Lechenie zhenshchin s arterial'noy gipertoniey: rezul'taty epidemiologicheskogo issledovaniya AFINA

Full Text

Артериальная гипертония (АГ) – широко распространенное заболевание, от которого страдают до 30–40% взрослого населения индустриально развитых стран мира. Среди больных сахарным диабетом (СД), хронической сердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт АГ встречается в 1,5–2 раза чаще [1, 2]. Более того, известно, что наличие АГ связано не только с сокращением общего показателя продолжительности жизни (в среднем на 5 лет), но и с сокращением продолжительности жизни без кардиоваскулярных заболеваний (на 7 лет) [3]. Распространенность АГ среди мужчин и женщин неодинакова: в возрасте до 45–50 лет частота этого заболевания выше в мужской популяции, в пожилом возрасте – среди женщин [2]. Лечение АГ в реальной клинической практике по-прежнему остается нерешенной проблемой. Известно, что около 40% пациентов с АГ не получают адекватного лечения, а течение заболевания удается контролировать лишь в каждом третьем случае [4]. В терапии АГ часто используют средства с недоказанной эффективностью, отмечается низкая приверженность пациентов к терапии, невысокая их информированность. Проблемой остается и дороговизна лекарственных препаратов. Особое положение среди средств с антигипертензивной активностью занимают диуретические препараты. Экспертами Национального комитета по ведению пациентов с высоким артериальным давлением (США, 2003 г.) диуретики рекомендованы в качестве препаратов первой линии [5]. Это мнение базируется не только на доказанном преимуществе диуретиков перед плацебо, но и на их большей эффективности по снижению частоты развития некоторых сердечно-сосудистых исходов АГ в сравнении с таковой у b-адреноблокаторов (БАБ), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторов кальциевых каналов (БКК) [6, 7]. Кроме того, диуретики являются препаратами выбора при необходимости дополнения к уже проводимой антигипертензивной терапии, в том числе и у больных СД [8]. В этой связи актуальность широкого применения диуретиков не вызывает сомнения – от 25 до 75% пациентов с АГ требуют именно комбинированного лечения, часто даже на старте терапии. Среди диуретиков наибольшее распространение получили тиазидные и тиазидоподобные средства, эффективность и безопасность которых при лечении больных АГ как в виде моно-, так и комбинированной терапии несомненна. В их числе индапамид с контролируемым высвобождением – тиазидоподобный диуретик последнего поколения, обладающий уникальными свойствами. В частности, имея все преимущества тиазидного диуретика, индапамид дополнительно оказывает вазодилатирующий эффект [9], доказана его метаболическая нейтральность в отношении углеводного, липидного и пуринового обмена [10]. Все это позволяет использовать индапамид ретард у пациентов с высоким метаболическим риском или СД. Кроме того, в российском проспективном исследовании, анализировавшем антигипертензивную эффективность Арифона ретард, было установлено, что у женщин достижение целевого артериального давления (АД) в результате лечения происходило чаще, чем у мужчин [11]. Это преимущество диуретика может быть связано с особенностями патогенеза АГ у женщин. В частности, некоторые исследователи отмечают натрий(объем)-зависимый характер АГ у женщин [12], высокую распространенность среди них случаев систолической АГ, при которой диуретики особенно эффективны и являются препаратами первой линии лечения [11, 13], нарушение эндотелийзависимой вазодилатации в менопаузе в связи со снижением уровня эстрогенов [14] и пр. Целью настоящего исследования явилось изучение характера и эффективности антигипертензивной терапии, проводимой у женщин с АГ в амбулаторных условиях, а также возможности улучшения результатов лечения и качества жизни при добавлении формы индапамида с контролируемым высвобождением. Материалы и методы Исследование