Primenenie kombinirovannogo antitrombotsitarnogo preparata Agrenoks s tsel'yu vtorichnoy profilaktiki ishemicheskogo insul'ta

Full Text

Ишемический инсульт (ИИ) является ведущей причиной летальности и инвалидизации в Российской Федерации [2]. Вероятность возникновения ИИ значительно увеличивается у пациентов, перенесших эпизод острой церебральной ишемии (ИИ, транзиторная ишемическая атака – ТИА), в особенности при наличии стенозирующего поражения артерий крупного калибра [9]. Так, вероятность развития у пациентов ИИ с вовлечением в патологический процесс магистральных артерий головы, крупных внутричерепных артерий многократно нарастает по сравнению с пациентами с микроангиопатией [25]. Риск повторного ИИ достоверно выше не только у пациентов, перенесших симптомные эпизоды церебральной ишемии, не проявляющейся четким очаговым неврологическим дефицитом, но и у больных с выявленными асимптомными постишемическими очагами, по результатам магнитно-резонансной (МРТ) или компьютерной томографии КТ («молчаливые» инсульты) [34]. Попутно следует отметить, что пациенты с выявленными такими очагами, скорее всего, требуют проведения активных мероприятий по предотвращению развития клинически проявляющегося инсульта. Риск возникновения повторного ИИ особенно велик в первые недели после перенесенного ИИ, хотя и в последующем он остается более высоким, чем в популяции [3]. Важно, что развитие повторного инсульта сопряжено с повышенным риском развития тяжелых соматических осложнений и наступления летального исхода. С целью предупреждения развития повторного ИИ применяются различные лекарственные препараты, методы немедикаментозного вмешательства, эффективность некоторых была успешно подтверждена в ряде исследований. Вместе с тем современные представления о механизмах развития инсульта позволяют считать эффективными лишь немногие из них – контроль артериального давления, применение антиагрегантов, при наличии показаний – назначение непрямых антикоагулянтов [7, 33]. Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований продемонстрировали исключительную роль в развитии ИИ процессов атеротромбоза, эндотелиальной дисфункции, гиперагрегации тромбоцитов. В этой связи трудно переоценить роль применения антитромбоцитарных прпаратов в качестве средств вторичной профилактики инсульта и инфаркта миокарда [12, 18]. Представляется уместным привести выдержку из редакционной статьи, опубликованной в New England Journal of Medicine, посвященной анализу результатов изучения путей вторичной профилактики ИИ в ходе исследования PRoFESS [16]. В виде японского трехстишия хокку авторы отметили основные направления профилактики: Для предупреждения инсульта Назначай антиагреганты И устраняй гипертензию. Принимая во внимание, что риск развития повторного ИИ максимален в ранние сроки после перенесенного эпизода острой церебральной ишемии, назначение антитромбоцитарных препаратов с целью вторичной профилактики ИИ следует начинать в максимально ранние сроки [1, 3]. При выборе тактики лечения антитромбоцитарными препаратами необходимо иметь в виду, что больные, перенесшие ТИА или ИИ, нуждаются в постоянном (пожизненно) приеме препаратов [26]. Нецелесообразно, зачастую опасно, прерывистое, кратковременное применение препаратов данной группы. Получены данные о том, что сам по себе факт прекращения приема ацетилсалициловой кислоты (АСК) является самостоятельным фактом риска возникновения инфаркта миокарда [8]. Несколько позже были получены сходные данные об увеличении риска развития ИИ вследствие прекращения антитромбоцитарной терапии [21]. АСК и дипиридамол Максимальный опыт применения антитромбоцитарных препаратов накоплен в отношении АСК. Результаты многочисленных рандомизированных контролируемых исследований подтвердили высокую эффективность препарата как средства вторичной профилактики ИИ, инфаркта миокарда, предупреждения смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы [5]. Высокая эффективность, приемлемая переносимость препарата сочетаются с низкой стоимостью [6]. К сожалению, антитромбоцитарный эффект АСК далеко не всегда реализуется в полной мере вследствие феномена резистентности к препарату. Считается, что у 10–20% больных, получающих АСК, эффект ее применения или неадекватен для предупреждения сосудистых