Tyazheloe obostrenie khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh i ego lechenie s primeneniem nebulizirovannogo budesonida

Full Text

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – хроническое инвалидизирующее заболевание, протекающее с периодами обострения и ремиссии [1]. Развитие обострений является характерной чертой течения ХОБЛ. Обострения ХОБЛ – периодически возникающие ухудшения состояния (длительностью не менее 2–3 дней), сопровождающиеся нарастанием интенсивности симптоматики и функциональными расстройствами. Во время обострения отмечается усиление выраженности гиперинфляции и так называемых воздушных ловушек в сочетании со сниженным экспираторным потоком, что приводит к усилению одышки, которая обычно сопровождается появлением или усилением дистанционных хрипов, чувством сдавления в груди, снижением толерантности к физической нагрузке [2]. Наряду с этим происходит нарастание интенсивности кашля, изменяется (увеличивается или резко уменьшается) количество мокроты, ее характер, цвет и вязкость. Одновременно ухудшаются показатели функции внешнего дыхания и газов крови: снижаются скоростные показатели (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду – ОФВ1, и др.), может возникнуть гипоксемия и даже гиперкапния. В зависимости от интенсивности симптоматики и ответа на лечение можно выделить три степени тяжести обострения. Так, легкая степень – это незначительное усиление симптоматики, которое может быть купировано только усилением бронхорасширяющей терапии. Среднетяжелая степень заставляет пациента обратиться к врачу, но может быть купирована у большинства больных в амбулаторных условиях. Тяжелая степень проявляется существенным усилением не только симптоматики основного заболевания, но и появлением или усугублением осложнений, нередко обострением сопутствующих заболеваний и, безусловно, требует стационарного лечения. Замечено, что чем более выражена тяжесть течения ХОБЛ, тем более тяжело протекает обострение. Более того, тяжелое обострение заболевания, приводящее к острой дыхательной недостаточности, является одной из основных причин смерти больных ХОБЛ [3]. Частое развитие обострений у больных ХОБЛ приводит к более быстрому прогрессированию заболевания, к значимому снижению качества жизни и сопряжено с существенными экономическими расходами на лечение. К настоящему времени считается доказанной необходимость применения глюкокортикостероидов (ГКС) в терапии госпитализированных больных ХОБЛ при тяжелом и очень тяжелом обострении заболевания [4, 5]. Эффект ГКС можно объяснить увеличением количества эозинофилов в слизистой оболочке дыхательных путей и повышением уровня провоспалительных цитокинов IL-6, т.е. развитием того воспалительного ответа, который может быть подавлен ГКС. Анализ рандомизированных контролируемых исследований [4–7] по применению ГКС в терапии обострения ХОБЛ позволил заключить следующее: • терапия ГКС должна назначаться всем госпитализированным больным с обострением ХОБЛ; • длительность назначения системных ГКС не должна превышать 2 нед; • системные ГКС (введенные внутрь или внутривенно) улучшают функциональные показатели к 3–5-му дню терапии; • средняя суточная доза ГКС, эквивалентная 30–40 мг преднизолона, принятого внутрь, достаточна для достижения положительного клинического эффекта. Если обострение ХОБЛ связано с инфекционным (бактериальным) фактором и подтверждается активизацией этих проявлений повышением острофазовых показателей, то наряду с ГКС назначают антибактериальную терапию. Применение антибиотиков позволяет уменьшить бактериальную нагрузку на дыхательные пути и предотвратить развитие пневмонии. Вместе с тем само по себе назначение системных ГКС может приводить к активации латентной инфекции, что нередко встречается у больных III–IV стадии ХОБЛ при тяжелом обострении и оправдывает включение антибактериальных препаратов в лечение обострения госпитализированных больных ХОБЛ. Назначая системные ГКС, следует помнить, что системные ГКС даже при 2-недельном применении могут привести к развитию таких серьезных побочных эффектов, как стероидный сахарный диабет, артериальная гипертония, язва желудка с кровотечением, остеопороз с компрессионными переломами, депрессия и т.