Effektivnost' i bezopasnost' lecheniya b-adrenoblokatorom III pokoleniya patsientov s arterial'noy gipertoniey

Full Text

Основная цель лечения больного с артериальной гипертонией (АГ) – максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них. Достигнуть ее невозможно без снижения артериального давления (АД) до целевого уровня. b-Адреноблокаторы (b-АБ) очень давно являются препаратами выбора при лечении больных с АГ. Применение b-АБ у пациентов с АГ обосновано благодаря снижению повышенного АД и уменьшению частоты сердечных сокращений (ЧСС), особенно учитывая, что средний показатель ЧСС у лиц с АГ выше, чем в нормотензивной популяции. Повышение симпатического тонуса и снижение парасимпатического регистрируются в среднем у 30% пациентов с АГ и ассоциируются с метаболическим синдромом (МС), гиперлипидемией, гиперинсулинемией, нарушением ритма сердца и высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС). Для таких пациентов применение b-АБ – патогенетически обоснованная терапия. За время применения класс b-АБ претерпел существенные изменения. Первое поколение b-АБ (пропранолол) характеризуется коротким действием и отсутствием кардиоселективности. Препараты I поколения не подходят для длительного лечения АГ и сейчас практически не используются. Второе поколение b-АБ (атенолол, метопролол, бисопролол и т.д.) селективнее влияет на b-адренорецепторы, а боЂльшая продолжительность действия позволяет принимать их 1–2 раза в сутки. Самые современные b-АБ III поколения отличаются высочайшей кардиоселективностью, длительным действием и наличием дополнительных свойств. Единственный представитель III поколения b-АБ – небиволол (Небилет, «Берлин-Хеми/Менарини»). В клинической практике доступны различные b-АБ, однако данные об их влиянии на отдаленный прогноз противоречивы. Это связано как с уровнем кардиоселективности, так и с наличием дополнительных свойств. В рекомендациях по диагностике и лечению АГ указывается, что существенной проблемой при лечении b-АБ является их неблагоприятное метаболическое действие (дислипидемия, снижение толерантности к глюкозе), поэтому их не рекомендуется назначать лицам с МС и высоким риском развития сахарного диабета (СД), особенно в сочетании с тиазидными диуретиками. Однако эти данные были получены при анализе исследований, в которых применялся атенолол, препарат II поколения, лечение которым приводило к увеличению новых случаев СД на 30%. Одним из способов преодоления неблагоприятного влияния на метаболизм углеводов и липидов является применение препаратов III поколения с высокой кардиоселективностью, так как развитие неблагоприятных метаболических эффектов связывают в основном с блокадой b2-адренорецепторов. Самым высокоселективным b1-АБ и единственным представителем III поколения на сегодняшний день является небиволол (Небилет, «Берлин-Хеми/Менарини»), который даже может оказывать положительное влияние на показатели липидного и углеводного обмена. Коэффициент его кардиоселективности (b1/b2) равен 293. Имеются другие селективные b1-АБ (бисопролол и метопролола сукцинат), не оказывающие выраженного негативного влияния на метаболические показатели. Наличие дополнительных свойств наряду с кардиоселективностью имеет важное клиническое значение. К сожалению, бисопролол и метопролола сукцинат не обладают дополнительными свойствами. Поэтому небиволол заслуживает наибольшего внимания, так как способен снижать АД двумя способами: как b1-АБ и как вазодилататор. В различных исследованиях было доказано, что небиволол обладает вазодилатирующими свойствами, опосредованными высвобождением из эндотелия оксида азота (NO). Небиволол улучшает эндотелиальную функцию за счет увеличения продукции NO путем стимуляции эндотелиальной NO-синтазы и уменьшения окислительной инактивации NO. Таким образом, он обладает значимыми защитными свойствами в отношении эндотелия за счет улучшения биодоступности NO. Высокая эффективность небиволола (Небилет, «Берлин-Хеми/Менарини») может быть объяснена только сочетанием двойного способа снижения АД: небиволол действует как высокоселективный b1-АБ и вазодилататор. Наличием вазодилатирующего эффекта у небиволола можно легко объяснить увеличение числа больных, достигших целевого уровня АД, при увеличении длительности лечения, что было доказано в большом клиническом исследовании (J.Cleophas и соавт.). Однако на фоне лечения препаратами с вазодилатирующим действием нередко происходит ускользание антигипертензивного эффекта терапии за счет развития компенсаторной тахикардии при снижении АД. У небиволола нет этого недостатка. Он блокирует b1-адренорецепторы, снижает общее периферическое сопротивление сосудов, не дает развиться тахикардии и соответственно ускользанию эффекта от лечения. В течение ближайших лет небиволол станет препаратом первого выбора среди b1-АБ для лечения пациентов с АГ, так как он показал равную антигипертензивную эффективность по сравнению с другими b1-АБ при меньшем количестве нежелательных явлений. Небиволол обладает благоприятным метаболическим профилем и положительным влиянием на функцию эндотелия. Высокая антигипертензивная эффективность небиволола доказана многочисленными исследованиями и не вызывает сомнений. Сопоставимость антигипертензивного эффекта небиволола (Небилет, «Берлин-Хеми/Менарини») с атенололом, метопрололом и бисопрололом была доказана в метаанализе 10 исследований у пациентов с мягкой и умеренной АГ, в которых небиволол напрямую сравнивался с этими b-АБ. Этот же метаанализ показал, что пациенты с АГ лучше переносят лечение небивололом, чем атенололом, метопрололом