Osobennosti khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh u zhenshchin
- Authors: Ovcharenko S.I1, Kapustina V.A1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 11, No 6 (2009)
- Pages: 5-12
- Section: Articles
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/92867
- ID: 92867
Cite item
Full Text
Abstract
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одним из наиболее распространенных заболеваний и одной из ведущих причин смерти во всем мире, причем в отличие от большинства других заболеваний ее эпидемиологические показатели продолжают расти [1, 2]. Это связано с тем, что основной причиной развития ХОБЛ служит воздействие внешних поллютантов, в первую очередь табачного дыма, пыли и газов окружающей среды. ХОБЛ характеризуется частично обратимым, а с течением времени необратимым ограничением скорости воздушного потока, индуцированным особой воспалительной реакцией на действие ингалируемых патогенных частиц или газов. Заболевание проявляется наряду с легочными существенными внелегочными проявлениями и серьезными сопутствующими заболеваниями, которые могут дополнительно отягощать течение ХОБЛ [2]. В основе развития внелегочных или системных эффектов лежат разнообразные механизмы, пока недостаточно изученные. Среди причин развития внелегочных проявлений важное место занимает системное воспаление, вовлекающее в процесс различные органы и системы, а также гипоксемия, малоподвижный образ жизни. Зачастую на ранних стадиях заболевания курящие не считают себя больными людьми, полагая, что кашель – это нормальное состояние, свойственное любому человеку, и даже одышка, появляющаяся на фоне физической нагрузки, расценивается ими в рамках возрастных изменений или детренированности. Долгие годы при упоминании ХОБЛ у большинства врачей всплывал образ пожилого мужчины, курящего, страдающего кашлем и одышкой, регулярно переносящего сезонные обострения хронического бронхита. Если на прием к терапевту или пульмонологу приходил курящий мужчина с респираторными симптомами, в первую очередь появлялась мысль о ХОБЛ, в то время как при консультации женщины с достаточным стажем курения и жалобами со стороны органов дыхания подозрение на это заболевание, к сожалению, возникало не сразу. Однако в последнее время стереотип больного c ХОБЛ начал меняться. Этот диагноз все чаще ставится женщинам среднего возраста, умеренно курящим, а в ряде стран и вовсе не курящим, имеющим контакт с продуктами сгорания биоорганического топлива. В последнее время все больше внимания уделяют изучению различий в течении и лечении ХОБЛ у пациентов мужского и женского пола. В литературе накоплено уже достаточно данных, чтобы говорить о влиянии генетических, физиологических, социальных, экологических, культурных и других особенностей личности на течение заболевания.
Full Text
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одним из наиболее распространенных заболеваний и одной из ведущих причин смерти во всем мире, причем в отличие от большинства других заболеваний ее эпидемиологические показатели продолжают расти [1, 2]. Это связано с тем, что основной причиной развития ХОБЛ служит воздействие внешних поллютантов, в первую очередь табачного дыма, пыли и газов окружающей среды. ХОБЛ характеризуется частично обратимым, а с течением времени необратимым ограничением скорости воздушного потока, индуцированным особой воспалительной реакцией на действие ингалируемых патогенных частиц или газов. Заболевание проявляется наряду с легочными существенными внелегочными проявлениями и серьезными сопутствующими заболеваниями, которые могут дополнительно отягощать течение ХОБЛ [2]. В основе развития внелегочных или системных эффектов лежат разнообразные механизмы, пока недостаточно изученные. Среди причин развития внелегочных проявлений важное место занимает системное воспаление, вовлекающее в процесс различные органы и системы, а также гипоксемия, малоподвижный образ жизни. Зачастую на ранних стадиях заболевания курящие не считают себя больными людьми, полагая, что кашель – это нормальное состояние, свойственное любому человеку, и даже одышка, появляющаяся на фоне физической нагрузки, расценивается ими в рамках возрастных изменений или детренированности. Долгие годы при упоминании ХОБЛ у большинства врачей всплывал образ пожилого мужчины, курящего, страдающего кашлем и одышкой, регулярно переносящего сезонные обострения хронического бронхита. Если на прием к терапевту или пульмонологу приходил курящий мужчина с респираторными симптомами, в первую очередь появлялась мысль о ХОБЛ, в то время как при консультации женщины с достаточным стажем курения и жалобами со стороны органов дыхания подозрение на это заболевание, к сожалению, возникало не сразу. Однако в последнее время стереотип больного c ХОБЛ начал меняться. Этот диагноз все чаще ставится женщинам среднего возраста, умеренно курящим, а в ряде стран и вовсе не курящим, имеющим контакт с продуктами сгорания биоорганического топлива. В последнее время все больше внимания уделяют изучению различий в течении и лечении ХОБЛ у пациентов мужского и женского пола. В литературе накоплено уже достаточно данных, чтобы говорить о влиянии генетических, физиологических, социальных, экологических, культурных и других особенностей личности на течение заболевания. Эпидемиология Существующие сведения о распространенности ХОБЛ демонстрируют значительные расхождения, что обусловлено различиями в методах исследования, диагностических критериях и подходах к анализу данных. По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире насчитывается порядка 210 млн больных c ХОБЛ. Распространенность этого заболевания во всех возрастных группах составляет в среднем 934 на 100 тыс. человек в год среди мужчин и 733 на 100 тыс. человек в год среди женщин [3]. По данным Минздравсоцразвития РФ, в 2002 г. распространенность ХОБЛ в нашей стране в среднем составляла 1610 случаев на 100 тыс. человек в год [4]. Однако в связи с недостаточным проведением в России современных многоцентровых стандартизованных эпидемиологических исследований трудно судить об истинной распространенности ХОБЛ. Кроме того, значительное число случаев этого заболевания не диагностируется на ранних этапах. Больные, как правило, обращаются за помощью в поздней стадии развития болезни. По приблизительным подсчетам в России может быть не менее 11 млн больных c ХОБЛ. Ранее в большинстве проводимых эпидемиологических исследований распространенность ХОБЛ была значительно выше среди мужчин по сравнению с женщинами, что можно объяснить различным воздействием факторов риска, а именно табакокурения. Вместе с тем в настоящее время в развитых странах распространенность ХОБЛ почти одинакова среди женщин и мужчин [5, 6]. В Великобритании с 1990 по 1997 г. распространенность ХОБЛ возросла на 25% среди мужчин и на 69% среди женщин [7]. Каждый год число новых случаев ХОБЛ среди лиц женского пола растет приблизительно в 3 раза быстрее, чем среди лиц мужского пола. По прогнозам специалистов, распространенность ХОБЛ за 20 лет к 2015 г. увеличится среди мужчин на 43%, а среди