Osobennosti farmakoterapii arterial'noy gipertenzii v sochetanii s khronicheskoy serdechnoy nedostatochnost'yu

Full Text

Артериальная гипертензия (АГ) остается самым распространенным сердечно-сосудистым заболеванием в Российской Федерации, с которым приходится сталкиваться практическим врачам и которое является одним из ведущих факторов риска развития других сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Распространенность ее приближается к 40%, осведомленность больных о наличии у них заболевания возросла до 77,9%, принимают антигипертензивные препараты 59,4% больных АГ, однако эффективно лечатся лишь 21,5% пациентов [9]. Это делает чрезвычайно важной проблему оптимизации фармакотерапии АГ с целью снижения сердечно-сосудистого риска, а поиск индивидуального подхода к ведению больных АГ и дифференцированный выбор лекарственных средств в настоящее время остается актуальной проблемой для практического врача. Во многом эта задача осложняется у отдельных категорий больных, при наличии коморбидной патологии или развития декомпенсации кровообращения. Как известно, повышенное артериальное давление (АД) является самой частой причиной развития хронической сердечной недостаточности (ХСН). В России, по результатам эпидемиологических и когортных исследований последних лет, повышенное АД ассоциируется с развитием ХСН не менее чем в 80% случаев, что отражает низкую эффективность лечения АГ [1]. Пятилетняя выживаемость больных АГ, осложнившейся развитием ХСН, составляет 24% у мужчин и 31% у женщин [5, 6]. Все это делает очевидным тот факт, что успешное лечение АГ – наиболее эффективная профилактика развития ХСН (уровень доказанности А). Нормализация АД позволяет на 50% снижать риск развития ХСН [12]. Экспериментальные и клинические исследования последних лет показали, что наибольшее значение в возникновении и прогрессировании ХСН имеет активность нейрогуморальных систем, и в первую очередь ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатико-адреналовой (САС). Ангиотензин (АT) II является фактором роста кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов, оказывает митогенное и стимулирующее действие на рост фибробластов в миокарде и сосудистой стенке, т.е. активно участвует в процессах ремоделирования сердца и сосудов, повышает содержание коллагеновых волокон в миокарде, усугубляет эндотелиальную дисфункцию, что является общим в патогенезе АГ и ХСН. Одной из составляющих ремоделирования сердца при ХСН является гипертрофия миокарда [18] (рис. 1). Принято выделять систолическую и диастолическую сердечную недостаточность (СН). У больных с застойной ХСН, преимущественно систолической, в анамнезе часто встречается АГ, хотя повышение АД при снижении сократительной функции миокарда левого желудочка (ЛЖ) бывает относительно редко. В качестве начальной терапии АГ при наличии застойной ХСН рекомендованы петлевые и тиазидные диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов АТII (БРА), бета-адреноблокаторы (БАБ) и антагонисты альдостерона. Антагонисты кальция (АК) дигидропиридинового ряда могут быть назначены только в случае недостаточного антигипертензивного эффекта или при наличии стенокардии. Недигидропиридиновые АК не используются из-за возможности ухудшения сократительной способности миокарда и усиления симптомов ХСН [3]. АГ является также одним из главных патогенетических факторов развития ХСН, обусловленной нарушением диастолической функции ЛЖ, так называемой диастолической СН, которая согласно современным представлениям относится к клиническому синдрому ХСН с сохранной систолической функцией ЛЖ. Частое, длительное повышение АД сопровождается гипертрофией ЛЖ, которая сама по себе является независимым фактором риска развития ХСН. При этом развитие СН не связано с нарушением сократительной функции ЛЖ. Диастолическая дисфункция ЛЖ выявляется практически у всех больных АГ с гипертрофией ЛЖ, что часто сопровождается развитием СН и ухудшает прогноз. Общность патогенеза АГ и ХСН определяет фармакотерапевтические подходы к лечению больных АГ, осложненной развитием