Strategiya antigipertenzivnoy terapii pri ateroskleroticheskom porazhenii sonnykh arteriy: rol' ingibitorov angiotenzinprevrashchayushchego fermenta

Full Text

Согласно общепринятым рекомендациям, в том числе рекомендациям Российского медицинского общества по артериальной гипертензии [1], выявляемое с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) атеросклеротическое поражение сонных артерий, в том числе бессимптомное, не сопровождающееся жалобами, нередко объединяемыми термином «дисциркуляторная энцефалопатия», рассматривают в качестве одного из вариантов поражения органов-мишеней. Общепризнано, что, как и гипертрофия левого желудочка и/или микроальбуминурия, атеросклеротическое поражение сонных артерий может быть обратимым под действием эффективной антигипертензивной терапии и антигиперлипидемических препаратов. Среди вариантов поражений органов-мишеней при эссенциальной артериальной гипертензии (АГ) названы констатируемые с помощью УЗИ увеличение толщины комплекса интима-медия (ТИМ) в сонных артериях более 0,9 мм или явная атеросклеротическая бляшка в них [1]. В клинической оценке АГ, сочетающейся с атеросклеротическим поражением сонных артерий, следует учитывать значительную вероятность наличия у подобного пациента распространенного атеросклероза, что подразумевает высокий риск сердечно-сосудистых осложнений [2]. Очевидно, что способность того или иного класса антигипертензивных препаратов тормозить увеличение ТИМ в сонных артериях могла бы стать эталонным доказательством наличия у них антиатерогенных свойств и обосновать их применение у пациентов с АГ и различными клиническими вариантами атеросклероза, в том числе страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС) и/или синдромом перемежающейся хромоты. Одним из первых объектов для изучения способности замедлять темп атеросклеротического поражения стенок крупных артерий стали b-адреноблокаторы. В исследовании BCAPS замедление роста атеросклеротических бляшек в общей сонной артерии наблюдали в течение 3 лет постоянного применения длительно действующей формы кардиоселективного b-адреноблокатора метопролола. К 36-му месяцу наблюдения оказалось, что метопролол уменьшал скорость увеличения ТИМ на 0,023 мм/год (p=0,014). В группе, получавшей b-адреноблокатор, была отмечена тенденция к снижению смертности, частоты острого инфаркта миокарда и мозгового инсульта [3]. В дальнейшем антиатеросклеротические свойства не были предметом специального изучения в контролируемых исследованиях и, по-видимому, у больных с АГ высокого риска они могут быть по крайней мере частично негативизированы нередко наблюдающимся при их применении, особенно при сочетании с тиазидовыми диуретиками, усугублении расстройств углеводного и липидного обмена. Значительный объем информации, свидетельствующей в пользу антиатерогенных свойств, установленных при оценке изменений скорости прогрессирования поражения сонных артерий, накоплен в отношении антагонистов кальция (АК). Представитель недигидропиридиновой группы – верапамил – изучали в исследовании VHAS. У 498 больных с АГ, рандомизированных на прием верапамила или хлорталидона, выполняли УЗИ сонных артерий исходно и спустя 3, 12, 24, 36 и 48 мес лечения. Верапамил замедлял увеличение ТИМ на 0,082 мм/год, в то время как хлорталидон – только на 0,037 мм/год (p<0,02). Степень снижения артериального давления (АД) в обеих группах была одинаковой. В то же время у пациентов, у которых в сонных артериях была обнаружена явная атеросклеротическая бляшка, при применении верапамила риск сердечно-сосудистых осложнений снижался в большей степени по сравнению с получавшими хлорталидон [4]. Несколько крупных исследований было посвящено оценке эффективности длительно действующих дигидропиридиновых АК при АГ, сочетающейся с атеросклеротическим поражением сонных артерий. В одном из первых исследований (MIDAS) в течение 3 лет сравнивали влияние исрадипина и хлорталидона на темп роста ТИМ, измеренной в 12 участках сонной артерии. В отличие от названного выше исследования VHAS результаты MIDAS не продемонстрировали преимущество АК при атеросклерозе сонных артерий: скорость увеличения ТИМ у пациентов, принимавших исрадипин или хлорталидон, не отличалась. Более того, в группе, получавшей АК, была зарегистрирована отчетливая тенденция к росту частоты острого инфаркта миокарда, мозгового инсульта, хронической сердечной недостаточности, стенокардии и внезапной смерти по сравнению с больными, принимавшими тиазидовый диуретик. Некоторые нефатальные сердечно-сосудистые осложнения (транзиторные ишемические атаки, операции протезирования аортального клапана, нарушения ритма сердца) достоверно чаще наблюдались при использовании исрадипина [5]. Безусловно, результаты исследования MIDAS не опровергают способности длительно действующих АК снижать риск сердечно-сосудистых