женщин на 142% [8]. Помимо широкой распространенности, чрезвычайно важной характеристикой ХОБЛ является ее неуклонно прогрессирующее и инвалидизирующее течение. В развитых странах самые большие затраты для систем здравоохранения связаны с обострениями ХОБЛ. ХОБЛ остается единственным заболеванием, смертность от которого не только не снижается, но продолжает расти, что может быть вызвано распространяющейся эпидемией курения и изменяющейся демографией в большинстве стран, связанной с увеличением продолжительности жизни. По данным ВОЗ, смертность при ХОБЛ в Российской Федерации составляет 16,2 случая на 100 тыс. человек в год, что сопоставимо с большинством европейских стран. По данным Минздравсоцразвития РФ, тот же показатель на 100 тыс. населения колеблется от 13,1 в Дальневосточном федеральном округе до 86,6 в Курской области [4]. Особенно выраженный рост смертности от ХОБЛ отмечается среди женщин. По данным статистики, во всем мире от ХОБЛ умирает женщин больше, чем от рака молочной железы и рака легких вместе взятых [9]. В Канаде смертность от ХОБЛ среди женщин выросла наиболее заметно, начиная с 1990 г., и по прогнозам скоро превысит тот же показатель среди мужчин [10]. В США рост летальности от ХОБЛ среди женщин зафиксирован после 1970 г., и к 2000 г. смертность от данного заболевания среди женщин в этой стране впервые превысила таковую среди мужчин [6]. По данным J.Vestbo и соавт. [11], за 10 лет летальность среди мужчин выросла на 17,1% (с 96,3 до 112,8 на 100 тыс. человек), а среди женщин – на 126,1% (с 24,5 до 55,4 на 100 тыс. человек). По прогнозам многих мировых исследователей, отмеченный в последние десятилетия повсеместный рост смертности от ХОБЛ среди лиц женского пола в ближайшее время, вероятно, будет продолжать расти и опережать тот же показатель среди лиц мужского пола. Факторы риска Табакокурение – главный, но не единственный этиологический фактор развития ХОБЛ. Потребление табака приобрело повсеместный характер во всем мире, что обусловлено низкими ценами, агрессивной и широко распространенной практикой сбыта, недостаточной осведомленностью населения о связанных с ним опасностях. В большинстве случаев вред, наносимый здоровью в результате потребления табака, проявляется лишь спустя много лет или даже десятилетий после начала курения. По статистике, предоставляемой экспертами ВОЗ, в мире насчитывается порядка 1,3 млрд ежедневно курящих людей. Из-за рака легких, болезней сердца и других заболеваний ежегодно умирают около 5,4 млн человек, или, иными словами, от табака каждые 6 с умирает 1 человек [12]. Если потребление табака останется прежним, то число курящих к 2025 г. возрастет до 1,7 млрд [13], а к 2030 г. смертность от заболевания, ассоциированного с табакокурением, достигнет 8 млн человек в год. В общей сложности в XXI в. от табака умрут 1 млрд человек (по сравнению со 100 млн за XX столетие) [12]. Курение было больше распространено среди мужчин. Однако стала отмечаться тенденция к незначительному снижению числа курящих мужчин, в то время как среди женщин это число продолжает расти. Как ожидается, к 2025 г. более 500 млн женщин будут курить, что составит порядка 20% женского населения планеты [14, 15]. Согласно мировой статистике (ВОЗ) Российская Федерация находится на 4-м месте по количеству выкуриваемых сигарет (после Китая, США и Японии) [12]. Распространенность табакокурения среди нашего населения достаточно высока, а в последние 15 лет стал отмечаться рост этого показателя. Если в середине 1980-х годов доля курящих составляла 3–5%, то в начале 2000-х годов – уже 20–30%. В различных регионах процент курящих женщин составляет от 10 до 50 [16]. Результаты некоторых исследований позволяют предположить, что женщины более чувствительны к действию табачного дыма, чем мужчины. Так, в Пекинском респираторном исследовании здоровья [17], в котором сравнивали 1618 мужчин и 1669 женщин среднего и пожилого возраста, процент курящих был выше среди мужчин (78% по сравнению с 35%). Однако хотя основные показатели легочной функции были лучше у никогда не куривших женщин по сравнению с никогда не курившими мужчинами, эти же показатели у курящих женщин оказались хуже, чем у курящих мужчин. Исследователи предполагают, что неблагоприятное влияние табачного дыма на легочную функцию более выражено у лиц женского пола, но не является следствием различий распространенности курения. В другом исследовании, проведенном в Китае и посвященном падению объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) на фоне курения в зависимости от пола больного, в котором принимали участие более чем 4500 человек, наблюдавшихся в течение 24 лет, показано более значимое негативное воздействие табакокурения на легочную функцию у женщин [18]. R.Carter и соавт. [19] в своем исследовании пришли к схожим выводам. При одном и том же уровне потребления табака степень развивающейся бронхиальной обструкции (тяжесть ХОБЛ) была всегда выше у женщин по сравнению с мужчинами. E.Prescott и соавт. [20] сравнили результаты двух крупных европейских поперечных исследований, посвященных курению и снижению легочной функции. В Копенгагенском городском исследовании сердца (CCHS), включавшем 13 897 участников, и национальных исследованиях Глострап (GPS), наблюдавших 4816 человек, уровень избыточного падения легочной функции у больного на каждую выкуренную за год пачку сигарет составил, по данным CCHS, 7,4 мл у женщин и 6,3 мл у мужчин. По результатам GPS тот же показатель оказался несколько выше, но падение легочной функции происходило интенсивнее у женщин, чем у мужчин: 10,5 и 8,4 мл соответственно. Полагают, что лица женского пола по сравнению с лицами мужского пола больше подвержены развитию ХОБЛ вследствие различий в метаболизме сигаретного дыма в их организме. В основе этого может лежать несколько механизмов: увеличение осаждения токсичных веществ в легочной ткани у женщин, ухудшение клиренса и усиление ответной реакции на токсичные вещества. Кроме того, особую роль играют половые гормоны: стимуляция эстрогеновых рецепторов в легочной ткани приводит к усиленному метаболизму сигаретного дыма за счет выработки определенных ферментов (цитохром P-450), в ходе чего синтезируются оксиданты и окислители. Отмечено, что оксидативный стресс, приводящий к повреждениям легочной ткани, больше выражен у курящих женщин, чем у курящих мужчин [21]. Наряду с табакокурением не менее важную роль в заболеваемости ХОБЛ, особенно в развивающихся странах, играет загрязнение окружающей среды [22]. Почти 3 млрд людей в мире используют биоорганическое топливо и уголь в качестве основного источника энергии для приготовления пищи, обогрева и других хозяйственных целей, что является причиной высокой распространенности ХОБЛ среди некурящих женщин в странах Среднего Востока, Азии и Африки [23–28]. По данным Всемирного банка, плохая экология жилища – загрязнение воздуха внутри помещений вследствие сжигания биоорганического топлива – ежегодно служит причиной смерти 2 млн женщин и детей [2]. Влияние внешних факторов, таких как загрязнение окружающей среды, реализуется при