событий, или отсутствует [32]. Причины состояния резистентности многообразны, обсуждаются в литературе [4, 23]. Очень важно, что низкая чувствительность к АСК, вне зависимости от тех причин, которыми она вызвана, как правило, ассоциирована с высоким риском развития ИИ (в том числе и повторного) и инфаркта миокарда. В этой связи большой интерес вызывает поиск путей повышения эффективности применения антиагрегантов, в частности АСК, с использованием комбинации препаратов. Одним из таких лекарственных средств является дипиридамол. Профиль фармакологических эффектов дипиридамола вызывает вполне обоснованный интерес к возможности его применения с целью профилактики ИИ. Вследствие этого была проведена серия исследований сравнения его эффективности и эффективности плацебо в качестве средства предупреждения повторной острой церебральной ишемии. Полученные данные представлены в систематизированном обзоре, в котором проанализированы результаты лечения большого числа пациентов, получавших дипиридамол в качество основного средства профилактики, продемонстрировавшем клиническую эффективность препарата [6]. Одним из первых исследований, посвященных изучению данной проблемы, явилось European Stroke Prevention Study (ESPS-1). В нем изучены возможности вторичной профилактики ИИ после перенесенных ИИ и/или ТИА комбинацией дипиридамола и АСК [17]. Полученные результаты, несомненно, свидетельствовали о достоверно большей эффективности комбинированного препарата по сравнению с плацебо, однако дизайн исследования не подразумевал прямого сравнения эффективности комбинированной терапии и применения АСК в качестве средства монотерапии. Поиску ответа на этот вопрос (а также решению ряда других проблем) посвящено рандомизированное контролируемое многоцентровое исследование European Stroke Prevention Study-2 (ESPS-2), задачей которого было изучение эффективности комбинированной терапии с применением АСК и фармакологической формы дипиридамола с замедленным высвобождением (ДЗВ) [12]. В соответствии с дизайном исследования в него были включены 6602 больных, перенесших ИИ или ТИА, которые на протяжении более чем 24 мес получали малые дозы АСК (50 мг в сутки), ДЗВ (400 мг в сутки) в виде как монотерапии, так и комбинированной терапии, группа сравнения получала плацебо. Оказалось, что применение АСК в качестве монотерапии привело к снижению частоты ИИ на 18%, ИИ и/или летального исхода на 13%, применение ДЗВ – к снижению частоты инсультов на 15% и ИИ и/или летального исхода на 15%. Наиболее значимый эффект зарегистрирован в группе комбинированной терапии, в которой уменьшение числа ИИ составило 37%, а ИИ и/или летального исхода – 24%. Необходимо отметить, что ни один из режимов терапии не сопровождался снижением общей летальности, обусловленной различными причинами. Авторы отметили сопоставимую эффективность применения как АСК, так и ДЗВ в указанных дозах, притом что комбинированная терапия обладала значительно большим эффектом. Оказалось, что применение антиагрегантов в различных режимах (монотерапия или комбинация) было значительно эффективнее отсутствия лечения (группы плацебо), причем эффект в большей степени заключался в предупреждении ИИ и в меньшей – инфаркта миокарда. В последующем основной интерес исследователей привлекала возможность и целесообразность проведения комбинированной терапии с применением АСК и ДЗВ с целью вторичной профилактики ИИ. В клиническую практику был введен препарат Агренокс (25 мг АСК и 200 мг ДЗВ). Оказалось, что в целом двукратный прием Агренокса в течение суток сопровождается примерно двукратным снижением риска развития ИИ или ТИА по сравнению с монотерапией только одним из препаратов, входящих в его состав [14]. На рубеже 1990–2000 гг. Агренокс начинают широко использовать в клинической практике в странах Западной Европы с целью вторичной профилактики эпизодов острой церебральной ишемии [28]. В 2008 г. были опубликованы результаты масштабного исследования PRoFESS, посвященного оценке эффективности различных стратегий вторичной профилактики ИИ, в котором приняли участие 20 332 пациента, находившихся под наблюдением на протяжении в среднем 2,5 года [26]. При сравнении эффективности комбинации АСК (50 мг в сутки) и ДЗВ (400 мг в сутки), с одной стороны, и клопидогрела (75 мг в сутки) – с