осложнений и, тем более, не свидетельствуют в пользу их неблагоприятного влияния на прогноз. Антиатерогенные свойства АК, оцененные на модели атеросклеротического поражения сонных артерий, стали более заметными при сравнении их с b-адреноблокаторами. В исследовании ELSA, включавшем 2334 пациента, изучали влияние лацидипина и атенолола на скорость утолщения стенок сонных артерий. По способности замедлять увеличение ТИМ лацидипин на 40% превосходил атенолол, при этом уступая ему по антигипертензивной активности [6]. Таким образом, получила клиническое подтверждение гипотеза о том, что антиатерогенный эффект АК, как и, по-видимому, других антигипертензивных препаратов, не является прямым производным их действия на системное АД. Следует иметь в виду, что пациенты с атеросклеротическим поражением сонных артерий почти всегда характеризуются очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые развиваются не только в бассейне церебральных артерий [7]. Данные, полученные в крупном популяционном исследовании Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), свидетельствуют о том, что увеличение ТИМ в общей сонной артерии до величины, составляющей от 0,6 до 1 мм, сопровождается ростом частоты ИБС у мужчин в 4,3 раза, а у женщин в 19,5 раза [8]. Именно в исследовании ARIC эпидемиология и прогностическое значение атеросклеротического поражения сонных артерий были охарактеризованы наиболее полно. При УЗИ 14 056 участников в возрасте от 45 до 64 лет атеросклеротическая бляшка в сонных артериях была выявлена у 34,% из них, при этом у 6,4% она выступала в просвет артерии, что приводило к появлению дополнительных ультразвуковых сигналов («теней»). Четко продемонстрировано увеличение распространенности атеросклеротического поражения сонных артерий с возрастом: у 45-летних частота его не превышала 2,5%, в то время как у лиц старше 60 лет этот показатель достигал 12,4%. Вероятность появления атеросклеротических бляшек в сонных артериях у афро-американцев оказалась достоверно более высокой по сравнению с лицами белой расы [9]. Установлено, что к атеросклеротическому поражению сонных артерий предрасполагают повышение сывороточных уровней общего холестерина (ХС) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и, в меньшей степени, АГ и курение [10]. Риск его возрастал и по мере увеличения массы тела [11]. В течение более чем 6-летнего наблюдения за исследуемой когортой было показано, что атеросклеротическое поражение сонных артерий – одна из основных детерминант ишемического инсульта. Вероятность его у женщин, у которых ТИМ в сонных артериях составляла не менее 1 мм, в 8,5 раз превосходила таковую у обследованных с величиной данного показателя не более 0,6 мм. При аналогичном сопоставлении у мужчин оказалось, что риск ишемического инсульта при максимальных величинах ТИМ в сонных артериях возрастает в 3,6 раза [12]. Результаты других популяционных исследований также подтверждают значение выявленного при УЗИ увеличения ТИМ сонных артерий как маркера неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза 7, 8, 13]. Установлено, что атеросклеротическое поражение сонных артерий всегда указывает на распространенность атеросклероза, в том числе на высокую вероятность вовлечения коронарных артерий [14]. Исходя из данных экспериментальных исследований, посвященных оценке роли компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в прогрессировании атеросклероза, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) могли бы замедлять темпы увеличения ТИМ в сонных артериях. Мишенью для действия этих препаратов является АПФ, в большом количестве экспрессирующийся в атеросклеротической бляшке, преимущественно эндотелиоцитами и макрофагами [15]. Более того, с помощью специальных методов удалось показать, что в атеросклеротических бляшках, извлеченных при эндартерэктомии из сонных артерий пациентов, страдавших их окклюзирующим поражением, экспрессируется 2-я изоформа АПФ, непосредственно принимающая участие в атерогенезе. Наибольшее количество ее удалось обнаружить в клетках макрофагального ряда (в том числе пенистых) и на обращенной в просвет сосуда поверхности эндотелиоцитов [16]. Эти данные убедительно обосновывают попытки применения ИАПФ для торможения роста атеросклеротических бляшек, тем более что, как показано на аутопсийном материале в отношении коронарных артерий, экспрессия АПФ не только эндотелиоцитами, но и макрофагами, а также сосудистыми гладкомышечными клетками всегда ассоциирована с прогрессированием атеросклеротического поражения [17]. У экспериментальных животных назначение ИАПФ позволяло уменьшить интенсивность гиперплазии интимы в сонных артериях [18] и снизить плазменные уровни некоторых маркеров эндотелиальной дисфункции, в частности эндотелина-1 [19]. В небольшом по объему (20 больных с сахарным