наличии генетической предрасположенности. Дефицит фермента a1-антитрипсина (ААТ) является единственной хорошо изученной генетической патологией, ведущей к развитию ХОБЛ. У курящих лиц с этим генетическим дефектом значительно быстрее происходит развитие и прогрессирование эмфиземы, формирование бронхоэктазов [29]. Хотя дефицит ААТ имеет отношение к немногочисленной популяции (например, в США среди больных с ХОБЛ врожденный дефицит ААТ выявляется менее чем в 1% случаев), он иллюстрирует взаимодействие между генами и факторами воздействия окружающей среды, приводящими к ХОБЛ. Наряду с этим стоит упомянуть о таких диффузных болезнях соединительной ткани, при которых эмфизема встречается примерно у каждого десятого больного, как синдром Марфана, синдром Элерса–Данло [30]. Заслуживают внимания данные о роли гиперреактивности бронхов в формировании ХОБЛ. Известно, что гиперреактивность бронхов ассоциирована с высоким риском прогрессирования заболевания и смертности от ХОБЛ. Приблизительно у 87% курящих женщин с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести выявляется высокая бронхиальная обратимость, характеризующая высокую гиперреактивность бронхов, тогда как у курящих мужчин она отмечается лишь в 63% случаев [31]. У мужчин основными факторами риска развития гиперреактивности бронхов служат атопия и бронхиальная астма, в то время как у женщин наиболее значимым фактором риска является табакокурение [32]. Кроме того, риск развития гиперреактивности бронхов выше у женщин во время репродуктивного периода, когда отмечаются циклические изменения со стороны респираторного тракта, что позволяет говорить об особой роли гормонального фона женщин в развитии предрасположенности к заболеваниям системы органов дыхания. Полагают, что эстрадиол опосредует свое влияние через изменение концентрации ацетилхолина, характера секретируемой бронхиальной слизи, продукции простагландинов и плотности b1и b2-адренергических рецепторов в легочной ткани [33]. Более того, в связи с циклической гормональной активностью у женщин исходно определяется более высокая концентрация провоспалительного интерлейкина-8 (IL-8) по сравнению с мужчинами [34]. Данный цитокин привлекает нейтрофилы в легочную ткань и рассматривается в качестве специфичного биологического маркера ХОБЛ. Вдобавок курение способствует нарастанию уровня IL-8, что приводит к еще большему увеличению содержания нейтрофилов в дыхательных путях [35]. Поэтому лица женского пола особенно чувствительны к патологическому воздействию табачного дыма. Среди факторов риска развития ХОБЛ стоит упомянуть о питании и социоэкономическом статусе. Хотя питание не является первичным и независимым фактором риска развития обструктивных нарушений, известно, что дефицит питательных веществ и недостаточная масса тела могут приводить к снижению силы и выносливости дыхательной мускулатуры, главным образом за счет потери массы респираторных мышц и снижения силы мышечных волокон [36]. Поэтому при имеющейся ХОБЛ нарушения питания могут способствовать прогрессированию заболевания. Повсеместно женщины подвержены большему риску недоедания и дефицита питательных веществ. По ориентировочным оценкам, порядка 20–45% женщин детородного возраста не получают рекомендованной ВОЗ нормы суточного калоража пищи. Порочный круг замыкается, когда у плохо питающихся женщин рождаются дети с низкой массой тела, подверженные в дальнейшем риску развития ХОБЛ [37]. Социоэкономический статус можно отнести и к эндогенным факторам, и к факторам окружающей среды. Показано, что чем ниже уровень жизни человека, тем выше риск развития ХОБЛ. Неясно, какие признаки, связанные с низким социоэкономическим статусом, являются самыми существенными, но в бедности или нужде пребывают 70% женщин по сравнению с 30% мужчин [38]. Прежде чем перейти к обсуждению различий в клинической картине и течении заболевания в зависимости от пола больного, не лишним будет напомнить об особенностях анатомии и физиологии дыхательных путей у женщин. Еще во время внутриутробного развития созревание легочной ткани, включая образование сурфактант-фосфолипидной системы, начинается на полторы недели раньше и происходит быстрее у девочек [39, 40], в связи с чем новорожденные женского пола менее подвержены развитию респираторного дистресс-синдрома и преходящего тахипноэ по сравнению с новорожденными мужского пола. При рождении легкие девочек в среднем меньше и шире, чем у мальчиков, и могут содержать меньшее количество респираторных бронхиол [41]. При этом в течение жизни у женщин отмечается пропорциональный рост респираторного тракта и легочной паренхимы, в то время как у мужчин рост легочной паренхимы опережает рост дыхательных путей [31]. Несмотря на меньшие размеры легких, абсолютные и соответствующие диаметру значения форсированных экспираторных потоков, а также соотношение ОФВ к форсированной жизненной емкости легких (ЖЕЛ) определяются выше у женщин, чем у мужчин, на протяжении всей жизни [42–44]. Эти различия наиболее существенны в раннем детстве и несколько уменьшаются с возрастом, тогда как отношение остаточного объема легких к общей ЖЕЛ увеличивается у девочек, но не у мальчиков. После 30 лет начинаются процессы возрастного изменения легких, такие как уменьшение эластичности, снижение максимальных экспираторных потоков, нарастание остаточных объемов. Однако у женщин эти изменения начинаются несколько позже и прогрессируют медленнее, чем у мужчин. Полагают, что основной причиной столь выраженных различий в анатомии и физиологии респираторного тракта является гормональное воздействие. Известно, что эстрогены и пролактин стимулируют развитие легких, а тестостерон замедляет его. Диагностика Диагноз ХОБЛ должен включаться в круг дифференциально-диагностического поиска у каждого пациента с хроническим кашлем вне зависимости от продукции мокроты, упорно продолжающейся или прогрессирующей одышкой, при указаниях в анамнезе на воздействие факторов риска заболевания [2, 45]. Однако диагностика продолжает оставаться неудовлетворительной. Зачастую ставится диагноз другого заболевания, особенно у женщин. Причинами тому могут быть как скрытое течение заболевания, когда выраженные клинические проявления на начальных стадиях отсутствуют, а исследование легочной функции не проводится, так и недостаточная осведомленность врачей-терапевтов об этом заболевании у женщин. Проблеме гиподиагностики ХОБЛ посвящено исследование K.Chapman и соавт. [46], которые проанализировали работу врачей первичного звена в США и Канаде и обнаружили склонность диагностировать ХОБЛ чаще у мужчин, чем у женщин. В этом исследовании врачам представляли сценарии гипотетических случаев. Половине врачей говорили, что гипотетический пациент был женского пола, другой половине говорили, что пациент мужского пола. Врачей просили поставить наиболее вероятный диагноз в ситуации, когда пациент курит и страдает от одышки, кашля. После опроса и физикального исследования больных диагноз ХОБЛ был заподозрен у 64,6% мужчин и 49% женщин. После предоставления данных спирометрии это заболевание было диагностировано уже у 