АФИНА проведено при участии 293 врачей амбулаторного звена в 56 городах Российской Федерации. По дизайну исследование было эпидемиологическое многоцентровое проспективное с последовательным включением пациентов. Критерии включения в исследование: • женщины с ранее установленной АГ; • возраст 18 лет и старше; • адекватное знание языка, используемого для анкетного опроса. Схема проведения исследования представлена на рис. 1. Согласно протоколу каждый врач включал в эпидемиологическое исследование 10 женщин с АГ, последовательно обратившихся в поликлинику за медицинской помощью по любому поводу. На первом визите при наличии высокого АД (≥140/90 или ≥130/80 мм рт. ст. у больных СД) врачу для достижения целевого уровня давления предлагалось добавить индапамид с контролируемым высвобождением (Арифон ретард, «Сервье», Франция). При наличии условий, препятствующих такому изменению терапии, врач определял тактику лечения женщин с АГ самостоятельно (клиническая часть исследования). Факторы, повлиявшие на решение о назначении диуретика, были изучены в результате опроса врачей. Важным условием для включения женщин детородного возраста в клиническую часть исследования являлась их эффективная контрацепция, для всех женщин – информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения являлись: • аллергические реакции, нежелательные явления, возникавшие на фоне приема индапамида, тиазидных диуретиков (любой давности), либо наличие противопоказаний к их приему; • ИМ или нарушение мозгового кровообращения, перенесенные менее чем за 6 мес до включения в программу; • симптоматическая АГ; • почечная недостаточность либо стойкий уровень креатинина выше 200 мкмоль/л или клиренс креатинина ниже 60 мл/мин; • печеночная недостаточность либо превышение нормального уровня трансаминаз в 3 раза и более; • подагра; • СД в стадии декомпенсации или уровень глюкозы плазмы крови натощак выше 11 ммоль/л; • любые нарушения ритма сердца, требующие медикаментозной терапии; • заболевания щитовидной железы, сопровождающиеся нарушением ее функции (тиреотоксикоз либо некомпенсированный гипотиреоз); • регулярное использование больших доз нестероидных противовоспалительных, кортикостероидных препаратов (за исключением ингаляционных форм) и транквилизаторов; • беременность и период лактации; • алкоголизм и наркомания. Выраженность антигипертензивного эффекта, наличие нежелательных явлений, приверженность пациентов к лечению оценивали через 90 дней (для пациентов, включенных в группу с Арифоном ретард, был запланирован промежуточный визит через 30 дней). Все последующие после включения в исследование изменения в лечении АГ проводились по усмотрению врача. У больных, не достигших целевого уровня АД на любом этапе исследования, по выбору лечащего врача к лечению можно было добавить любой антигипертензивный препарат (из группы БКК, ИАПФ, БАБ, блокаторов рецептора ангиотензина II – АРА II, агонистов имидазолиновых рецепторов). Диуретик в качестве дополнения к уже проводимой терапии мог быть добавлен к терапии у женщин, не включенных в группу принимавших Арифон ретард. Исходно и через 90 дней лечения у всех больных (через 30 дней у женщин, включенных в группу с Арифоном ретард) измеряли офисное АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС), фиксировали окружность талии, рост и массу тела. