почек, гипертрофия миокарда и сосудистой стенки). Таким образом, именно комбинированная антигипертензивная терапия в наибольшей степени решает проблему многофакторности АГ. Клиническим следствием этого является эффективность комбинированного лечения на 20–30% по сравнению с монотерапией. При этом сокращается время подбора терапии и существенно повышается приверженность пациентов к лечению. Необходимость назначения нескольких препаратов для достижения целевого АД была продемонстрирована и в условиях реальной клинической практики. Данные фармакоэпидемиологических исследований показывают, что не менее 2/3 от общего числа пациентов с АГ получают комбинированную антигипертензивную терапию, однако у многих из них целевой уровень АД не достигнут. Вполне логично, что все больше возрастает роль комбинированной антигипертензивной терапии с использованием комбинаций низких и/или средних доз гипотензивных препаратов разных классов. В современных рекомендациях [1–3] по лечению АГ даются четкие критерии для назначения комбинированной антигипертензивной терапии. Так, согласно второму пересмотру рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению АГ у пациентов с уровнем АД 160/100 мм рт. ст. комбинированная терапия может быть назначена на старте лечения, минуя этап монотерапии. Фактически, если следовать этому положению рекомендаций, то при ИСАГ комбинированную терапию следует использовать сразу у подавляющего числа пациентов. В настоящее время большинству врачей хорошо известны оптимальные комбинации антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и диуретики, b-адреноблокаторы и диуретики, антагонисты ангиотензин II рецепторов и диуретики, антагонисты кальция и ИАПФ. В последние годы все большее распространение при лечении АГ получает использование фиксированных, в том числе и низкодозовых [4–6], комбинаций антигипертензивных препаратов. К их несомненным достоинствам относятся: • простота назначения и титрование дозы; • способность обеспечивать максимальный антигипертензивный эффект как за счет оптимального подбора препаратов, входящих в состав комбинации, так и за счет использования специально подобранных доз, которые обеспечивают максимальную эффективность и безопасность у большинства пациентов (в том числе и «проблемных»); • снижение затрат на лечение, так как использование фиксированных комбинаций всегда дешевле, чем раздельное назначение двух компонентов в тех же дозах. Все это приводит к увеличению числа респондеров («ответчики») и уменьшению частоты побочных эффектов. В рекомендациях по дифференцированному применению комбинированной терапии Европейского общества по АГ [7] имеются позиции, касающиеся ИСАГ (табл. 2). Как видно из представленных данных, в этих рекомендациях для лечения ИСАГ не упоминается комбинация b-адреноблокатора и тиазидного диуретика. В этой связи важно понять, действительно ли такая комбинация необходима для этой категории пациентов, в том числе и пожилого возраста. Ответ на этот вопрос очевиден – да, необходима. Сегодня ни у кого не вызывает сомнения, что при ИСАГ прежде всего страдает эластичность крупных сосудов, одним из наиболее доступных маркеров которой является скорость распространения пульсовой волны (СПВ), которая в значительной мере зависит от частоты сердечных сокращений – ЧСС. Выявлена достоверная связь СПВ с ЧСС у пациентов с АГ [8]. Результаты крупного исследования Complior® показали, что ЧСС является третьим по важности фактором, оказывающим влияние на каротидно-феморальную СПВ (r2=1%), у нелеченых пациентов с АГ после возраста и уровня САД. Метаанализ S.Delerme [9] показал, что по благоприятному влиянию на СПВ b-адреноблокаторы уступают только ИАПФ. Причем этот позитивный в целом результат для целого класса препаратов связан исключительно с применением бисопролола [10], так как метопролол и атенолол подобным свойством не обладают. Следовательно, комбинация бисопролола и гидрохлоротиазида (ГХТЗ) позволяет использовать сразу два подхода для улучшения эластичности крупных сосудов – традиционный (вазодилатация при назначении диуретика) и нетрадиционный, но очень важный – урежение ЧСС с помощью бисопролола. Помимо этих патофизиологических предпосылок имеются клинические исследования [11], продемонстрировавшие высокую эффективность Лодоза при ИСАГ. В двойном слепом многоцентровом рандомизированном исследовании сравнивали эффективность Лодоза (2,5 мг бисопролола и 6,25 мг ГХТЗ) и 5 мг амлодипина у пациентов старше 60 лет с ИСАГ (САД 160–210 мм рт. ст. и ДАД<90 мм рт. ст.). Было показано, что через 12 нед лечения респондеры (САД<140 мм рт. ст.) в группе принимавших Лодоз составили 31% против 23% принимавших амлодипин. Если сопоставить гипотензивную эффективность этой комбинации, использовавшей низкую дозу бисопролола с эффективностью монотерапии (см. табл. 1), то при сопоставимой длительности лечения (12 нед) она занимает лидирующие позиции. Комбинации, содержащие b-адреноблокатор и диуретик – атенолол + хлорталидон (Тенорик, Атегексал), пиндолол + клопамид (Вискалдикс), атенолол + хлорталидон (Теноретик) метопролол + ГХТЗ (Лопрессор ГХТ) – пропранолол SR+ГХТЗ) – были одними из первых среди фиксированных комбинаций. Однако в настоящее время после публикации результатов исследования ASCOT утверждение европейских экспертов о том, что такие комбинации могут использоваться только при неосложненной АГ, протекающей без поражения органов-мишеней, нашло убедительное подтверждение. Целью сочетания этих классов антигипертензивных препаратов является попытка добиться уменьшения тахикардии (за счет b-адреноблокаторов) и задержки натрия и жидкости (за счет диуретиков). Несмотря на то что составляющие комбинации являются препаратами I линии и доказано их влияние на конечные точки, результаты ASCOT, ACCOMPLISH и метаанализов по b-адреноблокаторам в сочетании с данными о негативном влиянии тиазидных диуретиков на углеводный обмен, уровень мочевой кислоты и липидов вполне обоснованно поставили под сомнение целесообразность широкого использования у пациентов с АГ вообще и с ИСАГ в частности. В настоящее время на российском фармацевтическом рынке появилась новая фиксированная комбинация высокоселективного b-адреноблокатора бисопролола 2,5/5/10 мг и ГХТЗ 6,25 мг – Лодоз, которая, безусловно, стоит особняком среди других комбинаций b-адреноблокатор + ГХТЗ. Это обусловлено большими особенностями отдельных ее составляющих. Итак, бисопролол. Во-первых, критичный по отношению к b-адреноблокаторам метаанализ фактически касался «старых» b-адреноблокаторов и прежде всего атенолола [12–14]. Никакой компрометации более современных представителей этого класса (бисопролол, карведилол, небивилол) в нем не было. Во-вторых, по ряду ключевых для антигипертензивного препарата характеристик (кардиоселективность, длительность действия, метаболическая нейтральность и т.д.) бисопролол занимает лидирующие позиции [15]. В-третьих, он обладает одной из наиболее мощных доказательных баз целесообразности своего применения у пациентов с сопутствующей сердечной недостаточностью различных функциональных классов (исследования CIBIS). Следовательно, бисопролол радикально отличается от атенолола и других «старых» b-адреноблокаторов, которые поставил под сомнение целесообразность их применения у лиц с АГ и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. И, в-четвертых, имеются данные об улучшении на фоне лечения бисопрололом перфузии мозга и улучшения потенции. Т.