74% мужчин и 64,6% женщин (разница статистически незначима). На следующем этапе исследования врачам сообщали о том, что гипотетический пациент прошел 2-недельный курс лечения пероральными глюкокортикостероидами (ГКС) без эффекта, после чего разница еще больше нивелировалась: ХОБЛ распознана среди 85,4% мужчин и 78,1% женщин. Исследование показало, что проведение спирометрии снижает риск гиподиагностики заболевания и уменьшает предпочтение врачей диагностировать ХОБЛ у лиц мужского пола. Спирометрия является «золотым стандартом» диагностики ХОБЛ и мониторирования прогрессирования заболевания. Однако на практике ее проводят недостаточно часто. В описанном выше исследовании K.Chapman и соавт. [46], когда предоставлялся выбор, только 22% врачей первичного звена назначили исследование легочной функции. По данным L.Watson и J.Vestbo [47], женщинам с меньшей вероятностью назначают проведение спирометрии: отношение шансов составляет 0,84 для женщин по сравнению с мужчинами, страдающими ХОБЛ. Без исследования легочной функции у женщин с симптомами ХОБЛ вместо этого чаще диагностируют бронхиальную астму. Клиническая картина Для большинства пациентов диагностика ХОБЛ начинается с сообщения лечащему врачу о симптомах, обусловленных патологией органов дыхания: одышке, кашле, выделении мокроты, хрипах, ощущении стеснения в грудной клетке, а также о сопутствующих состояниях: беспокойстве, депрессии, потере массы тела. Однако следует помнить, что ХОБЛ долгое время может протекать без выраженных клинических проявлений. И в этом случае возрастает роль настороженности врача в отношении курящих женщин и необходимости у них исследования легочной функции и без клинических симптомов. Проведен целый ряд исследований, посвященных различиям в сообщаемых симптомах в зависимости от пола больного (см. таблицу [48]). Отмечено, что женщины, страдающие ХОБЛ, с той же степенью бронхиальной обструкции, что и мужчины, чаще сообщают об одышке [47, 49], но реже о выделении мокроты [47–52]. Кроме того, женщины с ХОБЛ чаще страдают от депрессии, беспокойства, усталости по сравнению с мужчинами, даже после сопоставления по показателям функции легких [50, 53]. Описано две основные формы ХОБЛ: эмфизематозная и бронхитическая [45]. Опираясь на данные исследования Национального испытания по лечению эмфиземы (NETT), собравшего более 1,5 тыс. больных, направленных на хирургическую операцию резекции объема легких, F.Martinez и соавт. [54] пришли к выводу, что среди женщин преобладает вторая фенотипическая форма ХОБЛ. В ходе анализа компьютерных томограмм грудной клетки и гистологического исследования ткани легкого оказалось, что у лиц женского пола, страдающих ХОБЛ тяжелого течения, анатомически меньшие просветы дыхательных путей сочетаются с непропорционально более выраженным утолщением стенок мелких бронхов по сравнению с мужчинами. Кроме того, эмфизема у них менее обширная, характеризуется меньшим размером отверстий и меньшим периферическим участием. Известно, что развитие осложнений утяжеляет заболевание. К одному из наиболее распространенных осложнений ХОБЛ, встречающемуся преимущественно у женщин, относят остеопороз. Хорошо известно, что распространенность остеопороза довольно высока у больных с ХОБЛ, принимающих системные стероиды и высокие дозы ингаляционных стероидов [55, 56]. Однако даже у больных с ХОБЛ, не принимавших ингаляционные или системные стероиды, частота развития остеопороза выше, чем среди лиц той же возрастной категории, но не страдающих ХОБЛ [57]. Если судить о тяжести ХОБЛ по частоте госпитализаций, обусловленных основным заболеванием, можно говорить, что у лиц женского пола болезнь протекает тяжелее. Так, риск госпитализации по поводу ХОБЛ у женщин выше, чем у мужчин: в 1,5 раза (относительный риск 1,5–2,1), по данным исследования CCHS, и в 3,6 раза (относительный риск 1,4–9,0), по данным GPS [20]. Более тяжелое течение заболевания у женщин согласуется с данными о большей предрасположенности женщин к развитию ХОБЛ и возникновении заболевания в более раннем возрасте по сравнению с мужчинами. Однако большая внутрибольничная смертность среди женщин, страдающих ХОБЛ, не выявлена. Лечение Основными направлениями в лечении пациентов с ХОБЛ являются снижение влияния факторов риска, проведение образовательных программ, медикаментозное и немедикаментозное лечение, а одной из основных задач лечения – предотвращение дальнейшего ухудшения легочной функции. Борьба с табакокурением как основным фактором риска развития ХОБЛ относится к важнейшим разделам. Прекращение курения – это единственный наиболее эффективный и экономически обоснованный способ, позволяющий не только сократить риск развития заболевания, но и предотвратить его прогрессирование [2, 45]. К настоящему времени доказанной эффективностью обладают только два метода – никотинзаместительная терапия, а также консультирование больного врачами и средним медицинским персоналом (беседы). Особое место в отказе от курения отводится фармакологическим средствам, уменьшающим интенсивность симптомов отвыкания и увеличивающим шансы длительной абстиненции. К ним относятся никотинсодержащие препараты и другие лекарства, способствующие прекращению употребления табака, но не содержащие никотин. Среди последних стоит отметить антидепрессант бупропион. D.Scharf и соавт. [58] проанализировали 12 рандомизированных контролируемых плацебо исследований, посвященных использованию бупропиона SR (замедленного высвобождения) 300 мг для отказа от курения у мужчин и женщин. Терапия бупропионом по сравнению с плацебо оказалась эффективной у обоих полов. Однако несмотря на проводимую терапию, попытки бросить курить оказались менее удачными у женщин при сравнении с мужчинами (отношение шансов 0,79). Известно, что отказ от табакокурения приводит к уменьшению выраженности хронического кашля, выделения мокроты и приступов одышки, но как у мужчин, так и у женщин курение большего числа сигарет в сутки и начало курения в ранние годы увеличивает риск сохранения этих симптомов на протяжении еще нескольких лет после прекращения курения [59]. По результатам проспективного рандомизированного многоцентрового исследования здоровья легких (Lung Health Study), отказ от табакокурения у курящих с наличием ранних симптомов бронхиальной обструкции и сниженными экспираторными потоками ведет к прекращению падения ОФВ1 [60]. В конце первого года в группе пациентов, получавших никотинзаместительную терапию, ОФВ1 увеличивался (в среднем на 47 мл, или 2% от должного), в то время как в контрольной группе продолжал падать. Причем у женщин, страдающих ХОБЛ и бросивших курить, за первый год достигнуто улучшение ОФВ1, в 2,3 раза превышающее таковое у мужчин. Однако при продолжении табакокурения ежегодное падение ОФВ1 достоверно больше оказалось у женщин по сравнению с мужчинами [61]. Несмотря на известную для больных значимость отказа от курения, доля лиц, прекративших курить, для обоих полов остается низкой. Более того, среди женщин этот процент еще ниже [58, 62, 63]. К физиологическим факторам, предрасполагающим женщин реже отказываться от