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле: ИМТ = масса тела, кг/рост, м2. Наличие гипертрофии миокарда левого желудочка определяли на основании заключения врача с указанием метода диагностики (электрокардиография ЭКГ и/или эхокардиография – ЭхоКГ). По возможности выполняли биохимический анализ крови – определяли содержание в крови креатинина, глюкозы, холестерина (ХС) и его фракций (липопротеины высокой плотности, липопротеины низкой плотности), триглицеридов, калия и мочевой кислоты. Кроме того, при первом визите всем пациентам для самостоятельного заполнения выдавали «Карту пациента» вместе с приложениями (опросник качества жизни SF-36 и опросник выраженности менопаузальных симптомов MRS). При последнем визите (через 90 дней) всем пациентам выдавали для самостоятельного заполнения только приложения. При включении в исследование проводили оценку эффективности ранее проводимого лечения АГ. Врачи определяли эту характеристику по 10-балльной шкале, пациенты – с помощью 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). В результате более высокому значению соответствовала более высокая оценка эффективности лечения АГ. Кроме того, с помощью ВАШ пациенты оценивали свое самочувствие, притом что более высокое значение по шкале соответствовало худшей оценке. Эффективность и переносимость проводимой в течение 12 нед исследования терапии оценивали врачи по 10-балльной шкале, где 1 баллу соответствовала минимальная оценка, 10 – максимальная оценка. В последующем эта оценка была перекодирована таким образом, что низкие эффективность/переносимость соответствовали оценке 4 балла и более, удовлетворительная – 5–6 баллов, хорошая – 7–8 баллов, отличная – 9 баллов и более. Статистический анализ результатов исследования проводили с помощью программы SPSS 12.0 (SPSS Inc., США). Сравнение величин с интервальной шкалой измерения, представленных в виде среднего арифметического значения ± стандартное отклонение, осуществляли с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок, их изменение в результате лечения – с помощью t-критерия Стьюдента для связанных переменных. В отдельных случаях результаты могли быть представлены в виде среднего значения и 95% доверительного интервала (ДИ). Для сравнения дискретных величин использован критерий Пирсона c2 для произвольной таблицы сопряженности (df=2 и более при сравнении трех групп одновременно и более) с введением поправки на непрерывность (по Йетсу) при анализе частотной таблицы 2і2. Дискретные величины представлены в виде частот (процент наблюдений к общему числу обследованных). Анализ факторов, ассоциированных с принятием решения о включении в группу с индапамидом ретард, осуществлялся с помощью бинарной логистической регрессии. Поиск независимых предикторов проводили методом пошагового исключения. Влияние переменной на вероятность принятия решения оценивали как отношение шансов (ОШ) и соответствующий 95% ДИ. Полученные результаты рассматривали как статистически значимые при p<0,05. Результаты и обсуждение В результате проведенного скрининга в исследование были включены 2862 женщины с АГ. Нормальные значения АД (<140/90 или <130/80 мм рт. ст. у больных СД) были обнаружены у 161 (5,6%) женщины. Общая характеристика женщин с контролируемым течением АГ и женщин с уровнем АД выше целевых значений представлена в табл. 1. Женщины в группах сравнения были сопоставимы по возрасту. Врачи относительно низко оценивали эффективность проводимой до включения в исследование терапии у женщин с неконтролируемой АГ, которые отличались большей, в среднем на 2 года, длительностью анамнеза заболевания, большей частотой пациентов со 2-й группой сердечно-сосудистого риска и выше (в 98% случаях по сравнению с 93% в группе сравнения, p<0,001), с гипертрофией миокарда левого желудочка, стенокардией (p=0,059) и СД типа 1 и 2. Изолированная систолическая АГ (АД≥140/<90 мм рт. ст.) в группе женщин с неконтролируемым течением заболевания обнаружена в 262 (10%) случаях. В этой группе было меньше женщин, перенесших инсульт и страдавших от бронхиальной астмы. Кроме того, женщины с неконтролируемой АГ имели большую массу тела – в среднем на 3 кг, хотя частота больных с ожирением (ИМТ≥30 кг/м2) в группах сравнения не различалась (в среднем 44%). Анализ биохимических характеристик показал, что женщины с неконтролируемым течением АГ имели более высокий уровень общего ХС (+0,5 ммоль/л) и глюкозы натощак (+0,5 ммоль/л). Уровни калия и мочевой кислоты в группах сравнения