е. бисопролол лишен подавляющего большинства побочных эффектов b-адреноблокаторов. Теперь необходимо разобраться с еще одним компонентом Лодоза – ГХТЗ. Результаты исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) убедительно показали, что комбинация амлодипин + периндоприл оказалась гораздо эффективнее, чем комбинация атенолол + бендрофлуметиазид, как по влиянию на жесткие и суррогатные конечные точки, так и на метаболические параметры у больных АГ с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. При этом частота побочных эффектов у пациентов, получавших амлодипин + периндоприл, также была существенно меньше. Очевидно, что в этом исследовании произошло суммирование негативных метаболических эффектов «старого» b-адреноблокатора атенолола и классического тиазидного диуретика, примененного в средней терапевтической дозе. В марте 2008 г. были доложены результаты исследования ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension), в котором почти 12 000 пациентов с АГ высокого риска находились на лечении комбинациями беназеприл + амлодипин (40/10 мг) или беназеприл + ГХТЗ (40/12,5–25 мг) на протяжении почти 5 лет. Авторы исследования показали, что комбинация ИАПФ с амлодипином достоверно лучше влияет на большинство конечных точек, чем комбинация с ГХТЗ. Первые комментарии по исследованию ACCOMPLISH вообще поставили под сомнение целесообразность использования тиазидных диуретиков в комбинации и стали призывать к пересмотру существующих рекомендаций по лечению АГ. В более ранних исследованиях уже было показано, что комбинации, содержащие тиазидный диуретик в дозе более 12,5 мг, у «проблемных» больных с АГ (с сахарным диабетом и метаболическим синдромом) следует использовать с очень большой осторожностью. Так, сравнение комбинации трандалоприл + верапамил SR с комбинацией атенолол + хлорталидон выявило, что последняя усугубляет инсулинорезистентность и нарушения липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2. В другом исследовании (TRAVEND Study) сравнивали эффективность комбинации трандалоприл + верапамил SR с комбинацией эналаприл + ГХТЗ. Выявлено, что тиазидсодержащая комбинация повышает уровень гликированного гемоглобина и глюкозы в крови у больных сахарным диабетом типа 2. В исследовании STAR (The Study of Trandalopril/Verapamil SR And Insulin Resistance) установлено, что применение на протяжении 1 года комбинации лозартан + ГХТЗ (100 мг/25 мг) усугубило нарушение толерантности к глюкозе и повысило уровень гликированного гемоглобина у 240 больных с АГ и метаболическим синдромом в отличие от метаболически нейтральной комбинации трандалоприл + верапамил SR (4 мг/240 мг). Еще раз хотелось бы акцентировать тот факт, что во всех этих исследованиях тиазидные диуретики использованы в дозе не менее 12,5 мг в сутки, что имеет принципиальное значение. Вообще проблема присутствия ГХТЗ в комбинации не является надуманной [16]. Еще задолго до начала полемики в отношении метаболической безопасности ГХТЗ было показано, что только его доза менее 12,5 мг в сутки может считаться метаболически нейтральной (рис. 5). Более того, если попытаться систематизировать проведенные исследования, то во многих из них пытались ответить на вопрос об оптимальных дозах антигипертензивных препаратов в комбинации. Так, в многоцентровом контролируемом плацебо РКИ у пациентов с исходным ДАД сидя 105–115 мм рт. ст. на протяжении 8 нед назначали лозартан 100 мг/ГХТЗ 25 мг, лозартан 50 мг/ГХТЗ 12,5 мг или плацебо. Было выявлено снижение ДАД во всех трех группах: лозартан 100/25 (-17,5 мм рт. ст.), лозартан 50/12,5 (-15,2 мм рт. ст.), плацебо (-8,5 мм рт. ст.); p<0,001. Респондеры составили 86,7% (144–166), 78,9% (142–180) и 50% (42–84) лозартан 100/25, лозартан 50/12,5 и плацебо соответственно. Побочные эффекты наблюдали в 34,7% (60–173), 23,9% (44–184) и 32,6% (29–89) в группах лозартан 100/25, лозартан 50/12,5 и плацебо соответственно. Аналогичная картина (рис. 6) наблюдалась и при сравнении различных доз ингредиентов фиксированной комбинации бисопролола и ГХТЗ [17, 18]. Результаты этих исследований фактически однозначно указывают на то, что удвоение дозы антигипертензивных препаратов, особенно диуретиков, сопровождается не только усилением гипотензивного эффекта, но и повышением риска развития побочных эффектов. Следовательно, Лодоз, имеющий в своем