ХСН. Препаратами выбора для проведения фармакотерапии АГ у больных в сочетании как с систолической, так и с диастолической СН являются в первую очередь препараты, блокирующие активность РААС – ИАПФ и БРА, что нашло отражение в Российских рекомендациях "Диагностика и лечение артериальной гипертонии" третьего пересмотра 2008 г. Эффективны также БАБ, диуретики и их комбинации [4]. ИАПФ ИАПФ могут назначаться всем больным ХСН, особенно перенесшим инфаркт миокарда (ИМ). В многочисленных исследованиях достоверно доказана способность ИАПФ повышать выживаемость больных с дисфункцией ЛЖ и ХСН, снижать риск повторного ИМ и внезапной смерти на 20%. Положительный эффект ИАПФ у больных АГ с систолической формой ХСН обусловлен снижением уровней АТII, альдостерона, вазопрессина, что сопровождается усилением диуреза, натрийуреза и уменьшением гиперволемии. Большое значение имеет вызываемая ИАПФ дилатация вен за счет увеличения уровня сосудорасширяющих кининов, приводящая к уменьшению венозного возврата (преднагрузки) и объема желудочков. Перечисляются и другие эффекты этих препаратов, играющие важную роль в повышении сократительной способности ЛЖ и сердечного выброса у больных АГ с систолической ХСН: антигипертензивный, сосудорасширяющий с уменьшением периферического сосудистого сопротивления и постнагрузки на сердце, угнетающее влияние на симпатическую активность, ингибирование процессов ремоделирования сердца и сосудов, коронаролитическое, антиишемическое и дезагрегационное действие [5, 8]. ИАПФ также рассматривают как эталонные препараты (наряду с другими блокаторами РААС) по воздействию на патологические детерминанты развития гипертонической гипертрофии и диастолическую дисфункцию ЛЖ. Их высокая эффективность связана прежде всего с уменьшением гипертрофии ЛЖ и улучшением эластических характеристик миокарда. По степени этого эффекта ИАПФ практически не имеют себе равных, что связано как с их прямым влиянием на миокард через блокаду локальной РААС, так и с опосредованным воздействием – за счет снижения АД и уменьшением постнагрузки на ЛЖ [5, 7]. Оригинальность препаратов данного класса состоит в том, что они впервые предоставили врачу возможность активно вмешиваться в ферментативные процессы, протекающие в РААС. Действуя через блокаду образования АТII, ИАПФ оказывают влияние на систему регуляции АД и в итоге приводят к уменьшению отрицательных моментов, связанных с активацией рецепторов АТII 1-го подтипа: они устраняют патологическую вазоконстрикцию, подавляют клеточный рост и пролиферацию миокарда и гладкомышечных клеток сосудов, ослабляют симпатическую активацию, уменьшают задержку натрия и воды. Кроме воздействия на прессорные системы регуляции АД, ИАПФ оказывают влияние и на депрессорные системы, повышая их активность за счет замедления деградации вазодепрессорных пептидов, – брадикинина и простагландина Е2, которые вызывают релаксацию гладких мышц сосудов и способствуют продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению эндотелий-релаксирующего фактора. Эти патофизиологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты ИАПФ: антигипертензивное и органопротективное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина, подавление активности АПФ, снижение содержания АТII и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови. Гемодинамические эффекты ИАПФ связаны с влиянием на сосудистый тонус и заключаются в периферической вазодилатации (cнижение преди постнагрузки на миокард), снижении общего периферического сопротивления сосудов и системного АД, улучшении регионарного кровотока). С ослаблением воздействия АТII на системную и внутрипочечную гемодинамику связаны кратковременные эффекты ИАПФ. Долгосрочные эффекты обусловлены ослаблением стимулирующих эффектов АТII на рост, пролиферацию клеток в сосудах, клубочках, канальцах и интерстициальной ткани почек при одновременном усилении антипролиферативных эффектов. Важным свойством ИАПФ является их способность оказывать органопротективные эффекты, обусловленные устранением трофического действия АТII и снижением симпатического