исходно не различались, гипокалиемия при включении в исследование была обнаружена у 86 (11%) женщин с известным значением этого показателя. По результату опроса женщин отмечено (табл. 2), что большинство включенных в исследование были замужем (63%), работали (58%), имели детей (91%). Из анамнеза наличие высокого АД во время беременности отметили 27%, гипергликемии – 3% женщин. При этом значительное число женщин не знали о значениях АД (29%) и уровне глюкозы (40%) в период беременности. Высокое АД женщины отмечали последние 11,4±9,1 года, тогда как диагноз АГ впервые был выставлен за 9,3±8,1 года до включения в исследование (разница средних составила 2,1 года; p<0,001). Женщины с неконтролируемым течением АГ по сравнению с группой адекватного контроля АД отмечали в анамнезе более высокие максимальные (+10/4 мм рт. ст.) и привычные значения АД (+9/4 мм рт. ст.). Большинство женщин, включенных в исследование (72%), находились в периоде менопаузы, средняя продолжительность которой составила 11,0±8,8 года. Женщины с неконтролируемым течением АГ чаще (за последние 3 мес до начала исследования) обращались к врачу поликлиник по поводу высокого АД или болезни сердца, чаще вызывали по этому поводу бригаду скорой помощи (см. табл. 2). Частота госпитализаций в стационар вследствие сердечно-сосудистых причин, как и общая длительность госпитализации, в группах сравнения не различались. Вместе с тем за последние 12 мес больничный лист из-за сердечно-сосудистого заболевания хотя бы на 1 день женщины с неконтролируемым течением АГ получали чаще, притом что средняя продолжительность нахождения на больничном листе в группах сравнения не различалась и составила 17 дней. Свое самочувствие женщины с неконтролируемым течением АГ оценивали (по ВАШ) ниже, чем женщины с адекватным контролем АД. Последние в свою очередь более высоко оценивали (по ВАШ) результаты проводимой до включения в исследование медикаментозной терапии АГ. Вместе с тем на нерегулярный по разным причинам прием антигипертензивных препаратов указали 28% женщин, которые, кроме того, в среднем дали более низкую оценку эффективности ранее проводимой терапии, чем женщины отметившие, что регулярно следовали назначениям врача (48±25 и 54±25 мм по ВАШ соответственно, p<0,001). Анализ фармакотерапии, которую женщины получали по поводу АГ или другого сердечно-сосудистого заболевания, показал, что женщины с адекватным контролем АД чаще применяли фиксированные комбинации антигипертензивных средств и диуретики (табл. 3). Кроме того, пациенты этой группы чаще использовали в лечении АГ 2 препарата и более одновременно (70% по сравнению с 54% в группе с неконтролируемым течением АГ, p<0,001). Это отличие было связано с более частым применением 2 препаратов, тогда как в группе с неконтролируемым течением АГ больше женщин находилось на монотерапии или чаще использовали в лечении средства с недоказанной эффективностью. Обращает на себя внимание, что в группе пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) женщины с адекватным контролем АД чаще использовали в лечении аспирин и липидснижающие средства. При коррекции с учетом возраста и максимальных значений АД в анамнезе с адекватным контролем АД (<140/90 или <130/80 мм рт. ст. у больных СД) было связано применение двух – ОШ 2,92 (1,17; 7,29), трех и более – ОШ 3,53 (1,29; 9,26) антигипертензивных препаратов. Кроме того, независимо от возраста, уровня АД и количества принимаемых препаратов предиктором адекватного контроля АД являлось применение в регулярной терапии заболевания тиазидоподобных диуретиков с медленным высвобождением – ОШ 2,36 (1,23; 4,53), но не других диуретических препаратов – ОШ 1,39 (0,87; 2,22) (p=0,169). Согласно протоколу исследования у части женщин с неконтролируемой АГ к терапии добавляли препарат Арифон ретард (n=1368, 51%). Назначение основывалось на мнении врача о возможности такой коррекции лечения, отсутствии