составе 6,25 мг ГХТЗ, является метаболически наиболее нейтральным по этой позиции среди всех комбинаций, содержащих тиазидный диуретик. Очень важно отметить, что Лодоз не вызывает метаболических нарушений (рис. 7) и отвечает всем современным требованиям, предъявляемым к антигипертензивным препаратам [19, 20]. На фоне лечения Лодозом при «ступенчатом» использовании различных дозировок бисопролола в его составе у 71–84% пациентов удается достичь целевого ДАД, при этом на начальной дозировке (бисопролол 2,5 мг/ГХТЗ 6,25 мг) его достигают 2/3, при использовании бисопролола 5 мг/ГХТЗ 6,25 мг – 3/4, а при максимальной дозировке (бисопролол 10 мг/ГХТЗ 6,25 мг) – 80% пациентов. Важно, что у 72% пожилых пациентов с ИСАГ существенно (в среднем на 20 мм рт. ст.) снижается САД при использовании начальной дозы Лодоза [11]. Частота побочных эффектов при его применении не превышает таковую при использовании плацебо, причем отмена из-за неблагоприятных эффектов на фоне лечения Лодозом встречается реже [21], чем при использовании плацебо, амлодипина и эналаприла (5,1, 6,3, 10 и 7% соответственно). С учетом всего выше изложенного необходимо понять, какие новые возможности в лечении АГ открывает Лодоз. Во-первых, до 30% пациентов с АГ имеют тахикардию и гиперкинетический тип гемодинамики. Другие фиксированные комбинации либо вообще не оказывают на них ни какого целенаправленного действия, либо уступают Лодозу. Во-вторых, сегодня только Лодоз и Нолтпрел являются действительно низкодозовыми фиксированными комбинациями, которые существующие рекомендации по АГ рассматривают как альтернативу монотерапии на начальном этапе лечения. А такого рода комбинации действительно необходимы, так как при достаточно мощном гипотензивном эффекте они позволяют добиться лучшей органопротекции и переносимости по сравнению с монотерапией [22]. В-третьих, многофакторность и «мозаичная» теория патогенеза АГ предполагает наличие множества различных механизмов повышения АД и адаптации к нему через активацию нейрогуморальных систем (ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой), изменение функции эндотелия и микроциркуляции, повышение потребления и/или чувствительности к поваренной соли, развитие нефросклероза, снижение эластичности сосудов различного калибра, гипертрофии миокарда и многих других. У большинства пациентов одновременно имеется несколько механизмов подъема АД, когда сложно выявить доминированием одного из них. Поэтому именно комбинированная терапия, которая позволяет одновременно блокировать несколько механизмов подъема АД и обеспечивает более выраженный гипотензивный эффект, увеличивает число и спектр пациентов, которые сразу «отвечают» на лечение. В-четвертых, комбинация Лодоз позволяет блокировать контррегуляторные механизмы при фармакотерапии АГ. b-Адреноблокаторы могут вызывать задержку натрия и повышение сосудистого сопротивления, что ослабляет их антигипертензивную активность. Диуретики благодаря их натрийуретическому эффекту вызывают вазодилатацию, что нивелирует негативный эффект b-адреноблокаторов. В свою очередь b-адреноблокаторы, подавляя активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, которые активируются при приеме диуретиков, потенцируют их антигипертензивную активность. В-пятых, Лодоз является хорошей основой для тройной антигипертензивной терапии и может комбинироваться либо с ИАПФ, либо с антагонистом рецепторов к ангиотензину II, либо с дигидропиридиновым антагонистом кальция. В-шестых, Лодоз существенно расширяет возможности использования фиксированной антигипертензивной комбинации у пациентов с сопутствующей ИБС и/или хронической сердечной недостаточностью. В-седьмых, применительно к ИСАГ наличие бисопролола в комбинации позволяет улучшать эластичность крупных сосудов и СПВ не только непосредственно через снижение тонуса артерий, но и через урежение ЧСС.

About the authors

S. V Nedogoda

References

Supplementary files