Kombinirovannaya terapiya arterial'noy gipertonii (itogi mezhdunarodnoy programmy KLIP-AKKORD)

Full Text

Целевое, или требуемое, артериальное давление (АД), – это то новшество, которое существенно отличает современные стандарты антигипертензивной терапии [1, 2]. Для снижения АД можно использовать разные антигипертензивные препараты, однако не все они будут одинаково эффективны. Как показывает клиническая практика, эмпирический подбор антигипертензивного препарата в виде монотерапии долог, редко приводит к успеху и увеличивает риск развития нежелательных явлений из-за применения высоких доз препаратов, что снижает приверженность пациента лечению. Стратегия применения комбинированной терапии с использованием препаратов с разным механизмом действия уже на старте лечения, напротив, дает значительно больше шансов на успешный контроль АД. В последнее время в подавляющем большинстве случаев предпочтение отдается назначению комбинации антигипертензивных препаратов [2]. В связи с тем что комбинированная терапия артериальной гипертонии (АГ) стала одним из основных направлений в лечении больных с АГ, более широкое распространение получили фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства. Фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов выпускаются и используются уже около 20 лет и доказали свою высокую эффективность и безопасность. Комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и диуретика является наиболее часто назначаемой среди всех нефиксированных и фиксированных комбинаций лекарственных препаратов. Высокая эффективность и безопасность данной комбинации в терапии АГ отмечена в разных рекомендациях по диагностике и лечению АГ [1–3]. Применение комбинации ИАПФ + диуретик позволяет достигать целевого уровня АД у большего числа пациентов, чем при применении каждого из этих препаратов в виде монотерапии. Для этой комбинации доказан разноплановый органопротективный эффект в виде уменьшения выраженности гипертрофии миокарда левого желудочка, нефропротекции и способности восстанавливать нарушенную эндотелиальную функцию. Данная комбинация антигипертензивных препаратов предназначена для пациентов с величиной АД 160/100 мм рт. ст. и более, при высоком и очень высоком риске развития сердечно-сосудистых осложнений и при неэффективности монотерапии. ИАПФ в сочетании с небольшими дозами диуретиков выпускаются в виде фиксированных комбинированных лекарственных форм. Одной из наиболее популярных фиксированных комбинаций является сочетание 20 мг эналаприла + 12,5 мг гидрохлоротиазида (ГХТЗ; Ко-Ренитек, «MSD»). Особенностью препарата является высокая доза ИАПФ, что делает его полнодозовой фиксированной комбинацией. С этим препаратом проведены многочисленные исследования, доказавшие его эффективность, безопасность и органопротективный эффект. В 2003 г. секцией Артериальной гипертонии Всероссийского научного общества кардиологов была инициирована программа КЛИП-АККОРД (КЛИническая Программа Антигипертензивной Комбинированной терапии КО-Ренитеком один раз в День), в которой проводилась оценка эффективности и безопасности лечения Ко-Ренитеком в поликлинической практике у больных с АГ с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Цель программы – изучить антигипертензивную эффективность и безопасность лечения фиксированной комбинацией ИАПФ эналаприла с тиазидным диуретиком ГХТЗ (Ко-Ренитек, «MSD») у больных с АГ с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений в условиях реальной клинической практики. Материалы и методы КЛИП-АККОРД – многоцентровая международная открытая проспективная программа, в которой приняли участие пациенты из 28 городов (42 центра) России, Украины, Беларуси и Грузии (Москва – 11 центров, Санкт-Петербург – 2 центра, Киев – 2 центра, Минск, Тбилиси, Батуми, Донецк, Днепропетровск, Екатеринбург – 2 центра, Зестафони, Иркутск, Казань, Краснодар, Красноярск, Кутаиси, Мцхета, Нижневартовск, Нижний Новгород, Новосибирск, Омск, Пермь, Ростов-на-Дону, Рустави, Самара – 2 центра, Тюмень, Ханты-Мансийск, Челябинск, Ярославль). В программу включались только пациенты с АГ и высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. При этом антигипертензивная терапия у них на момент включения в программу была неэффективна или не проводилась. Критериями исключения являлись вторичные формы АГ, острое нарушение мозгового кровообращения и/или острый инфаркт миокарда в течение последних 6 мес, нарушение функции печени (повышение уровня трансаминаз в 3 раза и более) и почек (креатинин >160 мкмоль/л, гиперкалиемия). У пациентов, включенных в программу, отменяли проводимую антигипертензивную терапию (кроме b-блокаторов, назначенных в связи с наличием ишемической болезни сердца – ИБС) и начинали лечение Ко-Ренитеком в дозе 0,5–2 таблетки в день (по выбору врача). Длительность наблюдения пациентов составила 3 мес. Ко-Ренитек принимали 1 раз в день с 8:00 до 10:00. Если через 1 мес пациент достигал целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст.), то он продолжал лечение еще в течение 2 мес. При недостижении целевого уровня АД увеличивали дозу препарата и/или к терапии добавляли другой антигипертензивный препарат. Исходно, через 1 и 3 мес лечения всем больным проводилось измерение АД клинического (АДкл.), регистрация сопутствующей терапии и нежелательных явлений. АДкл. определяли как среднее трех измерений АД ручным сфигмоманометром в положении сидя после 5-минутного отдыха через 22–26 ч после приема препарата. За критерий эффективности антигипертензивной терапии по АДкл. принимали снижение диастолического АДкл. (ДАДкл.) на 10% или на 10 мм рт. ст. и систолического АДкл. (САДкл.) на 15 мм рт. ст. от исходного уровня. Целевым уровнем АДкл. на фоне лечения считалось достижение АД<140/90 мм рт. ст. у всех больных и <130/80 мм рт. ст. – у пациентов с сахарным диабетом (СД) [2]. У 60 пациентов исходно и через 3 мес терапии проводилось суточное мониторирование АД (СМАД) с расчетом показателей суточного профиля АД (СПАД). В СПАД рассчитывали комплекс показателей [4, 5]: средние значения САД и ДАД, пульсовое давление (ПАД), «нагрузка давлением» по индексу времени (ИВ) и нормированному индексу площади (ИПН) за 24 ч, днем, ночью; вариабельность АД; выраженность суточного ритма (СР) АД по степени ночного снижения (СНС) АД [4, 5]. Кроме того, рассчитывали ряд показателей, характеризующих продолжительность и стабильность антигипертензивного эффекта: 1) соотношение ночь/день (N/D) [5], 2) индекс нестабильности антигипертензивного действия (ИНДn) [5], 3) коэффициент остаточного гипотензивного эффекта к максимальному (Т/Р) [5]. По данным СПАД, в качестве целевого АД принимали уровень 140/90 мм рт. ст. для дневных и 125/75 мм рт. ст. для ночных часов [5]. Статистический анализ проводили с использованием пакета компьютерных программ «Statistica 6.0», предусматривающих возможность параметрического и непараметрического анализа. При оценке динамики показателей на фоне лечения различия считали достоверными при p<0,05. Результаты представлены в виде М±std. Результаты и обсуждение В программу были включены 7796 пациентов с АГ (36% мужчин и 64% женщин) в возрасте 18–87 лет (средний возраст 56±10 лет) со средней длительностью АГ 8,5±7,5 (0–50) лет. Первый пациент был включен 05.10.2003 г., а последний пациент закончил участие в программе 24.07.2007 г. Перед включением в программу антигипертензивную терапию получали 84%, из них ИАПФ – 57% пациентов, диуретики – 33%, b-адреноблокаторы – 31%; антагонисты кальция – 17%, препараты центрального действия – 2% и другие препараты – 6,2% пациентов. Комбинированную