противопоказаний и прочих ограничений на использование диуретика в регулярной терапии. В остальных случаях (n=1318, 49%) терапия изменялась по усмотрению врача. Как видно из данных, представленных в табл. 4, женщины из группы с индапамидом ретард были младше, имели более низкий уровень креатинина, меньшую длительность АГ. Среди женщин этой группы реже встречалась 4-я группа сердечно-сосудистого риска (очень высокий), ИБС, ИМ в анамнезе, хроническая сердечная недостаточность, аритмии, СД, заболевания сосудов нижних конечностей, хронические заболевания почек. Меньшее число женщин этой группы были в периоде менопаузы, продолжительность которой была также меньше, чем у женщин из группы произвольной терапии. Вместе с тем как врачи, так и сами женщины, которым был назначен индапамид ретард, дали более низкую оценку антигипертензивной терапии, проводимой до включения в исследование. Данный факт сочетался с более высоким АД и ЧСС у женщин этой группы, более высоким уровнем общего ХС и относительно частым получением больничного листа за последние 12 мес по поводу сердечно-сосудистого заболевания. При включении в исследование женщины из группы с Арифоном ретард реже получали фиксированные комбинации антигипертензивных средств, а также ИАПФ, БКК, диуретики и АРА II (табл. 5). Среди них было больше женщин, не получавших регулярного лечения либо принимавших другое, не рекомендованное лечение АГ, а также женщин, получавших монотерапию. Напротив, большинство женщин из группы произвольной тактики лечения получали комбинированную терапию, также они чаще принимали аспирин и липидснижающие средства, в том числе и в подгруппе больных с ИБС. Многофакторный регрессионный анализ клинических характеристик, зарегистрированных при поступлении, а также особенностей фармакотерапии АГ позволил выделить независимые факторы, определившие решение врачей о назначении препарата индапамид ретард (табл. 6). В результате было установлено, что при принятии решения врачи в большей степени (важность фактора определялась величиной c2) ориентировались на факт применения в лечении АГ диуретика – больных, применявших препараты этой группы, чаще включали в группу произвольной терапии. Другим важным фактором являлось мнение врачей об эффективности предшествующей терапии АГ: чем ниже врачи оценивали эффективность, тем выше была вероятность включения в группу Арифона ретард. Положительно влияли на это решение, но в меньшей степени, такие факторы, как ранее не леченная АГ, высокое систолическое АД, и получение больничного листа по поводу сердечно-сосудистого заболевания в течение последних 12 мес. В группу с Арифоном ретард реже включали больных, ранее получавших БКК, с низкой комплаентностью, страдавших от тромбофлебита вен нижних конечностей. Через 12 нед в группе больных с адекватным контролем АГ (при включении в исследование АД<140/90 или <130/80 мм рт. ст. у больных СД) уровень систолического АД снизился в среднем на 2±10 мм рт. ст. (p=0,031), диастолического не изменился (p=0,694), ЧСС снизилась на 2±7 уд/мин (p=0,014). В группе больных с ранее неконтролируемой АГ произвольная терапия заболевания привела к снижению систолического и диастолического АД на 22±16 и 11±9 мм рт. ст., ЧСС – на 5±8 уд/мин (во всех случаях по сравнению с исходным значением p<0,001). В группе Арифона ретард снижение указанных показателей составило 31±14/15±9 мм рт. ст. и 6±8 уд/мин соответственно (во всех случаях по сравнению с исходным значением p<0,001). Величина снижения гемодинамических показателей в группе больных в результате терапии, включавшей индапамид ретард, была достоверно больше, чем в группе произвольной тактики лечения (во всех случаях p<0,001). Величина относительного (в %) снижения АД и ЧСС представлена на рис. 2. Показано, что в группе с индапамидом ретард снижение АД составило 18,4±7,5/15,3±8,7%, ЧСС – 7,4±9,8%, что было достоверно больше, чем в группе с