Pryamoe ingibirovanie renina – innovatsionnyy podkhod k blokade renin-angiotenzin-al'dosteronovoy sistemy

Full Text

На вопросы отвечает доктор мед. наук, проф. Г.П.Арутюнов ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва Григорий Павлович, мы хорошо знаем и активно применяем препараты, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. В чем заключается преимущество нового подхода – прямого ингибирования ренина? Действительно, ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет ключевую роль в регуляции артериального давления (АД). Хроническая активация РААС приводит к развитию артериальной гипертензии (АГ) и в конечном итоге к поражению органов-мишеней (Mu..ller, Luft, 2006). Препараты, действующие на РААС, например ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), являются эффективными методами терапии АГ и значительно снижают частоту сердечно-сосудистых и почечных осложнений (Weber, Giles, 2006). Однако угнетение образования ангиотензина II (АII) при применении ИАПФ или блокада его эффектов при применении БРА приводят к увеличению секреции ренина почками, следовательно ИАПФ и БРА стимулируют компенсаторное повышение активности ренина плазмы (АРП) и в результате ИАПФ и БРА обеспечивают только частичное подавление РААС (Mu..ller, Luft, 2006). В отличие от ИАПФ и БРА прямой ингибитор ренина – препарат Расилез (алискирен) – действует на ключевое звено активации РААС – фермент ренин, угнетая его активность. Ренин расщепляет ангиотензиноген и образует. Таким образом при применении прямого ингибитора ренина уменьшается уровень и АI, и АII, и АРП (Azizi и соавт., 2006). Можно предположить, что вследствие прямого ингибирования ренина Расилез сможет обеспечить более совершенный контроль РААС, чем ИАПФ или БРА, путем воздействия на ключевое звено активации системы. Скажите, а применение Расилеза полностью отключает РААС? РААС играет ключевую роль в регуляции АД, а гиперактивация РААС приводит к развитию АГ и поражению органов-мишеней. (Mu..ller, Luft, 2006). Важно отметить, что Расилез не полностью отключает РААС (Azizi и соавт., 2004). Связываясь непосредственно с ренином и угнетая его активность, Расилез уменьшает образование АI и АII и тем самым обеспечивает контроль именно гиперактивной РААС, так же как ИАПФ и БРА. При применении Расилеза АРП снижается на 50–80%, а не на 100%, однако этого достаточно, чтобы оказывать эффективный гипотензивный эффект, что было подтверждено в многочисленных клинических исследованиях. Каково клиническое значение снижения АРП, наблюдаемого при использовании Расилеза, если ИАПФ и БРА обладают органопротективным действием в условиях повышения АРП? АРП, по последним опубликованным данным, рассматривается на сегодняшний день как самостоятельный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ, хронической сердечной недостаточностью, коронарной болезнью сердца. Во многих исследованиях было показано, что вне зависимости от применяемого лечения у пациентов с исходно высокой АРП прогноз был достоверно хуже. Так, в исследовании Alderman и соавт. (1991 г.) у ранее не леченных пациентов с АГ риск инфаркта миокарда возрастал на 25% при повышении АРП на каждые 2 единицы (нг/мл/ч). Повышенный уровень АРП ассоциирован не только с повышенным риском развития инфаркта миокарда (Alderman и соавт., 1991) и риском смерти у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (Latini и соавт., 2002) но и с поражением органов-мишеней, включая нарушение функции почек (Kehoe и соавт., 1986) и гипертрофию левого желудочка (Malmqvist и соавт., 2002). В клинических исследованиях Расилез снижает АРП на 50–80% от исходного уровня, в то время как ИАПФ и БРА значительно увеличивают АРП (Uresin и соавт., 2007; Oparil и соавт., 2007; Villamil и соавт., 2007). Более того, даже при использовании в комбинации с ИАПФ или БРА Расилез, тем не менее, снижает АРП приблизительно на 40% (Uresin и соавт., 2007; Oparil и соавт., 2007). Снижение АРП при использовании Расилеза обеспечивает более совершенный контроль РААС, чем при использовании ИАПФ и БРА. Несмотря на то что ИАПФ и БРА являются эффективными вариантами лечения АГ и снижают риск основных сердечно-сосудистых осложнений и смерти, уровень смертности и развития осложнений все же остается высоким (Weber и Giles, 2006), что заставляет ученых задуматься о наличии «предела эффективности» существующих антигипертензивных препаратов и искать дополнительную «эффективность» в инновационном подходе – прямом ингибировании ренина.. Григорий Павлович, а насколько изучен препарат Расилез? Все необходимые для регистрации препарата клинические исследования уже завершены, и препарат разрешен к применению для лечения АГ в нескольких десятках стран мира, в том числе такими организациями, как FDA (USA, Food and Drug Administration) и EMEA (European Medicines Agency), а также в России. Ведущиеся в настоящий момент клинические исследования в рамках программы ASPIRE HIGHER включают обширный спектр исследований, в которых оценивается влияние терапии Расилезом на состояние органов, сердечно-сосудистые осложнения и смертность, т.