диабетом и АГ) клиническом исследовании I.Migdalis и соавт. (1997 г.) [20] было показано, что применение фозиноприла замедляет рост ТИМ более чем в 3 раза по сравнению с антигиперлипидемической диетой. Особенно убедительным аргументом в пользу назначения ИАПФ больным с АГ, ассоциированной с атеросклеротическим поражением сонных артерий, стали результаты исследования PHYLLIS, в котором приняли участие 508 из 950 первоначально обследованных пациентов, возраст которых составлял от 45 до 70 лет [21]. Целью исследования PHYLLIS было изучение эффективности фозиноприла в торможении увеличения ТИМ в сонных артериях в сравнении с гидрохлоротиазидом, а также оценка необходимости присоединения к каждому из названных антигипертензивных препаратов правастатина. Критериями включения в исследование считали АГ, ранее не подвергавшуюся терапии, гиперхолестеринемию и наличие бессимптомного атеросклеротического поражения сонных артерий (максимальная ТИМ сонных артерий – Тмакс – колебалась от 1,3 до 4 мм). Уровень систолического АД составлял от 150 до 210 мм рт. ст., диастолического – от 95 до 115 мм рт. ст. Лиц, страдающих клинически явными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, из исследования исключали. Больных распределяли в 4 группы: • пациенты первой получала гидрохлоротиазид (25 мг/сут), плацебо фозиноприла и правастатина; • второй – фозиноприл (20 мг/сут), плацебо гидрохлоротиазида и правастатина; • в третьей группе применяли гидрохлоротиазид (25 мг/сут) и правастатин (40 мг/сут), а также плацебо фозиноприла; • пациенты четвертой группы принимали фозиноприл (20 мг/сут), правастатин (40 мг/сут) и плацебо гидрохлоротиазида. Все препараты назначали 1 раз в сутки; первому их приему предшествовал 6-недельный отмывочный (wash-out) период, в течение которого допускали использование только плацебо и диетотерапии. С целью достижения желаемого уровня диастолического АД (<90 мм рт. ст. или <95 мм рт. ст. в случае исходного снижения на 10 мм рт. ст. и более) через 3 мес при необходимости допускали присоединение нифедипина GITS по 30 мг/сут, а при отсутствии эффекта через 6 мес дозу этого препарата увеличивали вдвое. В течение всего периода исследования больные придерживались диеты с низким содержанием насыщенных жиров. В течение периода наблюдения, составившего в среднем 2,6 года, оценивали скорость изменения среднего значения максимальной ТИМ в 8 точках дистального отдела общей сонной артерии (ОСА) и в области ее бифуркации с двух сторон (ОСА-Биф-ТИМмакс). Кроме того, регистрировали изменения среднего значения максимальной ТИМ в 4 участках дистальных отделов ОСА (ОСА-ТИМ), а также в области бифуркации сонных артерий (Биф-ТИМ), динамику уровня АД, по данным офисных измерений и суточного мониторирования, выполнявшегося амбулаторно, сывороточных уровней общего ХС, ЛПНП и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). УЗИ сонных артерий проводили в момент рандомизации и затем ежегодно в течение 3 лет. Более чем у 75% пациентов во всех группах удавалось придерживаться монотерапии соответствующим антигипертензивным препаратом (фозиноприл или гидрохлоротиазид). Остальным назначали нифедипин GITS в дозе 30–60 мг/сут. В 3-й и 4-й группах 98% больных продолжали прием правастатина в течение всего исследования; ни один из представителей первых двух групп не применял в период наблюдения любых антигиперлипидемических препаратов. У пациентов группы, получавшей только гидрохлоротиазид, было отмечено статистически значимое увеличение ОСА-Биф-ТИМмакс на 0,010±0,004 мм/год (p=0,01); разница между исходным и конечным значением этого показателя составила 0,025±0,011 мм (p=0,03). В других группах статистически значимого увеличения ОСА-Биф-ТИМмакс не зарегистрировано. Скорость изменений ОСА-Биф-ТИМмакс в трех других группах была одинаковой (-0,002±0,004 мм; p>0,05 при сравнении изменений в каждой из групп), но достоверно отличалась от динамики этого показателя в 1-й группе. У больных, принимавших комбинацию фозиноприла с правастатином и находившихся на монотерапии фозиноприлом, статистически значимого различия в скорости изменения ОСА-Биф-ТИМмакс не отмечено. Ни в одной из групп не было выявлено статистически значимого изменения ОСА-ТИМ. Вместе с тем у пациентов, получавших только гидрохлоротиазид, констатировано увеличение Биф-ТИМ, оказавшееся высокодостоверным и при сравнении с другими группами (см. таблицу). Независимо от базисного антигипертензивного препарата было отмечено статистически значимое снижение уровней систолического и диастолического АД, а также пульсового АД (p<0,001 при сравнении показателей во всех группах), степень его была практически одинакова во всех группах. Частота сердечных сокращений ни в одной из групп не изменилась. С помощью монотерапии правастатином удалось добиться достоверного снижения уровней общего