антигипертензивную терапию принимали 51% пациентов. Тяжесть включенных в программу пациентов была обусловлена как степенью повышения АД, так и распространенностью сопутствующей патологии. Исходно ангиопатия сетчатки наблюдалась у 94% больных, поражение органов-мишеней в виде гипертрофии миокарда левого желудочка – у 87%, атеросклеротические бляшки в аорте или крупных артериях – у 20%, микроальбуминурия – у 15% пациентов. Сопутствующие заболевания и ассоциированные клинические состояния в виде острого нарушения мозгового кровообращения выявлены у 7%, острый инфаркт миокарда – у 10%, ИБС – у 37%; недостаточность кровообращения I степени по классификации NYHA – у 23%, СД – у 16%, атеросклероз периферических артерий с клиническими проявлениями – у 9%, хроническая почечная недостаточность – у 2%, ретинопатия – у 1% пациентов. Сопутствующие заболевания имелись у 76% пациентов. При включении в программу АД соответствовало I степени тяжести у 3%, II степени – у 67% и III – у 30% пациентов (рис. 1) согласно классификации уровней АД [2]. Средняя доза эналаприла с ГХТЗ, назначенная больным, составила 18/11,2 мг/сут, 1/2 таблетки Ко-Ренитека принимали 14% пациентов, 1 таблетку – 83% пациентов, 1,5–2 таблетки – 3% пациентов (рис. 2). Через 1 мес лечения Ко-Ренитеком клиническое АД составило 143±15/87±9 мм рт. ст. и частота сердечных сокращений (ЧСС) 73±7 уд/мин. Целевого уровня АД достигли 39% больных, I степень повышения АД оставалась у 41%, II – у 18% и III – у 2% пациентов (см. рис. 1). На время этого визита доза препарата была уменьшена у 1% пациентов, увеличена у 24%; другие антигипертензивные препараты добавлены у 16% больных. Уменьшение клинических проявлений АГ, имевшихся при включении в программу, отметили 96% больных. С 1-го по 3-й месяц лечения произошло дополнительное снижение АДкл. с 143±15/87±9 до 131±11/81±7 мм рт. ст. (p<0,0001), ЧСС составила 70±6 уд/мин. Снижение АДкл. наблюдалось в основном у пациентов, которым была увеличена доза Ко-Ренитека, либо дополнительно назначены другие антигипертензивные препараты. Во время этого визита средняя доза эналаприла с ГХТЗ, принимаемая пациентами, составила 22,2±7,5/13,9±4,7 мг/сут (10–40 мг эналаприла и 6,25–25,0 мг ГХТЗ). При этом минимальную дозу 1/2 таблетки Ко-Ренитека принимали 9% пациентов, 1 таблетку – 72%, 1,5 – 8%, 2 таблетки – 11% пациентов (см. рис. 2). Таким образом, большинство пациентов для достижения целевого уровня АД принимали 1 таблетку Ко-Ренитека 1 раз в день. Доза Ко-Ренитека была увеличена у 1,6% пациентов, дополнительные антигипертензивные препараты назначены 3% больных из-за недостижения ими целевого уровня АД. Целевой уровень АД за 3 мес лечения Ко-Ренитеком по САД был достигнут у 81%, по ДАД – у 88% и по САД и ДАД – у 77% больных. Таким образом, АД нормализовалось у 77% пациентов, I степень повышения АД оставалась у 20% и II – у 3% пациентов (см. рис. 1). Уменьшение клинических проявлений АГ через 3 мес лечения Ко-Ренитеком отметили 98% больных. По данным СМАД за 3 мес лечения Ко-Ренитеком у 60 больных достоверно снизилось АД за сутки, день и ночь (рис. 3, 4), ЧСС достоверно не изменилась (см. таблицу). Целевой уровень АД за 24 ч, по данным СМАД, был достигнут у 78% больных. Показатели «нагрузки давлением» по ИВ и ИПН статистически достоверно уменьшились для САД и ДАД за сутки, дневное и ночное время (см. таблицу). Лечение Ко-Ренитеком привело к достоверному уменьшению ПАД (см. таблицу), что способствовало снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Ко-Ренитек не влиял на вариабельность АД. Показатели утреннего максимального САД и ДАД уменьшились с высокой степенью достоверности (см. таблицу), что является крайне важной характеристикой действия препарата, так как именно в утренние часы регистрируется наибольшее количество