другой, оказалось, что на фоне лечения ИИ развился в 9 и 8,8% случаев соответственно, также не было существенных отличий в частоте достижения прочих конечных точек исследования (острый инфаркт миокарда, смертность от заболеваний сердечно-сосудистой системы). Полученные данные свидетельствуют об аналогичной эффективности препаратов как средств вторичной профилактики ИИ. Сопоставимой оказалась и частота геморрагических осложнений в указанных группах пациентов, хотя в группе больных, получавших комбинированную терапию, она оказалась несколько большей – 4,1 и 3,6%, соответственно (относительный риск – ОР=1,42; 95% доверительный интервал – ДИ 1,00–1,32). Аналогичным образом это касалось и риска развития внутричерепных кровоизлияний (ОР=1,42; 95% ДИ 1,11–1,83). Накопленный опыт клинического применения Агренокса, результаты рандомизированных контролируемых исследований позволили провести метаанализ, результаты которого были опубликованы в 2008 г. [35]. Подтвердились имеющиеся данные о преимуществе комбинированной терапии с применением малых доз АСК и ДЗВ – ОР развития ИИ уменьшался на 0,77 (95% ДИ 0,67–0,89). Положительный эффект оказался достоверно большим по сравнению с группой пациентов, принимавших только АСК, ДЗВ, а также дипиридамол короткого действия как в виде монотерапии, так и в комбинации с АСК. Опубликованный практически одновременно другой метаанализ был проведен для сравнения эффективности комбинированного лечения с применением АСК у пациентов, перенесших ТИА или малый инсульт некардиоэмболического генеза [13]. Всего были проанализированы 7612 пациентов, из которых 3800 получали комбинированную терапию. Авторы установили несомненное преимущество сочетанного применения дипиридамола и АСК, которое не зависело от исходного риска развития цереброваскулярных поражений (наличие предыдущих эпизодов острой церебральной ишемии, сахарного диабета, артериальной гипертензии, пола, возраста, типа поражения сосудистого русла – микроили макроангиопатии). Интересно, что авторы не установили существенных различий эффективности использования различных доз дипиридамола в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК. В целом же снижение ОР развития ИИ при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией АСК было аналогично тому, что продемонстрировано в цитировавшемся ранее исследовании, и составило 0,78 (95% ДИ 0,68–0,90). Механизмы действия и фармакодинамика Агренокса Антитромбоцитарные эффекты АСК реализуются за счет угнетения активности циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего подавляется продукция тромбоксана А2. Основным активным метаболитом препарата является салициловая кислота, хорошо связывающаяся с белками плазмы крови, благодаря чему период полувыведения составляет 2–3 ч. Дипиридамол оказывает угнетающее действие на функцию тромбоцитов и эндотелиоцитов за счет ингибирования цАМФи цГМФ-фосфодиэстераз, аденозиндезаминазы, вследствие чего в клетках повышается концентрация цАМФ и цГМФ, замедляется обратное поступление аденозина, в связи с чем возрастает его концентрация в крови (с указанным механизмом, в частности, связан сосудорасширяющий эффект препарата). Находящийся вне клеток аденозин взаимодействует с А2-рецепторами тромбоцитов, стимулируя аденилатциклазу тромбоцитов, и, таким образом, увеличивает уровень цАМФ тромбоцитов. В итоге наблюдается подавление приклеивания тромбоцитов к сосудистой стенке и образования тромбоцитарных агрегатов. Кроме того, дипиридамол обладает способностью изменять баланс тромбоксана А2 и простагландина Е1, смещая его в сторону выработки последнего – мощного естественного антиагреганта. Считается также, что дипиридамол способствует увеличению продолжительности жизни тромбоцитов. Интересна возможность осуществления эффектов дипиридамола через воздействие на функцию эндотелия, в частности вследствие влияния на тромбоцитарно-лейкоцитарные взаимодействия, взаимодействие тромбоцитов с клетками сосудистой стенки, течение реакции воспаления [20]. В условиях клинического применения важно, что дипиридамол не влияет непосредственно на деятельность системы циклооксигеназ, в связи с чем обладает минимальным риском ульцерогенного действия. После перорального приема дипиридамол быстро всасывается в кишечнике, степень его абсорбции в значительной