п. Эти побочные эффекты особенно часто проявляются у пожилых людей, исходно имеющих данные состояния в качестве сопутствующих заболеваний. Кроме того, в последние годы показано, что «хотя ХОБЛ поражает легкие, она также приводит к значимым системным проявлениям, к которым относятся сердечно-сосудистые эффекты, дисфункция скелетных мышц, остеопороз, снижение питательного статуса, депрессия и т.д.» [8]. С учетом изложенного существуют определенные опасения при назначении системных ГКС у больных ХОБЛ. Известно, что среди них очень высока доля пожилых людей с такими сопутствующими заболеваниями, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, язвенная болезнь, у них часто развивается остеопороз. Назначение системных ГКС даже на протяжении короткого срока в такой ситуации может привести к развитию серьезных побочных эффектов. Альтернативой назначению системных ГКС при обострении ХОБЛ может служить небулизированный будесонид – суспензия Пульмикорта, – который обладает более безопасным клиническим профилем [9]. К настоящему времени проведено 3 больших рандомизированных сравнительных клинических исследования, в которых суммарно приняли участие 362 больных, по применению суспензии Пульмикорта – небулизированного будесонида – при лечении тяжелого обострения ХОБЛ. Результаты этих исследований показали, что высокие дозы данного препарата не менее эффективны, чем системные ГКС, а по числу побочных эффектов гораздо безопаснее. По данным исследования F.Maltais и соавт. (2002 г.), у госпитализированных больных с обострением ХОБЛ небулизированный будесонид в дозе 8 мг/сут по своей клинической эффективности не уступал системным ГКС, принимаемым внутрь, но сопровождался меньшим числом побочных эффектов, в первую очередь гипергликемии [10]. В исследовании, проведенном в НИИ пульмонологии (Москва), были получены сходные результаты [11]. В него были включены 42 больных, которых случайным образом разделили на 2 группы по 21 человеку. Больным группы 1 в течение 10 дней проводили терапию Пульмикортом 4 мг/сут через небулайзер, группы 2 – плацебо (физиологический раствор) в течение 10 дней. Больные обеих групп получали бронхолитики, антибиотики и кислород по потребности. Результаты проведенного исследования показали, что терапия небулизированным будесонидом значительно превосходит по эффективности плацебо, а число побочных эффектов в данных группах оказалось равным. У больных, получавших суспензию Пульмикорта, был достигнут более быстрый и более значимый прирост ОФВ1, более быстрое увеличение PaO2 и снижение диспноэ на 49%. Одно из последних крупных рандомизированных исследований, выполненное H.Gunen и соавт. (2007 г.), посвящено сравнительному анализу применения небулизированного будесонида (6 мг/сут), преднизолона (внутривенно 4 мг/сут) и плацебо (на фоне стандартной терапии). Исследование продолжалось 10 дней и также показало преимущественную эффективность небулизированного будесонида (по сравнению со стандартной терапией), который не уступал системным ГКС, но превосходил их по безопасности. Будесонид является высокоэффективным ГКС, обладающим хорошим профилем безопасности, отсутствием системных эффектов при использовании терапевтических доз. Препарат быстро накапливается в слизистой оболочке дыхательных путей, что способствует скорому наступлению противовоспалительного эффекта; длительность его действия составила до 24 ч. Существование препарата в виде суспензии Пульмикорта (небулы по 2 мл в дозе 0,5 мг/мл) позволяет использовать для его доставки небулайзер. Небулайзеры являются оптимальной ингаляционной техникой доставки препаратов при тяжелом обострении ХОБЛ. Нами проведена ретроспективная оценка эффективности и безопасности применения суспензии Пульмикорта через небулайзер в терапии тяжелого и крайне тяжелого обострения у больных ХОБЛ, имеющих III стадию (тяжелое течение) заболевания. В исследование были включены 20 больных ХОБЛ (12 мужчин и 8 женщин), обратившихся в общетерапевтическое отделение клиники факультетской терапии и интервенционной кардиологии им. В.