влияния на органы-мишени. Наш личный опыт применения ИАПФ эналаприла и рамиприла у больных АГ и ХСН также свидетельствует о том, что эти препараты не только оказывают мощное вазодилатирующее действие, но и позволяют вмешиваться в сложившийся баланс прессорных и депрессорных нейрогуморальных систем у больных АГ (рис. 2). По мере присоединения и развития СН у больных АГ увеличивается степень активации систем нейрогуморальной регуляции, что выражалось в увеличении концентрации альдостерона в плазме крови, суточной экскреции с мочой альдостерона, адреналина и норадреналина и нарушениях электролитного баланса (увеличение концентрации натрия и калия в плазме крови и уменьшение их экскреции с суточной мочой). Установлено, что степень массы миокарда ЛЖ положительно коррелируется уровнем альдостерона в плазме крови у больных АГ и ХСН. ИАПФ благоприятно действуют на оба патологических состояния, устраняя их клинические проявления, улучшая параметры системной и внутрисердечной гемодинамики. Снижение активности прессорных систем организма и повышение активности депрессорных систем (калликреин-кининовой) наряду с улучшением параметров морфофункционального состояния сердца у больных СН под влиянием терапии ИАПФ сопровождалось улучшением клинического течения заболевания. Более выраженная динамика нейрогормонов и электролитов под влиянием лечения ИАПФ отмечена у больных ХСН I–IV функционального класса (ФК) по сравнению с больными АГ без признаков недостаточности кровообращения, имевших более высокие уровни нейрогормонов до лечения. Завершены многие рандомизированные клинические исследования, составляющие мощную доказательную базу, свидетельствующую, с одной стороны, о высокой эффективности и безопасности данной группы препаратов, с другой – раскрывающую новые свойства ИАПФ, особенности их воздействия на различные органы и системы больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Органопротективные свойства ИАПФ и их способность улучшать прогноз у больных ХСН доказаны в ряде многоцентровых рандомизированных клинических исследований, таких как ФЛАГ, ФАГОТ и ФАСОН (фозиноприл) [2], AIRE (рамиприл) [10], PEP–CHF (периндоприл) [14], The CONSENSUS, The SOLVD, V-HeFT II (эналаприл) [15, 24, 25] и др. Из ИАПФ в настоящее время в клинической практике широкое распространение получил фозиноприл. Фозиноприл имеет активный метаболит фозиноприлат, который является конкурентным ИАПФ. Всасывание фозиноприла происходит в проксимальных отделах тонкого кишечника. Прием пищи существенно не влияет на степень абсорбции препарата. Фозиноприл имеет активные липофильные метаболиты, позволяющие ему хорошо проникать в ткани, обеспечивая максимальную органопротективную активность препарата. Двойной путь (печеночный и почечный) элиминации метаболитов фозиноприла имеет важное практическое значение. У здоровых добровольцев при внутривенном введении фозиноприлат (активный метаболит) выводится примерно в равной степени через почки и печень. У больных АГ с почечной недостаточностью (клиренс креатинина более 10 мл/мин) степень выведения фозиноприлата достоверно не снижается, а при прогрессировании почечной недостаточности увеличивается печеночный путь элиминации фозиноприла (рис. 3). Таким образом, у больных АГ с различной степенью почечной недостаточности коррекции суточной дозы фозиноприла не требуется. О высокой эффективности и безопасности фозиноприла, способности снижать сердечно-сосудистый риск свидетельствуют результаты многочисленных клинических исследований у разных категорий больных АГ: в старших возрастных группах [26], при сочетании АГ с нарушениями липидного обмена [28], у больных сахарным диабетом [22], пациентов с микроальбуминурией [11]. Следует отметить, что при подборе терапии и в процессе лечения ИАПФ больных АГ в сочетании с ХСН необходимо тщательно титровать дозы препаратов (рекомендуемые дозы ИАПФ приведены в табл.1). Следует обратить внимание на то, что из ИАПФ фозиноприл является наиболее безопасным, т.