ХС и ЛПНП. Аналогичные изменения названных показателей констатированы и у больных, получавших комбинацию правастатина с гидрохлоротиазидом, но выраженность их оказалась меньшей. Концентрация ЛПВП увеличилась у пациентов, одновременно принимавших фозиноприл и правастатин; монотерапия гидрохлоротиазидом сопровождалась ростом триглицеридемии, урикемии и снижением сывороточного уровня калия. Зарегистрированное в течение срока наблюдения количество сердечно-сосудистых осложнений оказалось небольшим – 10 (2,0%) из 508 включенных в исследование больных, что не позволило провести сопоставление изменений их риска между отдельными группами. Недостаточной для статистического анализа оказалась также частота вновь возникших злокачественных опухолей – 2 (0,04%) больных и большинства нежелательных явлений. Так, повышение сывороточной активности креатинфосфокиназы было выявлено всего у 13 (2,5%) больных, при этом его отмечали не только у пациентов, принимавших правастатин [21]. Таким образом, фозиноприл позволяет затормозить прогрессирование атеросклеротического поражения сонных артерий в большей степени, чем гидрохлоротиазид, причем этот эффект практически не зависит от их влияния на системное АД. Темп увеличение ТИМ в общей сонной артерии удается замедлить при присоединении к гидрохлоротиазиду правастатина. Сочетание правастатина с фозиноприлом, напротив, не приводит к увеличению антиатерогенного действия, констатируемого у каждого из этих препаратов, примененных в режиме монотерапии. Уменьшение скорости увеличения ТИМ в сонных артериях под действием ИАПФ ранее было продемонстрировано у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом и по крайней мере еще одним фактором риска в исследовании SECURE; витамин Е, напротив, оказался неэффективным [22]. В исследовании PART-2, включавшем пациентов с атеросклеротическим поражением коронарных, церебральных или периферических артерий и гипертрофией левого желудочка, антиатерогенного эффекта рамиприла выявить не удалось, хотя в результате его применения было отмечено достоверное снижение массы миокарда левого желудочка [23]. Результаты применения ИАПФ – эналаприла [24] и фозиноприла [20], ставшего объектом изучения в исследовании PHYLLIS, – у больных с сахарным диабетом подтверждают возможности этих препаратов в замедлении прогрессирования атеросклеротического поражения сонных артерий. Исходя из данных, полученных в исследовании PHYLLIS, этот эффект ИАПФ не является прямым производным их антигипертензивного действия и в большей степени связан с влиянием на тканевой пул РААС, в частности, локализующийся в сосудистой стенке и непосредственно в атеросклеротических бляшках. Именно поэтому гидрохлоротиазид, выраженность антигипертензивного действия которого, в том числе и с точки зрения влияния на риск большинства сердечно-сосудистых осложнений, не вызывает сомнения, не позволял добиться существенного замедления увеличения ТИМ в сонных артериях. Исходя из данных, полученных в ходе применения в исследовании PHYLLIS правастатина, не следует делать вывод о том, что назначение статинов при атеросклеротическом поражении сонных артерий не оправдано. Польза от их применения у этой категории больных доказана [26–28], хотя ни в одно из специальных исследований (в частности, PLAC II [26] и LIPID [28]) не включали пациентов с АГ. Можно предполагать, что у последних действие ИАПФ на комплекс интима-медия сонных артерий более заметно и проявляется раньше, чем соответствующий эффект статинов. Именно поэтому польза от назначения правастатина в исследовании PHYLLIS оказалась не столь очевидной, хотя присоединение его к гидрохлоротиазиду позволяло затормозить увеличение ТИМ. Целесообразность комбинации правастатина с фозиноприлом могла бы стать более демонстративной при увеличении продолжительности наблюдения. Преимущества ИАПФ при эссенциальной АГ определяются во многом их возможностями в торможении прогрессирования поражения органов-мишеней (ПОМ). Исходя из результатов исследования PHYLLIS, среди показаний к использованию ИАПФ в качестве антигипертензивных препаратов наряду с гипертрофией и/или бессимптомными нарушениями сократимости левого желудочка, хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, диабетической нефропатией и другими хроническими болезнями почек с протеинурией, метаболическим синдромом и сахарным диабетом типа 2 следует рассматривать и атеросклеротическое ПОМ. Целесообразность его раннего выявления, подразумевающего скрининговое обследование с помощью УЗИ подавляющего большинства пациентов, страдающих эссенциальной АГ, не вызывает сомнения прежде всего с позиции стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений и оптимизации стратегии антигипертензивной терапии, которая должна обязательно включать ИАПФ

About the authors

V. V Fomin

References

Supplementary files