е. на так называемые жесткие конечные точки, у более чем 35 тыс. пациентов. Более того, результаты завершившихся клинических исследований, изучавших промежуточные клинические результаты применения Расилеза (влияние на суррогатные конечные точки), говорят о возможном кардиои нефропротективном эффекте этого препарата. Была продемонстрирована безопасность применения препарата Расилез у пациентов с хронической сердечной недостаточностью при добавлении к стандартной терапии и достоверное уменьшение такого маркера тяжести сердечной недостаточности, как мозговой натрийуретический пептид (McMurray, 2007). В другом исследовании у пациентов с сахарным диабетом и протеинурией при добавлении к оптимальной антигипертензивной терапии и лозартану, обладающему доказанной нефропротективной эффективностью, Расилез обеспечил дополнительный антипротеинурический эффект (Parving и соавт., 2007). Все это свидетельствует о мощном органопротективном потенциале прямого ингибитора ренина и позволяет рекомендовать препарат к применению для лечения пациентов с АГ как в качестве монотерапии, так и в составе комплексной терапии при наличии признаков поражения органов-мишеней. Скажите, а все-таки Расилез – это препарат для «гиперрениновой» АГ, или не только? Совсем наоборот. Препарат Расилез показан пациентам с АГ вне зависимости от уровня повышения АРП. Все проведенные клинические исследования препарата, доказавшие его высокую антигипертензивную эффективность, были проведены без учета базовой АРП. И это можно легко объяснить: ведь и другие препараты, блокирующие РААС (ингибиторы АПФ, БРА) назначаются и эффективно снижают артериальное давление вне зависимости от степени повышения активности РААС. То есть как при назначении ингибитора АПФ и БРА не нужно измерять уровень ренина, его активность и концентрацию АII, так же и при назначении Расилеза измерения АРП не требуется. Подразумевается, что у пациентов с АГ в большинстве случаев имеется хроническая повышенная активность циркулирующей и особенно тканевых РААС (Mu..ller & Luft, 2006). Препарат Расилез назначается, при диагнозе артериальная гипертензия, так как он доказал свою антигипертензивную эффективность при данном заболевании вне зависимости от степени активности РААС. Какие дозы препарата Расилез могут применяться у пациентов с АГ? Препарат имеет две эффективные дозировки: 150 и 300 мг. При этом доза 150 мг является начальной, а 300 мг основной терапевтической дозировкой препарата. Препарат Расилез изучался в дозах от 75 до 600 мг, но при этом было показано, что 75 мг не давали выраженного гипотензивного эффекта, а 600 мг препарата не обеспечивали дополнительной гипотензивной эффективности (Oh и соавт., 2008). Таким образом, дозу 300 мг можно считать основной терапевтически эффективной дозировкой препарата как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. А как быстро развивается полный эффект от применения препарата? Это еще один отличительный аспект применения препарата Расилез. От 85 до 90% максимального гипотензивного эффекта развивается уже в течение первых 2 недель применения препарата (Oh и соавт., 2008). То есть препарат очень быстро проявляет свою эффективность, что выгодно его отличает от многих препаратов, в том числе таких эффективных, как БРА и некоторых ИАПФ, которым требуется до 4 недель для развития полного антигипертензивного эффекта. Каким пациентам показано назначение Расилеза? В связи с мощным длительным (более 24 ч) действием (период полувыведения препарата составляет 40 ч Oh и соавт., 2007; Palatini и соавт., 2008) и возможностью защиты органов-мишеней (McMurray, 2007; Parving и соавт., 2007) Расилез может успешно применяться для лечения многих пациентов с АГ. Могу привести некоторые типы пациентов, которым может быть назначен Расилез и которые изучены в рамках клинической программы исследований препарата: это пациенты с впервые выявленной неосложненной АГ (Gradman и соавт., 2005; Oh и соавт., 2007), пациенты, начинавшие лечение с гидрохлоротиазида, но не достигшие контроля АД (Jordan