степени определяется уровнем кислотности желудочного сока, в связи с чем биодоступность имеет значительные индивидуальные колебания (наличие в капсуле Агренокса молекул винной кислоты обеспечивает стабильную локальную кислотность и постепенное высвобождение препарата). Имеются данные о том, что абсорбция ДЗВ более пролонгирована по сравнению с короткоживущими формами препарата [17]. Максимальная концентрация в плазме крови отмечается приблизительно через 60 мин после перорального приема. Препарат хорошо связывается с белками плазмы крови (до 98% принятого препарата), период полувыведения формы с замедленным высвобождением достигает 13 ч, что обеспечивает остаточную эффективность при двукратном приеме в сутки. Выведение препарата из организма происходит главным образом с желчью и калом. Таким образом, есть все основания полагать, что входящие в состав Агренокса АСК и ДЗВ имеют различные точки приложения и отличаются механизмами действия, хотя оба препарата в целом обладают мощным антитромбоцитарным эффектом, препятствуя процессам тромбообразования, что было установлено как в условиях эксперимента, так и клинических наблюдений. Необходимо отметить особенность состава Агренокса – наличие быстродействующей АСК и лекарственной формы ДЗВ, что обеспечивает стабильную эффективность препарата на протяжении суток. В условиях наблюдения за группой здоровых добровольцев изучена фармакодинамика АСК и ДЗВ. Оказалось, что совместное применение препаратов не сказывается существенным образом на содержании в плазме крови метаболитов обоих препаратов [14]. Интересные сведения о механизмах действия препарата были получены в результате небольшого по своим масштабам рандомизированного клинического исследования (40 больных, перенесших ИИ, получающих Агренокс или АСК по 81 мг в сутки – AGgrenox versus Aspirin Therapy Evaluation – AGATE) [29]. Агренокс достоверно в большей степени угнетал экспрессию целого ряда биологически активных веществ, участвующих в системе гемостаза – молекул клеточной адгезии-1 (PECAM-1), антигена к гликопротеину IIb/GPIIb, активность самого комплекса GPIIb/IIIa, а также ингибирование рецепторов, активируемых протеазой-1 (PAR-1). Полученные данные позволяют предполагать наличие у Агренокса свойств, которыми не обладают его компоненты, вследствие чего наблюдается аддитивный клинический эффект. Несколько позже указанные авторы обнаружили интересный факт – предварительная обработка дипиридамолом крови больных, имеющих каротидный стеноз и перенесших ИИ, сопровождается уменьшением экспрессии протромбиназных комплексов, чем преодолевается резистентность к аспирину [30]. Эти данные соответствуют результатам клинических исследований, в которых подтверждено усиление превентивного эффекта Агренокса по сравнению с монотерапией. В целом выраженность антиагрегантного эффекта препарата, оцениваемая по интенсивности агрегации кровяных пластинок в ответ на различные индукторы, существенно не отличатся у представителей различных рас (европейцы, афро-американцы, японцы) [31]. Учитывая существенный вазодилатирующий эффект дипиридамола при внутривенном введении препарата, в частности в отношении венечных артерий (кровоток возрастает до 6 раз, что может провоцировать острую коронарную ишемию), проведено исследование влияния Агренокса на миокардиальный кровоток [27]. В указанном исследовании участвовали 24 пациента, перенесших острый ИИ или ТИА, получавшие Агренокс в стандартных дозировках. Оказалось, что применение препарата на протяжении 6,7±1,9 сут сопровождалось увеличением кровотока в среднем на 39% при снижении сосудистого сопротивления на 32,7%, при этом признаков ухудшения коронарного кровотока не зарегистрировано ни у одного больного. Необходимо подчеркнуть, что в литературе не описано случаев клинически значимого обострения ИБС на фоне применения Агренокса. Вместе с тем применение препарата нежелательно у пациентов с острой коронарной ишемией, тяжелым мультифокальным поражением венечных артерий. Фармакоэкономические параметры применения Агренокса На сегодняшний день получены данные фармакоэкономических характеристиках Агренокса, применяемого с целью вторичной профилактики ИИ. Одно из подобных исследований было проведено во Франции и учитывало локальные затраты на лечение и предупреждение ИИ и