к. реже вызывает гипотонию первой дозы, а среди препаратов фозиноприла только Фозикард имеет дозировку 5 мг, удобную при ХСН на фоне развившейся гипотонии. БРА БРА дают альтернативный путь воздействия на РААС посредством взаимодействия с рецепторами, нивелируют воздействие АТII на сердечно-сосудистую систему и наряду с ИАПФ могут использоваться для коррекции АГ у больных с ХСН. Они не влияют на метаболизм брадикинина и других пептидов, что проявляется хорошей переносимостью терапии и, в частности, достоверно более редкими случаями появления кашля. Антагонисты рецепторов АТII различаются по наличию или отсутствию активных метаболитов. Во-первых, некоторые антагонисты рецепторов АТII сами по себе обладают фармакологической активностью (валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан). Во-вторых, другие препараты (кандесартан цилексетил) становятся активными лишь после ряда метаболических превращений в печени. Наконец, у таких активных препаратов, как лосартан и тазосартан, есть активные метаболиты, которые обладают более сильным и продолжительным действием. По способности связываться с рецепторами АТII БРА разделяются на конкурентные и неконкурентные. По экспериментальным данным показано, что ирбесартан, валсартан, кандесартан и активный метаболит лосартана (ЕХР3174) действуют как неконкурентные антагонисты. Эпросартан, лосартан являются конкурентными БРА. Это значит, что при повышении уровня АТII в организме (например, в ответ на уменьшение объема циркулирующей крови) эти препараты теряют связь с рецепторами АТII. Эффективность БРА у больных ХСН доказана в ряде клинических исследований, таких как ELITE и ELITE II [21], V-HeFT [15], CHARM, VALIANT и др. БАБ Согласно современным представлениям одно из главных мест в патогенезе ХСН отводится повышению активности САС увеличению циркуляции катехоламинов в крови, поэтому в качестве дополнения к стандартному лечению диуретиками и ИАПФ всем пациентам с систолической дисфункцией ЛЖ и ХСН II–IV ФК по классификации NYHA рекомендуется назначение БАБ. Показано, что их комбинирование с ИАПФ в большей степени снижает смертность и частоту госпитализаций от сердечно-сосудистых причин у больных ХСН, чем лечение одними ИАПФ. С антигипертензивной целью у больных ХСН возможно использование БАБ бисопролола, карведилола и метопролола, эффективность и безопасность которых у больных ХСН достоверно доказана в ходе крупных клинических исследований, таких как MERIT HF (метопролол) [19], CIBIS II и CIBIS III (бисопролол) [13, 27], COPERNICUS (карведилол) [20]. Эти препараты демонстрируют сопоставимо одинаковое влияние на снижение риска смерти или госпитализацию. Исследования ENECA и SENIORS продемонстрировали благоприятное влияние на гемодинамические параметры и выживаемость больных ХСН пожилого возраста еще одного БАБ с NO-модулирующими свойствами – небиволола [16, 17]. В настоящее время небиволол наряду с бисопрололом, метопрололом СR/XL и карведилолом разрешен к применению при ХСН систолического типа. Карведилол является единственным БАБ, рекомендуемым для лечения наиболее тяжелого контингента больных ХСН – пациентов с IV ФК по NYHA и фракцией выброса ЛЖ <25% [20]. Разработаны основные принципы назначения и режимы дозирования перечисленных БАБ при систолической форме ХСН, которые учитывают фазность влияния этих препаратов на сократимость миокарда: показано снижение сердечного выброса в первые дни и недели приема БАБ и дальнейшее постепенное его увеличение с достижением максимума через 6–12 мес непрерывного лечения. С учетом этого терапию БАБ рекомендуют начинать с приема 1/8 терапевтической дозы только при стабильном состоянии гемодинамики (табл. 2). В дальнейшем дозу увеличивают медленно, 1 раз в 2–4 нед. Положительные эффекты БАБ при нарушении диастолической функции ЛЖ связывают с урежением сердечных сокращений и удлинением диастолы, регрессией гипертрофии ЛЖ, снижением системного АД, уменьшением ишемии миокарда Показано, что БАБ повышают диастолический резерв сердца (резерв преднагрузки) за счет повышения сократительной способности предсердий, особенно при нагрузочных пробах [5, 7, 8]. АК Согласно современным