курения, относят измененную чувствительность и толерантность к никотину, что ведет к меньшей эффективности никотинзаместительной терапии; более выраженные, чем у мужчин-курильщиков, симптомы отмены и негативное влияние менструального цикла на попытки отказа от курения [64]. Среди поведенческих и психологических причин выделяют боязнь увеличения массы тела, малую поддержку окружающих и больший, чем у мужчин, соблазн покурить с друзьями, повышенную дисфорию и развитие депрессии при отказе от курения. Все эти факторы в совокупности приводят к тому, что женщины труднее, чем мужчины, способны на длительное воздержание от табака. Одно из самых распространенных последствий при отказе от табакокурения – увеличение массы тела, что заставляет часть женщин вернуться к пагубной привычке [65]. К образовательным программам относят обучение, которое проводится по всем аспектам лечения заболевания: обучение способам применения лекарственных средств (использование ингаляторов, спейсеров, небулайзеров), основным правилам самоконтроля, в том числе и с использованием пикфлоуметров, навыкам оценки состояния и мерам по самостоятельному оказанию помощи при ухудшении состояния. Осуществляться обучение может в разных формах: консультации врача или других медицинских работников, домашние программы, занятия вне дома, полноценные программы легочной реабилитации. Обучение больных с целью побуждения к отказу от курения имеет наибольшее потенциальное влияние на течение ХОБЛ. Для лечения табачной зависимости используют короткую и длительную лечебные программы, а также программу снижения интенсивности курения. Общими принципами для всех трех программ являются беседы врача, изменение поведения пациента, никотинзаместительная терапия, выявление и лечение ХОБЛ и профилактика ее обострений. Длительная лечебная программа предназначена для пациентов с твердым желанием бросить курить, длится от 6 мес до 1 года и приводит к полному отказу от курения. Короткая лечебная программа предназначена для пациентов, не желающих бросить курить, но не отвергающих эту возможность в будущем, длится она меньше – от 1 до 3 мес. Отличие от длительной программы заключается в том, что полного прекращения табакокурения не достигается. Программа снижения интенсивности курения предназначена для пациентов, которые не желают бросать курение, но готовы снизить его интенсивность, и заключается в постепенном снижении количества выкуриваемых сигарет за счет дополнительного приема никотинсодержащих препаратов. За последние несколько лет значительно изменилось отношение к ХОБЛ как к неизлечимому и быстро прогрессирующему заболеванию. Важным дополнением к современной формулировке заболевания стало положение о том, «ХОБЛ – это заболевание, которое можно предотвратить и лечить» [2]. Этим подчеркиваются позитивные перспективы для больных и врачей в отношении успеха проводимой терапии. В соответствии с международными и отечественными клиническими рекомендациями по ХОБЛ [2, 45] медикаментозное лечение определяется стадией заболевания, тяжестью симптомов, выраженностью бронхиальной обструкции, наличием дыхательной или правожелудочковой недостаточности, сопутствующими заболеваниями. Спектр лекарственных средств (ЛС), рекомендованных для базисной терапии больных с ХОБЛ, состоит из ингаляционных длительно действующих бронходилататоров, ингаляционных ГКС, комбинированных препаратов (b2-агонистов длительного действия и ингаляционных ГКС), антиоксидантов (N-ацетилцистеин). Основное место в терапии ХОБЛ занимают бронходилататоры. При этом короткодействующие бронходилататоры, прежде всего b2-агонисты короткого действия, должны рассматриваться как ситуационные препараты, применяемые для облегчения симптомов у больных с ХОБЛ первой стадии. Со второй стадии заболевания в качестве базисной терапии предпочтительны длительно действующие препараты (холинолитики или b2агонисты). К числу наиболее эффективных бронходилататоров в терапии больных с ХОБЛ относится антихолинергический препарат длительного действия – тиотропия бромид. Достоинством тиотропия является его селективность по отношению к М1и М3-рецепторам и длительность его действия в течение 24 ч, что дает возможность его назначения 1 раз в сутки. Такие свойства препарата значительно упрощают режим дозирования и улучшают приверженность больных терапии. Ряд исследований посвящен изучению особенностей в назначении терапии больному в зависимости от его пола. Отмечено, что среди пациентов с ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения лечение получают вдвое больше женщин по сравнению с мужчинами, однако схемы медикаментозной терапии в зависимости от пола больного не различались [66]. Эффективность терапии больных c ХОБЛ зависит не только от ЛС, но и от способа его доставки. Так, у больных c ХОБЛ часто встречается неправильная техника ингаляций – проблема, приводящая к плохой доставке лекарства в дыхательные пути, снижающая контроль над болезнью и увеличивающая частоту применения ингаляторов. Так, меньше 80% пациентов могут эффективно использовать дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ) даже после инструкции медицинских работников [67]. По мнению D.Goodman и соавт. [68], у женщин ошибки в технике ингаляции встречаются чаще, чем у мужчин, однако причины тому неясны. В их исследовании лишь 43% мужчин и 4% женщин смогли провести правильный ингаляционный маневр с ДАИ при электронном контролировании потоков, скорости и временныҐх интервалов, свойственных правильному маневру. Влияние пола пациента с ХОБЛ на эффективность медикаментозного лечения еще до конца не изучено. В двух разных исследованиях воздействие комбинированной терапии сальметеролом/флутиказоном и тиотропием на функцию легких, симптомы и качество жизни было схожим для мужчин и женщин [69, 70]. В рандомизированном контролируемом плацебо исследовании флутиказона пропионата по влиянию на реактивность бронхов после 6-недельного курса лечения оказалось, что наиболее значимый эффект ГКС был достигнут у мужчин, а не у женщин, при этом он не зависел от стажа курения, возраста или ОФВ1 [71]. В последние годы активно проводятся клинические исследования лекарственных средств со сверхдлительным действием, эффективность которых сохраняется в течение 24 ч после однократного применения (тиотропий, индакатерол и др.). В октябре 2008 г. на XVIII Ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества (ERS, 2008) были представлены результаты рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо исследования UPLIFT (Understarding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium – Понимание долгосрочного влияния тиотропия на функцию легких) [72]. UPLIFT является одним из самых крупных из когда-либо предпринятых исследований ХОБЛ. Оно проводилось в 37 странах мира в течение 4 лет, и в нем приняли участие 5993 пациента с ХОБЛ. Главной целью исследования стало определение влияния длительно действующего антихолинергического препарата – тиотропия бромида – на замедление падения ОФВ1. Больных рандомизировали на две группы: первой группе пациентов в дополнение к основной терапии назначили