и соавт., 2007), пациенты, получающие БРА (S.Oparil и соавт., 2007) или ИАПФ (Y.Uresin и соавт., 2007), у которых не удается контролировать АД. Препарат Расилез можно применять в качестве монотерапии впервые выявленной АГ, в комбинации с диуретиками, ИАПФ, БРА, а также с антагонистами кальция (W.Drummond и соавт., 2007) и b-блокаторами (R.Dietz и соавт., 2008) при необходимости назначения комбинированной терапии. Со всеми классами антигипертензивных препаратов были проведены клинические исследования и показан дополнительный гипотензивный эффект. Так, при добавлении Расилеза 300 мг к гидрохлоротиазиду 25 мг прирост гипотензивного эффекта достигает 50% (Villamil и соавт., 2007). Так как Расилез обладает продленным действием, возникает ли кумуляция препарата в организме? Несмотря на то что период полувыведения Расилеза составляет около 40 ч (Zhao и соавт., 2006) и эффект препарата длится на протяжении почти 2 нед после прекращения приема (Herron и соавт., 2006; Oh и соавт., 2008), исследование его фармакокинетики показало отсутствие кумуляции Расилеза в организме (Howard и соавт., 2007). Если Расилез обладает длительным действием, то можно ли принимать его через день? Долгосрочные эффекты Расилеза основаны на данных клинических исследований, в которых суточное дозирование препарата являлось частью дизайна и методологии исследования. Регулярное использование Расилеза обеспечивает сохранение антигипертензивной эффективности в тех случаях, когда пациент не имеет возможности принять препарат или просто забывает об этом. Так, было показано, что через 48 ч после последней принятой таблетки препарата сохраняется 91% достигнутого во время регулярного приема гипотензивного эффекта (P.Palatini и соавт., 2008). Но эти данные говорят лишь о потенциальных преимуществах препарата в случае, если пациент забыл или не смог принять препарат вовремя. Напротив, измененный режим дозирования не изучался в клинических исследованиях и не рекомендуется в инструкции по применении препарата, утвержденной регуляторными органами. Более того, более сложный режим дозирования, например одна таблетка через день, может снизить приверженность пациента лечению и в конечном счете привести к недостаточному контролю АГ. Уровни снижения АД, достигаемые при использовании Расилеза, сходны с таковыми при использовании ИАПФ и БРА. Почему следует предпочесть Расилез, а не ИАПФ и БРА? ИАПФ и БРА являются эффективными препаратами для лечения пациентов с АГ. Тем не менее, к сожалению, подавляющие большинство получающих лечение пациентов не достигают целевого уровня АД<140/90 мм рт. ст. (Wolf-Maier и соавт., 2004; С.А.Шальнова и соавт., 2006). Расилез обеспечивает мощное снижение АД, которое выражено в большей степени, чем при использовании ИАПФ. Так, в 3 клинических исследованиях, в которых напрямую сравнивали Расилез и признанный во всем мире ИАПФ рамиприл, было продемонстрировано достоверное преимущество Расилеза над рамиприлом по степени снижения АД (Oh и соавт., 2007; Oparil и соавт., 2007; Schmieder и соавт., 2007; Andersen и соавт., 2008). Более того, Расилез действует на начальном этапе активации РААС в отличие от ИАПФ и БРА, действие которых направлено на последующие этапы РААС, и, следовательно, Расилез может обеспечить более совершенный контроль РААС, чем ИАПФ и БРА (Mu..ller, Luft, 2006). В случае если пациент не достигает целевых уровней АД при приеме диуретиков, к терапии могут быть добавлены ИАПФ или БРА. Почему вместо них целесообразно использование Расилеза? При добавлении к диуретику (гидрохлоротиазид 25 мг) Расилез повышает эффективность терапии на 50% (Villamil и соавт., 2007). Расилез более мощно снижает АД по сравнению с монотерапией ИАПФ рамиприлом. В том же исследовании было показано, что терапия на основе Расилеза с возможным добавлением гидрохлоротиазида превосходила по антигипертензивному эффекту терапию на основе рамиприла также с возможным добавлением гидрохлоротиазида (Andresen и соавт., 2008). Если Расилез обеспечивает более совершенный контроль РААС, зачем его комбинировать с ИАПФ или БРА? Комбинирование Расилеза с ИАПФ или БРА приводит к подавлению РААС на нескольких этапах, обеспечивая потенциально более совершенный контроль РААС по сравнению с любой монотерапией. Прямое ингибирование ренина – ключевого фермента РААС – позволяет заблокировать систему в начальной точке активации, однако поскольку АРП уменьшается не на 100%, а на 50–80%, то применение ИАПФ и БРА в комбинации с Расилезом позволит максимально полноценно заблокировать систему у тех больных, у которых гиперактивация