Н.Виноградова ММА им. И.М.Сеченова с основными жалобами на усиление кашля, одышки, появление гнойной мокроты. Средний возраст больных колебался в пределах 64±23 года (от 48 до 87лет). У 16 (80%) человек отмечен длительный стаж курения, индекс курящего составил 25,8±25 пачка/лет (от 10 пачка/лет до более 50 пачка/лет). У 4 (20%) пациентов имели место профессиональные вредности (библиотечная пыль, пары тяжелых металлов). Длительность заболевания в среднем составила 9 лет (от 6 до 18 лет). У 1 больного ХОБЛ впервые диагностирована в настоящую госпитализацию, хотя длительность заболевания от момента появления клинических симптомов составила 14 лет, и обострение заболевания было расценено как тяжелое. У всех пациентов отмечено в среднем 1–3 обострения в год. Основным клиническим диагнозом у всех пациентов являлась ХОБЛ. Диагноз был подтвержден данными анамнеза, клинической картиной, функциональными и рентгенологическими методами диагностики [12]. У 15 больных имелся смешанный вариант заболевания, у 5 человек – бронхитический (ни у одного пациента не был диагностирован эмфизематозный вариант течения ХОБЛ). Кроме того, у 4 (20%) пациентов имелось сочетание ХОБЛ с бронхиальной астмой (БА). Все 20 больных имели тяжелое течение ХОБЛ: ОФВ1 в среднем составил 31,5% от должных значений (минимальный показатель 29% от должных величин, максимальный – 40%). Настоящее обострение (55%) 11 человек связали с инфекцией, 5 (25%) больных обратились в стационар в связи с нарастанием сердечно-легочной недостаточности, а 4 (20%) человека не могли никак объяснить ухудшение своего самочувствия. Распределение сопутствующих заболеваний выглядело следующим образом: 10 (50%) пациентов страдали ишемической болезнью сердца (ИБС), 16 (80%) человек в качестве сопутствующего заболевания имели гипертоническую болезнь, у 5 (25%) пациентов был сахарный диабет, а у 7 (35%) больных – в анамнезе язвенная болезнь желудка и 1 (5%) человек (по данным лабораторных методов обследования) имел хроническую почечную недостаточность I степени. Кроме того, у 14 (70%) больных к моменту лечения уже было сформировано легочное сердце (у 6 больных в стадии компенсации, у 5 человек в стадии субкомпенсации, а у 3 пациентов уже на стадии декомпенсации). В клинике все больные для лечения обострения получали комплексную небулайзерную терапию, которая включала бронхолитическую терапию Беродуалом, через 30–40 мин – ингаляцию суспензии Пульмикорта, антибактериальную терапию и кислород (11 пациентов). Ингаляционную терапию осуществляли при помощи небулайзера «Pari LC Turboboy» (Pari GmbH, Starnberg, ФРГ). Данный тип небулайзера является оптимальным для ингаляции суспензии Пульмикорта. Доза Пульмикорта колебалась от 2 до 6мг в сутки. Средний курс терапии небулизированным будесонидом составил 13,6 дня (от 7 до 20 дней). Эффективность проводимой небулайзерной терапии оценивали по динамике клинических проявлений (выраженность одышки, кашля, затрудненного дыхания, частота сердечных сокращений – ЧСС, уровень артериального давления – АД), значений пиковой скорости выдоха и показателей ОФВ1. У пациентов при сочетании ХОБЛ и БА учитывалось количество дополнительных ингаляций бронхолитиков «по требованию». При анализе историй болезней пациентов отмечена хорошая переносимость будесонида; нежелательных эффектов не зарегистрировано. Эффективность комбинированной небулайзерной терапии (бронходилататоры + ГКС) нами оценена как «высокая»: у всех исследуемых отмечено субъективное улучшение самочувствия, уменьшение выраженности одышки, количества мокроты, степени ее гнойности; отмечено улучшение аускультативной картины в легких: уменьшилось количество рассеянных сухих хрипов, стало лучше прослушиваться дыхание. У больных при сочетании ХОБЛ и БА существенно сократилось дополнительное использование короткодействующих бронходилататоров. Также нами проанализировано изменение ОФВ1, по данным функции внешнего дыхания – ФВД: после лечения ОФВ1 в среднем составил 43% от должных значений (от 34 до 59%). Для подтверждения эффективности небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта приводим клиническое наблюдение. Больная Х., 78 лет, поступила в клинику факультетской терапии и интервенционной кардиологии ММА им. И.М.Сеченова с жалобами на одышку в покое и при небольшой физической нагрузке, кашель, потливость, слабость, сухость во рту, жажду, субфебрильную температуру по вечерам, повышение АД максимально до 170/70 мм рт. ст. Больная – инвалид II группы, проживает в Московской области, имеет среднее специальное образование. В течение жизни до 65 лет работала прессовщицей (в качестве профессиональных вредностей имела постоянный контакт с мелкими частицами тканей, шерсти). Пациентка вредных привычек не имеет – не курит (и никогда не курила), алкоголем не злоупотребляет. Историю своего пульмонологического заболевания больная относит к 2000 г., когда ей был поставлен диагноз ХОБЛ. Однако при тщательном расспросе установлено, что кашель, преимущественно в утреннее время, беспокоит пациентку примерно в течение 10–15 лет, на что внимания она не обращала, а одышку относила за счет сердечного заболевания. Ухудшение состояния отметила около 2 мес назад, когда увеличилась выраженность одышки (стала беспокоить в покое), появился кашель с трудноотделяемой вязкой мокротой, отмечено повышение температуры тела до субфебрильных цифр. В качестве сопутствующих заболеваний у пациентки имеется ИБС: стенокардия напряжения III функционального класса. Атеросклероз аорты, коронарных и церебральных артерий. Атеросклеротический порок сердца: стеноз устья аорты. Хроническая сердечная недостаточность 2А. Нарушение ритма и проводимости сердца – трепетание/фибрилляция предсердий с эпизодами полной атриовентрикулярной блокады, потребовавшей экстренной имплантации электрокардиостимулятора Vitatron JADE 3 SSI в режиме VVI с частотой 60 имп/мин (04.07.06). Сахарный диабет типа 2 в стадии субкомпенсации. Диабетическая микроангиопатия. Полинейропатия. По поводу данных заболеваний регулярно принимает престариум, беталок-зок, тромбо-Асс, манинил, аторис, эпизодически – фуросемид с положительным эффектом. При поступлении состояние больной средней степени тяжести. Диффузный и акроцианоз. Отеков нет. Периферические лимфатические узлы не увеличены. В легких при перкуссии коробочный звук, при аускультации дыхание ослабленное, выслушивается большое количество сухих жужжащих и свистящих хрипов с обеих сторон. Частота дыхания 24 в 1 мин. Тоны сердца аритмичные, приглушены, слабый систолический шум во втором межреберье справа. АД 190/80 мм рт. ст., ЧСС 86 уд/мин. Живот мягкий, при пальпации безболезненный, печень и селезенка не увеличены. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Данные лабораторно-инструментальных исследований: Клинический анализ крови: Hb 135 г/л, HCT 40%, эр 4,9 млн/мл, цв. пок. 0,81, л. 7,1 тыс/мл, нейтр. 