инфарктов, инсультов и случаев внезапной смерти [6]. Средняя по группе степень ночного снижения АД исходно составила 10,9±0,9/10,8±1,2 мм рт. ст. и на фоне терапии достоверно не изменилась (см. таблицу). Терапия Ко-Ренитеком не влияла на суточный ритм АД при равномерном снижении АД в дневные и ночные часы. Показатели, характеризующие равномерность и длительность антигипертензивного эффекта, в целом по группе составили: коэффициент Т/Р–80% для САД и 77% для ДАД; коэффициент N/D – 0,9 для САД и 1,1 для ДАД и ИНД n=0,2 для САД и ДАД, что доказывает равномерность и стабильность 24-часового антигипертензивного эффекта препарата при однократном приеме. Нежелательные явления за время лечения отмечены у 5,4% пациентов, выбыли из программы 0,4% пациентов. У остальных больных отмены лечения не потребовалось, а к 3-му месяцу лечения количество нежелательных явлений уменьшилось до 2,2%. Величина глюкозы у пациентов с СД (n=1263) снизилась с 7,3 до 6,4 ммоль/л (p<0,0001). При проведении корреляционного анализа достоверной зависимости степени тяжести АГ от исходных характеристик пациентов не выявлено. Эффективность лечения Ко-Ренитеком не зависела от стартовой дозы препарата, возраста, пола, наличия факторов риска, поражения органов-мишеней, сопутствующих заболеваний и региона проживания. Выявлена корреляционная зависимость величины АД через 3 мес лечения фиксированной комбинацией эналаприла с ГХТЗ от исходного уровня АД (r=0,27; p<0,001), дозы препарата (r=0,25; p<0,001) и применения дополнительных антигипертензивных препаратов (r=0,31; p<0,001). Полностью завершили участие в программе 7769 (99,7%) пациентов. По окончании программы лечение фиксированной комбинацией эналаприла с ГХТЗ продолжили 98% больных. Из 147 пациентов, не захотевших продолжить лечение, 80 прекратили прием препарата без объяснения причин, 20 – из-за недостаточного антигипертензивного эффекта терапии и 47 – из-за развития нежелательных явлений в виде: кашля – 32, сыпи – 2, головной боли – 3, плохой переносимости снижения АД – 3, общей слабости – 2, пароксизма мерцательной аритмии – 1 (пароксизмальная мерцательная аритмия была у пациента ранее), сердцебиения – 2, болей в правом подреберье – 1 и болей в пояснице – 1 пациент. Удовлетворенность лечением оценивалась по 5-балльной системе (1 балл – полностью не удовлетворен, 5 баллов – полностью удовлетворен) отдельно врачами и пациентами по 3 параметрам (эффективность, переносимость, удобство подбора дозы/удобство приема). Средняя оценка, данная врачами, составила 4,7±0,5, 4,9±0,4 и 4,9±0,3 балла соответственно, пациентами – 4,8±0,6, 4,8±0,5 и 4,9±0,3 балла. Заключение 1. Антигипертензивная терапия Ко-Ренитеком у больных с АГ с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений привела к достижению целевого уровня АД у 77% больных. 2. Лечение Ко-Ренитеком в средней дозе 1 таблетка 1 раз в сутки характеризовалось стабильным 24-часовым антигипертензивным эффектом, достоверным снижением САД, ДАД и ПАД, отсутствием влияния на исходно нормальную ЧСС. 3. Лечение Ко-Ренитеком хорошо переносилось, побочные эффекты возникали редко. БоЂльшая часть нежелательных явлений не требовала отмены препарата и проходила самостоятельно при продолжении лечения. 4. Показатели эффективности и переносимости терапии Ко-Ренитеком не зависели от возраста, пола, наличия факторов риска, поражения органов-мишеней и сопутствующих заболеваний, а также от региона проживания больных с АГ. 5. Как врачи, так и пациенты были удовлетворены результатами лечения Ко-Ренитеком с точки зрения эффективности, переносимости и удобства подбора дозы/удобства приема, что в совокупности с однократным приемом позволило достичь высокой приверженности пациентов лечению.

About the authors

I. E Chazova

L. G Ratova

References

Supplementary files