РААС особенно выражена. Подобная стратегия лечения подкреплена результатами клинических исследований, продемонстрировавших дополнительное гипотензивное действие Расилеза при его комбинации с ИАПФ (рамиприл; Uresin и соавт., 2007) или БРА (валсартан; Oparil и соавт., 2007). Кроме того, как мы говорили ранее, применение ИАПФ и БРА приводит к компенсаторному повышению АРП и зачастую ресурсы монотерапии данными препаратами могут быть исчерпаны. Например, при применении ИАПФ отмечен хорошо всем известный «эффект ускользания». Поэтому применение прямого ингибитора ренина у пациентов, длительно получающих эти препараты, позволяет компенсировать данное повышение АРП и приблизиться к необходимому целевому уровню АД. Оказывает ли применение Расилеза негативное влияние на функцию почек? Препараты, ингибирующие РААС, могут приводить к изменениям почечной функции у некоторых пациентов. Эти изменения могут проявляться увеличением концентрации К+, азота мочевины крови и креатинина плазмы, особенно у пациентов с уже существовавшей до начала терапии патологией почек или наличием сахарного диабета. При монотерапии Расилезом увеличение К+ в плазме крови (>5,5 мЭкв/л) у пациентов с АГ отмечено нечасто. Увеличение К+ в плазме крови выявлялось с частотой 0,9% при терапии Расилезом по сравнению с 0,6% при применении плацебо. Результаты нескольких клинических исследований показали, что монотерапия Расилезом связана с низкой частотой повышения креатинина плазмы и азота мочевины в крови. В 3 клинических исследованиях (Oparil и соавт., 2007; Uresin и соавт., 2007; Andersen и соавт., 2008) частота сообщения о повышении уровня креатинина в плазме крови была 0 (из 170 пациентов), 0,2% (из 437 пациентов) и 1,1% (из 282 пациентов). Аналогично количество сообщений о повышении азота мочевины в крови в упомянутых исследованиях было 0,2 и 1,1% соответственно (Oparil и соавт., 2007; Uresin и соавт., 2007; Andersen и соавт., 2008). Расилез должен с осторожностью применяться у пациентов с выраженным нарушением почечной функции в связи с недостатком информации о переносимости Расилеза данной группой пациентов. Как и при применении любого лекарственного средства, воздействующего на РААС, показано проведение мониторинга электролитов и почечной функции у пациентов с почечной патологией. Стоит отметить важную фармакокинетическую особенность Расилеза: препарат на 91% выводится с через кишечник в неизмененном виде и только 0,6% препарата выводится с мочой, что может обеспечить определенные преимущества для применения препарата у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек. БРА лозартан и ирбесартан рекомендованы для лечения диабетической нефропатии. Наблюдается ли уменьшение протеинурии при терапии Расилезом, аналогичное таковому при лечении БРА? Эффект Расилеза в отношении альбуминурии оценивался на основании двух клинических исследований. В небольшом исследовании с перекрестным дизайном, проведенном на 26 пациентах с сахарным диабетом типа 2, Расилез значительно снизил показатель соотношения альбумин/креатинин – на 48% от исходного уровня через 8 нед лечения (Persson и соавт., 2008). В этом же исследовании было показано, что при добавлении Расилеза к ирбесартану соотношение альбумин/креатинин уменьшалось уже на 71%. В более масштабное исследование по влиянию Расилеза на протеинурию у пациентов с сахарным диабетом (AVOID) были включены 599 пациентов с АГ, протеинурией и сахарным диабетом типа 2, находящихся на терапии лозартаном в дозе 100 мг и получающих оптимальную терапию другими антигипертензивными препаратами (Parving и соавт., 2007). В исследовании AVOID Расилез обеспечивал выраженное снижение соотношения альбумин/креатинин (на 20%) по сравнению с плацебо, также добавленному к лозартану, и оптимальной антигипертензивной терапии. Эти результаты особенно ценны, учитывая тот факт, что антипротеинурический эффект Расилеза был фактически дополнительным, добавленным к уже достигнутому эффекту при применении БРА с доказанными нефропротективными свойствами. Все это говорит о дополнительном органопротективном потенциале инновационного подхода к терапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями – прямого ингибирования ренина. Обычно возникают опасения при использовании нового средства или препарата с новым механизмом действия – каков профиль безопасности Расилеза? Безопасность Расилеза оценивали в клинических исследованиях с участием более 7800 пациентов, 2300 из которых лечились более 6 мес, 1200 – более 1 года. В результате Расилез продемонстрировал профиль