52%, лим. 36%, мон. 9%, э. 2%, баз. 0,5%, тр. 312 тыс/мл, СОЭ 4 мм/ч. В биохимическом анализе крови отклонений не выявлено. Отмечено лишь незначительное повышение уровня глюкозы до 133 мг% (норма до 110 мг%). Уровень С-реактивного белка (СРБ) составлял 3,06 мг/дл (при норме до 0,8 мг/дл). Иммунологический статус без отклонений от нормы. Общий анализ кала и мочи без особенностей. В анализе мокроты: характер слизисто-гнойный, лейкоциты 10–20–40 в п. зр., в скоплениях до негусто, эритроциты 01–2 в п. зр., макрофаги – много, эпителий цилиндрический – умеренное количество, плоский – значительное количество, спирали Куршмана 1 в препарате, кристаллы Шарко–Лейдена, эозинофилы, эластические волокна, атипические клетки, клетки сердечных пороков – не найдены. При посеве мокроты выделены H. influenzae 105, Str. pneumoniae 106. При рентгеновском исследовании органов грудной клетки отмечено усиление легочного рисунка за счет уплотненного интерстиция, сосудистый рисунок обогащен. Уплотнение корней легких. Очаговых образований не выявлено. По данным постбронходилатационного исследования ФВД: резкие вентиляционные нарушения обструктивно-рестриктивного типа: жизненная емкость легких (ЖЕЛ) 960 мл (44%), ОФВ1 570 мл (38%), МОС25 22%, МОС50 15%, МОС75 18%, ОФВ1/ФЖЕЛ 58%. SatO2 92%. ЭКГ – трепетание предсердий с переменным коэффициентом проведения (2–3–4:1), ЧСС 73 уд/мин. При ЭхоКГ выявлено небольшое ускорение систолического потока в устье аорты (пиковый систолический градиент на АК 12,6 мм рт. ст.), незначительная непостоянная митральная регургитация в раннюю систолу, легочная гипертензия (АТ/ЕТ=0,43), снижение функции диастолического расслабления миокарда (Е/А=0,7/0,9). При УЗИ органов брюшной полости выявлены кисты поджелудочной железы и кисты почек. Таким образом, анализируя данные физического обследования, результаты лабораторно-инструментальных данных, у больной ведущим является резко выраженная бронхиальная обструкция в рамках обострения ХОБЛ, что в свою очередь привело к декомпенсации кровообращения преимущественно по малому кругу. В связи с тяжелым обострением ХОБЛ согласно последним рекомендациям GOLD (2006 г.) необходимо было назначить пероральные ГКС, однако, учитывая большое количество (в том числе сахарный диабет) и тяжесть сопутствующих заболеваний, в качестве альтернативы были выбраны ингаляции суспензии Пульмикорта через небулайзер по 2 мг 2 раза в день через 30 мин после ингаляции 15 капель Беродуала через небулайзер. Помимо того, больная получала теотард-ретард 200 мг по 1 капсуле 2 раза в день, халиксол 30 мг по 1 таблетке 3 раза в день, дышала кислородом. С учетом выделенных из мокроты микроорганизмов, повышения значения СРБ была назначена антибактериальная терапия клафораном 2 г/сут. По поводу сопутствующих заболеваний больная получала диротон 10 мг/сут, метопролол 50 мг/сут, тромбо-Асс 100 мг/сут, гипотиазид 50 мг/сут, манинил 7 мг/сут, клоназепам 0,5 мг/сут. На фоне проводимой терапии обострение ХОБЛ купировано через 7 дней. По окончании использования небулизированного будесонида больная переведена на дозированный аэрозольный ингалятор беклазон «Легкое Дыхание» 250 мкг по 1 вдоху 4 раза в день. Состояние больной улучшилось: кашель беспокоил реже, отсутствовала заложенность в грудной клетке, уменьшилась одышка, существенно уменьшилось количество хрипов в легких, стало отчетливее прослушиваться дыхание; температура тела определялась в пределах нормы; слабости, потливости не отмечено. Уровень АД сохранялся в пределах 120–130/75–85 мм рт. ст., уровень глюкозы крови, по данным глюкометра, был в пределах нормальных значений, по данным контрольного рентгеновского исследования легких отмечена положительная динамика в виде увеличения прозрачности легочного фона. При повторном исследовании ФВД отмечено улучшение бронхиальной проходимости – постбронходилатационное значение ОФВ1 увеличилось до 49%, SatO2 – 96%. Таким образом, применение суспензии Пульмикорта в виде небулизированного будесонида в комплексой терапии тяжелого обострения у больных ХОБЛ, нуждающихся в назначении ГКС, показало высокую эффективность и возможность его применения при тех сопутствующих заболеваниях, которые являются противопоказанием для назначения системных ГКС.

About the authors

S. I Ovcharenko

P. A Aslanova

References

Supplementary files