тиотропий (Спирива) 18 мкг 1 раз в сутки, пациенты второй группы получали плацебо. Всем больным не разрешался прием короткодействующих ингаляционных антихолинергических препаратов. Средний возраст пациентов составил 65 лет, 30% были активными курильщиками, 25% – женщины (1498 больных). В ходе исследования тиотропий продемонстрировал очень хорошие отдаленные результаты: он уменьшал падение ОФВ1, снижал риск обострений, ведущих к госпитализации, и количество обострений в расчете на пациента в год, значительно увеличивал время до наступления первого обострения ХОБЛ, улучшал качество жизни пациентов. Кроме того, в группе тиотропия отмечено статистически значимое снижение смертности от всех причин, улучшение функции легких после 4 лет лечения, снижения респираторной и сердечно-сосудистой смертности [73]. Не было выявлено достоверной разницы в эффективности тиотропия у курящих и некурящих. К сожалению, в UPLIFT не проводили выборочной оценки влияния тиотропия отдельно на мужчин и женщин. По словам проф. M.Decramer, ведущего исследователя UPLIFT и профессора медицины госпиталя Католического университета г. Левен (Бельгия), «результаты исследования увеличивают растущее понимание того, как лечение может повлиять на клиническое течение ХОБЛ. Это позволит врачам раньше и с большей уверенностью начинать длительную поддерживающую бронхолитическую терапию ХОБЛ». Во многих исследованиях неоднозначно определяются показания к применению муколитических препаратов при ХОБЛ. Иное отношение к муколитикам, обладающим антиоксидантными свойствами, поскольку известно, что оксидативный стресс играет большую роль в патогенезе и прогрессировании ХОБЛ. В многоцентровом рандомизированном контролируемом плацебо исследовании BRONCUS (Bronchitis Randomised On NAC Cost Utility Study) в течение 3 лет изучали влияние длительной терапии N-АЦ (Флуимуцил) 600 мг в сутки на частоту обострений ХОБЛ у 523 пациентов с заболеванием средней и тяжелой стадии, не получающих ингаляционные ГКС [74]. Показано, что ежедневный прием препарата уменьшает как частоту, так и тяжесть обострений. Результаты проводимых исследований могут вызывать еще больший интерес к себе, если ученые смогут проанализировать эффективность терапии ХОБЛ N-АЦ в зависимости от пола больного. К сожалению, в данном ракурсе работ пока не проводили. Не стоит забывать о возможностях немедикаментозной терапии. К таким методам относят хирургическое лечение и реабилитацию больных. Хирургическое лечение ХОБЛ, получившее широкое распространение за последние десятилетия в разных странах мира, является одним из новых и важных направлений в хирургии болезней органов дыхания. Поскольку число больных c ХОБЛ превышает реальные возможности трансплантологии, в 1995 г. Cooper и соавт. [75] начали выполнять двусторонние краевые резекции легких у пациентов с тяжелой эмфиземой, ожидающих операции по трансплантации легких. Операцию назвали «хирургической редукцией объема легкого» (ХРОЛ). Поскольку диффузная эмфизема относится к прогрессирующим заболеваниям, послеоперационное улучшение носит лишь временный характер. Достигая своего пика через 12 мес после операции, показатели внешнего дыхания, бодиплетизмографии и одышка постепенно начинают возвращаться к исходным значениям. Поэтому оперативную коррекцию легочного объема относят к паллиативным хирургическим вмешательствам. Исследовательская группа Национального испытания по лечению эмфиземы (NETT) [76] проанализировала когорту пациентов, определенных на ХРОЛ и рандомизированных из 14 американских центров. Исследуемая группа включала в себя 1053 больных, из которых 38,8% были женщины. Целью исследования стало выявление различий в тяжелой эмфиземе легких в зависимости от пола пациента. Оказалось, что по сравнению с мужчинами лица женского пола, направленные на ХРОЛ, были немного моложе, сообщали о значительно более короткой продолжительности курения и более старшем возрасте ко времени начала курения. Женщины имели более низкий индекс массы тела, более выраженную обструкцию дыхательных путей и более низкую толерантность к физической нагрузке по сравнению с мужчинами. Для определенного должного значения ОФВ1, возраста, числа пачколет, выраженности эмфиземы женщины имели более высокий модифицированный показатель BODE, в большей степени испытывали одышку и депрессию; анализ компонентов опросника SF-36 (Short Form Medical Outcomes Study) показал более низкое качество по самочувствию и показателю умственной способности по сравнению с мужчинами [54]. Для пациентов с ХОБЛ на всех стадиях течения процесса высокой эффективностью обладает реабилитация больных, включающая в себя курсы физических тренировок, коррекцию массы тела, обучение и психосоциальную поддержку. Показано, что легочная реабилитация приводит к уменьшению степени одышки, улучшению легочной функции, связанного со здоровьем качества жизни (СЗКЖ), уменьшению частоты госпитализаций, снижению беспокойства и депрессии. Так как большинство исследований по реабилитации проводят среди пациентов мужского пола, информации о воздействии легочной реабилитации на женщин немного. M.Haggerty и соавт. [77] оценивали улучшение различных показателей у 164 пациентов на фоне проведения легочной реабилитации. В набранной группе больше половины были лица женского пола. Оказалось, что у женщин отмечены более выраженные улучшения в блоках влияние и эмоции в опроснике по хроническим респираторным заболеваниям (Chronic Respiratory Disease Questionnaire – CRDQ) и психологическом блоке по шкале состояния функции легких (Pulmonary Function Status Scale – PFSS) по сравнению с мужчинами. Но остальные показатели по CRDQ и PFSS, а также пройденное расстояние в пробе с 6-минутной ходьбой были сходны. Учитывая, что реабилитационные программы были всесторонними, неясно, какой же аспект внес больший вклад. C.Foy и соавт. в своем исследовании [78] обнаружили, что после короткой, 3-месячной программы физических упражнений как женщины, так и мужчины улучшили качество жизни. Однако при продлении тренировок до 18 мес у мужчин продолжало улучшаться СЗКЖ, тогда как женщины не получили какого-либо дополнительного положительного воздействия от расширенной продолжительности программы. Заключение По аналогии с исследователями сердечно-сосудистых заболеваний научное сообщество исследователей болезней органов дыхания в последнее время все больше внимания уделяет изучению влияния пола больного на диагностику, течение и лечение ХОБЛ. Исследования, посвященные данным вопросам, находятся еще в периоде становления, однако эти начальные шаги уже дают большие надежды ученым и практическим врачам, ведь по прогнозам мировых исследователей, заболеваемость ХОБЛ будет продолжать расти, особенно значимо – среди женщин. С применением современных ЛС и их комбинаций у больных с ХОБЛ существенно улучшается качество жизни и при раннем применении длительно действующих бронходилататоров открывается возможность резко замедлить прогрессирование ХОБЛ.×
References
- Mannino D.M., Buist A.S. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future Trends. Lancet 2007; 370: 765–73.
- Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Updated 2007 (www. goldcopd.com).
- The global burden of disease. Update 2004 (www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/2004_report_update/en/index).
- Чучалин А.Г. Белая книга. Пульмонология. Россия 2003. М., 2003.
- National Heart, Lung, and Blood Institute. Morbidity and mortality chartbook on cardiovascular, lung and blood diseases. Bethesda, Maryland: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health, 2004.
- Mannino D.M., Homa D.M., Akinbami L.J. et al. Chronic obstructive pulmonary disease surveillance: United States, 1971–2000. MMWR Surveill Summ 2002; 51 (6): 1–16.
- Soriano J.R., Maier W.C., Egger P et al. Recent trends in physician diagnosed COPD in women and men in the UK. Thorax 2000; 55: 789–94.
- Feenstra T.L., van Genugten M.L., Hoogenveen R.T. et al. The impact of ageing and smoking on the future burden of chronic obstructive pulmonary disease: a model analysis in the Netherlands. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 590–6.
- Mathers D.M., Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med 2006; 3: e442.
- Chapman K.R. Chronic obstructive pulmonary disease: are women more susceptible than men? Clin Chest Med 2004; 25: 331–41.
- Vestbo J. Epidemiology. In: Voelkel N.F., Mac Nee W., eds. Chronic obstructive lung disease. Hamilton, Canada, BC Decker Inc 2002; 41–55.
- World Health Organization. Gender, health, and tobacco. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2003 (www.who.int).
- Esson K, Leeder S.R. The millennium development goals and tobacco control: an opportunity for global partnership. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2004.
- Ernster V. Women and the tobacco epidemic: challenges for the 21st century. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2001.
- Mackay J, Amos A. Women and tobacco. Respirology 2003; 8: 123–30.
- The European Tobacco Control Report 2007. World Health Organization 2007; 153.
- Xu X, Li B, Wang L. Gender difference in smoking effects on adult pulmonary function. Eur Respir J 1994; 7: 477–83.
- Xu X, Weiss S.T., Rijcken B, Shouten J.P. Smoking, changes in smoking habits, and rates of decline in FEV1: new insight into gender differences. Eur Respir J 1994; 7: 1056–61.
- Carter R, Nicotra B, Huber G. Differing effects of airway obstruction on physical work capacity and ventilation in men and women with COPD. Chest 1994; 106 (6): 1730–9.
- Prescott E, Bjerg A.M., Andersen P.K. et al. Gender difference in smoking effects on lung function and risk of hospitalization for COPD: results from a Danish longitudinal study. Eur Respir J 1997; 10 (4): 822–7.
- Han W, Pentecost B.T., Pietropaolo R.L. et al. Estrogen receptor alpha increases basal and cigarette smoke extract - induced expression of CYP1A1 and CYP1B1, but not GSTP1, in normal human bronchial epithelial cells. Mol Carcinog 2005; 44: 202–11.
- Ramirez-Venegas A, Sansores R.H., Perez-Padilla R et al. Survival of patients with chronic obstructive pulmonary disease due to biomass smoke and tobacco. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 393–7.
- Dockery D.W., Pope C.A., Xu X et al. An association between air pollution and mortality in six US cities. N EngI J Mod 1993; 329: 1753–9.
- Tao X, Hong C.J., Yu S et al. Priority among air pollution factors for preventing chronic obstructive pulmonary disease in Shanghai. Sci Total Environ 1992; 127: 57–67.
- Pandey M.R. Domestic smoke pollution and chronic bronchitis in a rural community of the Hill Region of Nepal. Thorax 1984; 39: 337–9.
- Amoli K. Bronchopulmonary disease in Iranian housewives chronically exposed to indoor smoke. Eur Respir J 1998; 11: 659–63.
- Dossing M, Khan J, al-Rabiah F. Risk factors for chronic obstructive lung disease In Saudi Arabia. Respir Med 1994; 88: 519–22.
- Perez-Padilla R, Regalado U, Vedal S et al. Exposure to biomass smoke and chronic airway disease in Mexican women. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 701–6.
- Kanner R.E., Connett J.E., Altose M.D. et al. Gender difference in airway hyperresponsiveness in smokers with mild COPD: the Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 956–61.
- Paoletti P, Carrozzi L, Viegi G et al. Distribution of bronchial responsiveness in a general population: effect of sex, age, smoking, and level of pulmonary function. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 1770–7.
- Becklake M.R., Kauffmann F. Gender differences in airway behaviour over a human life span. Thorax 1999; 54: 1119–38.
- Kelly R.W., Illingworth P, Baldie G et al. Progesteron control of interleukin - 8 production in endometrium and chorio - decidual cells underlines the role of the neutrophil in menstruation and parturition. Hum Reprod 1994; 9: 253–8.
- Saetta M, Turato G, Maestrelli P et al. Cellular and structural bases of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1304–9.
- Stoller J.K., Aboussouan L.S. Alpha-1-antitripsin deficiency. Lancet 2005; 365 (9478): 2225–36.
- Lee P, Gildea T.R., Stoller J.K. Emphysema in nonsmokers: alpha 1 - antitrypsin deficiency and other causes. Cleve Clin J Med 2002; 69: 928–46.
- Wilson D.O., Rogers R.M., Wright E.C. et al. Body weight in chronic obstructive pulmonary disease. The National Institutes of Health Intermittent Positive - Pressure Breathing Trial. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 1435–8.
- Lawlor D.A., Ebrahim S, Davey Smith G. Association of birth weight with adult lung function. Thorax 2005; 60 (10): 851–8.
- Varkey A. Cronic obstructive pulmonary disease in women: exploring gender differences. Curr Opin Pulm Med 2004; 10: 98–103.
- Torday J.S., Nielsen H.C. The sex difference in fetal lung surfactant production. Exp Lung Res 1987; 1: 1–19.