переносимости, сопоставимый с плацебо. Суммарная частота возникновения нежелательных реакций на фоне приема Расилеза в дозах до 300 мг не отличалась от таковой на фоне плацебо. Таким образом, Расилез обладает отличным профилем безопасности. Учитывая длительный гипотензивный эффект после прекращения приема Расилеза, присутствуют ли наряду с этим какие-либо устойчивые, продолжительные побочные эффекты? Устойчивых, продолжительных побочных эффектов, связанных с терапией Расилезом, в проведенных клинических исследованиях не отмечено. В годичном исследовании эффективности и безопасности Расилеза при длительном приеме у пациентов с мягкой и среднетяжелой степенью АГ частота и тип побочных эффектов (Sica и соавт., 2006) были сопоставимы с результатами по безопасности и переносимости монотерапии Расилезом, полученными при краткосрочных 6–8-недельных исследованиях (Weir и соавт., 2007). Имеется ли риск лекарственных взаимодействий при терапии Расилезом и каковы противопоказания к его приему? Для препарата Расилез не известно каких-либо клинически значимых взаимодействий с другими препаратами, наиболее часто используемыми в терапии АГ и сахарного диабета. Среди отдельно изученных веществ – атенолол, пиоглитазон, аторвастатин, метформин, рамиприл, валсартан и гидрохлоротиазид. В исследованиях по фармакокинетике Расилез снижал максимальную концентрацию в плазме (Сmax) фуросемида примерно на 50% (Zhao и соавт., 2007). Не установлено, оказывает ли это влияние на клинические эффекты фуросемида, однако рекомендуется мониторинг при начале и подборе терапии фуросемидом, чтобы избежать снижения его эффекта в клинической ситуации перегрузки объемом. Единственный препарат, совместное применение с которым противопоказано, – циклоспорин, так как концентрация Расилеза в плазме крови многократно повышается при их совместном применении. Расилез противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к основному действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов, а также во время беременности и периода кормления грудью. Поскольку ИАПФ – наиболее часто применяемые препараты для лечения АГ в России и их наиболее частый побочный эффект – кашель, какова частота возникновения кашля при приеме Расилеза в комбинации с ИАПФ? Интересно, что результаты клинического исследования с изучением этого вопроса показали, что при совместном приеме Расилеза и ИАПФ (рамиприл) кашель возникал у 1,8% пациентов, тогда как у пациентов, получавших только монотерапию рамиприлом, частота кашля была 4,7% (Uresin и соавт., 2007). И, наверное, последний вопрос, Григорий Павлович. Как Вы считаете, прямое ингибирование ренина – это еще один способ блокады РААС или все-таки инновация в современной кардиологии? Действительно, этот вопрос, наверное, самый важный. Прямое ингибирование ренина – это новая страница в современной кардиологии, которую только перевернул препарат Расилез, открыв нам, врачам и пациентам, дополнительные возможности в лечении сегодня АГ, а уже завтра, когда будут получены результаты еще многих клинических исследований, – других сердечно-сосудистых заболеваний. Препарат Расилез изучается у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, с острой и хронической сердечной недостаточностью, с сахарным диабетом и нарушением функции почек, а также у пожилых пациентов. Но стоит также помнить, что мощная доказательная база препаратов, влияющих на РААС, уже сделала эти препараты основой терапии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а именно блокада ренина как рациональный фармакологический подход исходно была предложена первооткрывателями этой уникальной системы организма человека. И только стечение обстоятельств и ход истории привели к тому, что препараты, действующие на более низких ступенях системы, были открыты и стали доступны в клинической практике раньше, чем препараты, угнетающие ключевой фермент системы. Человечеству потребовалось около 110 лет, чтобы пройти путь от открытия ренина финном по происхождению российским подданным Робертом Тингерштедтом до появления в клинической практике препарата Расилез. Но это открытие через 110 лет пути уже удостоилось премии за «Лучшую инновацию в технологии» престижного издания в США – Wall Street Journal в 2007 г. Поэтому, безусловно, прямое ингибирование ренина – это инновация, которая нам уже доступна, но многое еще предстоит выяснить и изучить все возможности, которые открывает нам данный инновационный подход к терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

About the authors

G. P Arutyunov

References

Supplementary files