рекомендациям АК, обладающие отрицательным инотропным действием и замедляющие частоту сердечных сокращений (дилтиазем и верапамил), являясь эффективными препаратами в терапии АГ, при сочетании этого заболевания с ХСН по систолическому типу считаются противопоказанными [15, 23]. Считается, что АК из группы верапамила улучшают диастолическое наполнение ЛЖ благодаря отрицательному хронотропному эффекту, снижению АД и влиянию на выраженность гипертрофии ЛЖ.. Однако главное в действии верапамила при диастолической ХСН – его способность улучшать расслабление кардиомиоцитов, снижая содержание ионов кальция внутри клеток. В связи с этим применение верапамила эффективно при расстройствах диастолического наполнения ЛЖ, обусловленных нарушениями активной релаксации [5]. Из АК дигидропиридинового ряда амлодипин и фелодипин показали свою безопасность при ХСН с нарушенной систолической функцией ЛЖ в крупных контролируемых исследованиях [15, 23]. Это позволило включить длительно действующие АК дигидропиридинового ряда в Национальные рекомендации по лечению больных ХСН только при наличии упорной стенокардии, стойкой АГ, высокой легочной гипертонии или выраженной клапанной регургитации [3]. Все указанные АК необходимо назначать в комбинации с основными лекарственными средствами для лечения ХСН. Диуретики Тиазидовые и тиазидоподобные диретики (гидрохлоротиазид, индапамид, хлорталидон) широко используют как в монотерапии, так и в сочетании с ИАПФ или БРА у больных АГ, в том числе при ХСН. Использование петлевых диуретиков (фуросемид, урегит) при лечении АГ носит кратковременный характер (в основном в ургентных ситуациях), а при ее сочетании с ХСН определяется степенью декомпенсации и выраженностью отечного синдрома. Калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид, спиронолактон) не имеют самостоятельного значения при лечении АГ, используются только в составе комбинированной терапии. Необходимо осторожное применение этих препаратов в сочетании с ИАПФ из-за опасности развития гиперкалиемии. Кроме того, необходимо помнить, что использование в пожилом возрасте спиронолактона может вызывать развитие гинекомастии. Возможное неблагоприятное действие диуретиков на диастолическую функцию ЛЖ при диастолической СН связывают с развитием избыточного диуреза и как следствие снижением конечно-диастолического давления в ЛЖ, уменьшением ударного объема и сердечного выброса. Кроме того, указывается на активацию ренина в случае длительного применения диуретиков, что также способствует усугублению диастолической дисфункции ЛЖ [5]. В заключение необходимо отметить важное требование к проведению любой антигипертензивной терапии у больных АГ в сочетании с ХСН – индивидуальный выбор доз лекарственных препаратов. Всегда важно помнить о том, что большинство пациентов получают, как правило, комбинированную терапию, в состав которой входят лекарственные средства, обладающие гипотензивным действием. Это диктует необходимость на начальном этапе назначать малые дозы препаратов с дальнейшей их постепенной титрацией до эффективных и безопасных. Таким образом, общность патогенеза АГ и ХСН определяет фармакотерапевтические подходы к лечению больных АГ, осложненной ХСН. Препаратами выбора для проведения фармакотерапии АГ у больных в сочетании как с систолической, так и диастолической СН являются в первую очередь препараты, блокирующие активность РААС – ИАПФ и БРА. ИАПФ рассматривают как эталонные препараты (наряду с другими блокаторами РААС) по воздействию на патологические детерминанты развития гипертонической гипертрофии и диастолическую дисфункцию ЛЖ. Эффективны также БАБ, петлевые и тиазидные диуретики, антагонисты альдостерона и их комбинации. АК дигидропиридинового ряда могут быть назначены только в случае недостаточного антигипертензивного эффекта или при наличии стенокардии. Недигидропиридиновые АК не используются из-за возможности ухудшения сократительной способности миокарда и усиления симптомов ХСН.

About the authors

T. E Morozova

T. B Andrushchishina

A. Yu Volozhanina

References

Supplementary files