- Fleisher B, Kulovich M.V., Hallman M, Gluck L. Lung profile: sex differences in normal pregnancy. Obstet Gyn 1985; 66: 327–30.
- Thurlbeck W.M. Postnatal human lung growth. Thorax 1982; 37: 564–71.
- Quanjer P.H., Borsboom G.J., Brunekreff B et al. Spirometric reference values for white European children and adolescents: Polgar revisited. Pediatr Pulmonol 1995; 19: 135–42.
- Clausen J.L., Coates A.L., Quanjer P.H. Measurement of lung volumes in humans: review and recommendations from an ATS/ERS workshop. Eur Respir J 1997; 10: 1205–6.
- American Thoracic Society. Lung function testing: selection of reference values and interpretative strategies. Am Rev Respir Dis 1991; 144: 1202–18.
- Хроническая обструктивная болезнь легких. (Федеральная программа). Практическое руководство для врачей. Издание 2-е, переработанное и дополненное. Под ред. А.Г.Чучалина. М., 2004.
- Chapman K.R., Tachkin D.P., Pye D.J. Gender bias in the diagnosis of COPD. Chest 2001; 119: 1691–5.
- Watson L, Vestbo J, Postma D.S. et al. Gender differenses in the management and experience of chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2004; 98: 1203–7.
- Pat G, Camp and Sarah M. Goring. Gender and the diagnosis, management, and surveillance of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2007; 4: 686–91.
- de Torres J.P., Casanova C, Hernandez C et al. Gender and COPD in patients attending a pulmonary clinic. Chest 2005; 128: 2012–6.
- Di Marco F, Verga M, Reggente M et al. Anxiety and depression in COPD patients: the roles of gender and disease severity. Respir Med 2006; 100: 1767–74.
- Watson L, Vonk J.M., Lofdahl C.G. et al. Predictors of lung function and its decline in mild to moderate COPD in association with gender: results from the EUROSCOP study. Respir Med 2006; 100: 746–53.
- Cydulka R.K., Rowe B.H., Clark S et al. Gender differences in emergency department patients with chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Acad Emerg Med 2005; 12: 1173–9.
- Gift A.G., Shepard C.E. Fatigue and other symptoms in patients with chronic obstructive pulmonary disease: do women and men differ? J Obstet Gynecol Neonatal Nurs 1999; 28: 201–8.
- Martinez F.J., Curtis J.L., Sciurba F et al. Sex differences in severe pulmonary emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 243–52.
- Renkema T.E., Schouten J.P., Koeter G.H., Postma D.S. Effects of long - term treatment with corticosteroids in COPD. Chest 1996; 109: 1156–62.
- Lee T.A., Weiss K.B. Fracture risk associated with inhaled corticosteroid use in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 855–9.
- Katsura H, Kida K. A comparison of bone mineral density in elderly female patients with COPD and bronchial asthma. Chest 2002; 122: 1949–55.
- Scharf D, Shiffman S. Are there gender differences in smoking cessation, with and without bupropion? Pooled - and meta - analysis of clinical trials of bupropion SR. Addiction 2004; 99: 1462–9.
- Krzyzanowski M, Robbins D.R., Lebowitz M.D. Smoking cessation and changes in respiratory symptoms in two populations followed for 13 years. Int J Epidemiol 1993; 22: 666–73.
- Anthonisen N, Connet J, Kiley J et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1: the Lung Health Study. JAMA 1994; 272: 1497–505.
- Scanlon P.D., Connett J.E., Waller L.A. et al. Smoking cessation and lung function in mild - to - moderate chronic obstructive pulmonary disease. The Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 381–90.
- Gritz E.R., Nielsen I.R., Brooks L.A. Smoking cessation and gender: the influence of physiological, psychological, and behavioral factors. J Am Med Womens Assoc 1996; 51: 35–42.
- Bjornson W, Rand C, Connett J.E. et al. Gender differences in smoking cessation after 3 years in the Lung Health Study. Am J Public Health 1995; 85: 223–30.
- Panday S, Reddy S.P., Ruiter R et al. Nicotine dependence and withdrawal symptoms among occasional smokers. J Adolesc Health 2007; 40: 144–50.
- O'Hara P, Connett J.E., Lee W.W. et al. Early and late weight gain following smoking cessation in the Lung Health Study. Am J Epidemiol 1998; 148 (9): 821–30.
- Dales R.E., Mehdizadeh A, Aaron S.D. et al. Sex differences in the clinical presentation and management of airflow obstruction. Eur Respir J 2006; 28: 319–22.
- Ленней Дж., Иннс Дж.А., Кромптон Дж.К. Неправильное использование ингаляторов: оценка ингаляционной техники и предпочтений пациентов при сравнении семи различных ингаляционных устройств. Пульмонология. 2005; 4: 80–4.
- Goodman D.E., Israel E, Rosenberg M et al. The influence of age, diagnosis and gender on proper use of metered dose inhalers. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1256–61.
- Vestbo J, Soriano J.B., Anderson J.A. et al. Gender does not influence the response to the combination of salmeterol and fluticasone proprionate in COPD. Respir Med 2004; 98: 1045–50.
- O'Donnell D.E., Fluge T, Gerken F et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnoea and exercise tolerance in COPD. Eur Respir J 2004; 23: 832–40.
- Convery R.P., Leitch D.N., Bromly C et al. Effect of inhaled fluticasone propionate on airway responsiveness in treatment - naive individuals - a lesser benefit in females. Eur Respir J 2000; 15: 19–24.
- Decramer M, Celli B, Tashkin D.P. et al. Clinical trial design considerations in assessing long - term functional impacts of tiotropium in COPD: The Uplift Trial. COPD 2004; 1: 303–12.
- Tashkin D.P., Celli B, Senn S et ak. for the UPLIFT Study Investigators. A 4 - year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359: 1543–54.
- Decramer M, Rutten van Molken M. Dekhuijzen P.N. et al. Effect of N - acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease: a randomized placebo - controlled trial. Lancet 2005; 365 (9470): 1552–60.
- Cooper J.D., Trulock E.P., Triantafillou A.N. et al. Bilateral pneumonectomy (volume reduction) for chronic obstructive pulmonary disease. J Thorac Cardiovasc Surg 1995; 109: 106–19.
- National Emphysema Treatment Trial Research Group. Patients at high risk of death after lung volume reduction surgery. N Engl J Med 2001; 345: 1075–82.
- Haggerty M.C., Stockdale-Woolley R, Zuwallack R. Functional status in pulmonary rehabilitation participants. J Cardiopulm Rehabil 1999; 19: 35–42.
- Foy C.G., Rejeski W.J., Berry M.J. et al. Gender moderates the effects of exercise therapy on health - related quality of life among COPD patients. Chest 2001; 119: 70–6.