произвольной тактикой лечения (во всех случаях p<0,001). Целевой уровень АД (<140/90 или <130/80 мм рт. ст. у больных СД) сохранился у 115 (89%) женщин с исходно адекватным контролем АГ. В группе с исходно неконтролируемой АГ целевой уровень АД был достигнут у 426 (37%) женщин группы произвольной тактики лечения и 674 (55%) женщин группы Арифона ретард (p<0,001; рис. 3). Вероятность достижения целевого уровня АД в группе женщин с индапамидом ретард была больше, чем в группе сравнения, – ОШ 1,69 (1,44; 1,97). При коррекции с учетом различий, зарегистрированных при включении в исследование (см. табл. 6), вероятность достичь целевого уровня АД в результате терапии, включавшей индапамид ретард, увеличилась – ОШ 2,05 (1,69; 2,48). В группе больных с адекватным контролем АД через 12 нед наблюдения отмечено снижение уровня общего ХС на 0,2±0,5 ммоль/л (4,0±6,4%; p<0,001) и креатинина на 2±8 мкмоль/л (1,8±8,5%), а также увеличение уровня калия плазмы крови на 0,19±0,28 ммоль/л (4,6±6,8%). Уровень глюкозы и мочевой кислоты у женщин этой группы не изменился. В группе больных с неконтролируемой АГ и произвольной тактикой лечения отмечено снижение общего ХС на 0,5±0,8 ммоль/л (7,2±12,5%; p<0,001), глюкозы натощак на 0,2±0,9 ммоль/л (2,4±12,9%; p<0,001), креатинина на 3±29 мкмоль/л (1,2±15,3%; p=0,031). Уровень калия и мочевой кислоты не изменился. Добавление индапамида ретард также сопровождалось снижением общего ХС на 0,7±0,8 ммоль/л (10,8±11,7%; p<0,001), глюкозы натощак на 0,3±0,7 ммоль/л (4,1±11,6%; p<0,001), креатинина на 2±12 мкмоль/л (2,0±16,2%; p<0,001). Кроме того, у женщин этой группы отмечено небольшое снижение уровня мочевой кислоты на 4±40 мкмоль/л (0,3±17,2%; p=0,046). Уровень калия у женщин этой группы в результате лечения не изменился. Важно отметить, что величина снижения уровня общего ХС и глюкозы натощак в группе с Арифоном ретард превосходила аналогичный показатель в группе произвольной тактики лечения (рис. 4). В результате в группе женщин с адекватным контролем АД низкая/удовлетворительная эффективность проводимого лечения была отмечена в 3% (в 3 из 5 случаев АД превысило целевой уровень), хорошая – в 23%, отличная – в 74% случаев. Аналогичные характеристики переносимости лечения были получены у 1, 11 и 88% женщин. В группе с исходно неконтролируемой АГ эффективность и переносимость проводимой терапии в значительной степени зависели от выбранной тактики лечения (рис. 5). При этом отличная оценка эффективности была получена в 40% случаев в группе произвольной тактики лечения и в 67% в группе с Арифоном ретард (p<0,001). Аналогичная оценка переносимости была получена в 66 и 84% случаев соответственно (p<0,001). Таким образом, проведенное исследование показало, что лишь незначительное число женщин с АГ (около 6%) из числа обратившихся за медицинской помощью к врачам поликлиник имели уровень АД ниже целевых значений. Адекватный контроль АД определяли такие факторы, как комбинированная терапия АГ (2 препарата и более одновременно), а также применение тиазидоподобных диуретиков. Женщины с адекватным контролем АД реже обращались за медицинской помощью к врачам поликлиник, в службу скорой медицинской помощи. У женщин с неконтролируемой АГ выбор тактики лечения, включающей препарат Арифон ретард, позволил достичь большего снижения АД и ЧСС, а также большей частоты целевого уровня АД, чем при произвольной терапии заболевания. Антигипертензивная терапия женщин сопровождалась снижением уровня общего ХС, глюкозы натощак и креатинина, тогда как уровень калия и мочевой кислоты в целом практически не изменился. Антигипертензивное лечение, включавшее препарат Арифон ретард, характеризовалось высокой эффективностью и переносимостью. Оценка этих показателей врачами в группе женщин с Арифоном ретард была выше, чем в группе произвольной тактики лечения.

About the authors

M. G Glezer

R. T Saygitov

References

Supplementary files