данные об эффективности препарата, полученные в ходе исследования ESPS-2 [22]. В соответствии с полученными результатами оказалось, что предупреждение одного ИИ при назначении Агренокса обходилось в 23 932 дол. США, тогда как назначение АСК по 25 мг 2 раза в сутки требовало расходов в 31 555 дол. Аналогичным образом расходы на предупреждения ИИ при помощи применения дипиридамола также оказались более высокими, чем при назначении Агренокса. Указанные данные объясняются тем, что применение более дорогого Агренокса эффективнее относительно дешевых АСК и дипиридамола предупреждало развитие ИИ. Полученные данные позволили авторам сделать вывод об экономической эффективности применения препарата Агренокс для вторичной профилактики ИИ с учетом других стратегий, изучавшихся в исследовании ESPS-2. Другие исследователи фармакоэкономических показателей применения Агренокса отмечают его более высокую стоимость по сравнению, например, с АСК, однако учитывая большую эффективность комбинированного препарата, также сходятся во мнении о существовании более благоприятного соотношения цена–качество при применении Агренокса [36]. Несколько позднее опубликованный систематизированный обзор большого количества исследований (всего 441) посвящен изучению фармакоэкономических характеристик применения комбинации АСК и ДЗВ [15]. Авторы подтвердили большую эффективность применения комбинированного лечения по сравнению с монотерапией АСК и отметили, что комбинированное лечение обладает наилучшим соотношением цена–качество при 2-летней вторичной профилактике ИИ в том случае, если первый инсульт не сопровождался тяжелой инвалидизацией (надо отметить, что при инвалидизирующем инсульте была выявлена обратная закономерность – более выгодным оказалось применение АСК в качестве монотерапии). Имеющиеся на тот момент сведения не позволяли объективно оценить преимущества комбинированного лечения и новых препаратов, в частности клопидогрела, так как прямых исследований еще не проводилось. Побочные эффекты применения Агренокса Хорошо известно, что систематическое применение АСК сопряжено с риском поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, в первую очередь – с развитием язвенной болезни желудка и возникновением кровотечения. Риск развития гастроинтестинальных осложнений наблюдается даже при использовании низких дозировок АСК (например, 50 мг в сутки в 2 приема) [10]. При этом важно, что одновременное назначение ДЗВ существенным образом не влияет на вероятность развития поражений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Естественно, учитывая необходимость систематического приема АСК в составе Агренокса, вероятность желудочно-кишечных кровотечений при назначении комбинированной терапии является более высокой, чем при монотерапии дипиридамолом [14]. Вместе с тем большой интерес представляют сведения о частоте гастроинтестинальных осложнений, полученные в исследовании ESPS-2. Так, они возникли у 28,0% пациентов группы плацебо, у 20,0% получавших дипиридамол, 32,8% получавших комбинированную терапию и 30,4% больных, получавших только АСК [10]. Полученные данные свидетельствуют о приблизительно равной частоте осложнений в указанном исследовании, а также о том, что риск осложнений в значительной степени определяется наличием сопутствующих заболеваний. В любом случае угроза гастроинтестинальных осложнений при применение как АСК, так и Агренокса должна учитываться, в ряде случаев для ее минимизации могут быть использованы препараты из группы ингибиторов протонной помпы, обеспечивающие защиту слизистой оболочки желудка. Нередким осложнением применения ДЗВ является возникновение головной боли, обусловленной содержащимся в препарате дипиридамолом [11]. Необходимо отметить, что большинство исследователей отмечают ее самопроизвольное уменьшение при продолжении терапии и отсутствие необходимости в добавочном лечении. Таким образом, анализ результатов рандомизированных клинических контролируемых испытаний показал высокую эффективность комбинации АСК и ДЗВ, что позволяет рассматривать Агренокс в качестве средства вторичной профилактики ИИ. Особый интерес вызывает возможность применения препарата у пациентов, резистентных к назначению АСК.

About the authors

P. R Kamchatnov

A. V Chugunov

References

Supplementary files