и бисопрололом. Риск развития всех нежелательных явлений (НЯ) у пациентов, лечившихся небивололом, был в 3 раза меньше, а НЯ, связанных с приемом препарата, в 2 раза меньше по сравнению с этими b-АБ. Небиволол в дозе 5 мг/сут оказывает сопоставимый антигипертензивный эффект по сравнению с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами рецепторов АТ1, классическими антагонистами кальция (АК) как у молодых, так и у пожилых пациентов. Существенной проблемой при лечении «традиционными» b-АБ является их неблагоприятное метаболическое действие (дислипидемия, снижение толерантности к глюкозе), поэтому их не рекомендуется назначать лицам с МС и высоким риском развития СД, особенно в сочетании с тиазидными диуретиками. Кроме того, в январе 2007 г. был опубликован метаанализ по оценке эффективности «традиционных» b-АБ как препаратов первой линии в лечении АГ, который показал достоверно меньшую их эффективность по предупреждению мозгового инсульта (МИ) и отсутствие влияния на развитие ИБС при сравнении с плацебо и «тренд ухудшения прогноза в сравнении с АК, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и тиазидными диуретиками». Однако эти данные были получены в исследованиях, в которых применялся атенолол, и поэтому указанные ограничения не распространяются на высокоселективные b-АБ, имеющие дополнительные свойства. b-АБ – одни из первых антигипертензивных препаратов, положительное влияние которых на отдаленный прогноз у больных АГ доказано во множестве исследований, в том числе контролируемых плацебо. Но мы не всегда можем назначить их больным АГ в качестве препаратов первого выбора. Отказ от назначения b-АБ больным с АГ, как правило, связан с возможными неблагоприятными метаболическими последствиями при их длительном применении. Метаболическая нейтральность или наличие положительного влияния на метаболические показатели являются важными аргументами в пользу выбора лекарства для длительного лечения у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Например, увеличение риска развития СД и неблагоприятные изменения липидного обмена у больных с АГ, получавших лечение атенололом в виде монотерапии и в комбинации с тиазидным диуретиком, стало основной причиной ухудшения прогноза в исследовании ASCOT. В одном из исследований у больных с АГ без метаболических нарушений на фоне лечения небивололом не наблюдали изменений уровня глюкозы в крови, тогда как прием атенолола приводил к ее достоверному повышению. В другом исследовании у больных с АГ и нарушенной толерантностью к глюкозе чувствительность к инсулину значительно снизилась на фоне приема атенолола (p<0,01), в то время как не изменилась на фоне лечения небивололом по сравнению с плацебо. В исследовании YESTONO было наглядно доказано, что лечение единственным представителем III поколения b-АБ небивололом (Небилет, «Берлин-Хеми/Менарини») у 2838 больных с АГ в сочетании с СД типа 2 позволяет значительно снизить АД и ЧСС, достоверно уменьшить выраженность микроальбуминурии. Небиволол характеризовался хорошей переносимостью и крайне малой частотой развития НЯ. Большинству (81%) пациентов небиволол назначали в качестве дополнительного лекарства или замены другого антигипертензивного препарата, отмененного из-за неэффективного контроля АД или развития нежелательных явлений (НЯ) (в 52 и 45% случаев соответственно). Практически у всех пациентов эффективная доза небиволола составила 5 мг в сутки. Целевого уровня АД достигли 62% пациентов по систолическому АД и 88% по диастолическому АД. Снижение АД закономерно привело к увеличению переносимости физических нагрузок пациентами. Особо стоить отметить положительные метаболические эффекты небиволола на углеводный и липидный обмен. Через 3 мес лечения небивололом снизились величина глюкозы натощак, гликозилированного гемоглобина, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов, повысился уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), значительно уменьшилось число пациентов с микроальбуминурией (см. таблицу; рис. 1). В двойном слепом контролируемом плацебо-исследовании SENIORS у пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью присоединение небиволола (Небилет, «Берлин-Хеми/Менарини») к стандартной терапии привело к достоверному снижению смертности и госпитализации из-за ССО. При этом частота развития новых случаев СД на фоне терапии небивололом составила 1,8% и не отличалась от плацебо, на фоне которого СД был диагностирован вновь у 2,1% пациентов. В течение длительного времени мы избегали назначения b-АБ для контроля АД у больных с СД. Однако в настоящее время установлено, что наличие СД типа 2 не является противопоказанием к назначению высокоселективных b-АБ с дополнительными вазодилатирующими свойствами, которые доказали свое метаболический позитивное влияние (небиволол). В крупномасштабном исследовании у 6376 пациентов с АГ лечение небивололом (Небилет, «Берлин-Хеми/Менарини») позволило снизить АД на 29/16 мм рт. ст. и ЧСС на 11 уд/мин. Во время лечения зафиксировано существенное уменьшение холестерина (на 8%), триглицеридов (на 13%) и глюкозы (на 9%) в плазме крови (p<0,001). Наиболее выраженные благоприятные эффекты лечения небивололом выявлены у больных с АГ и СД. При проведении субанализа в зависимости от наличия или отсутствия СД выявлено, что у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 на фоне лечения небивололом произошло существенное (p<0,001) улучшение показателей метаболизма углеводов и липидов (рис. 2). Эти факты, несомненно, свидетельствуют о том, что чувствительность к инсулину при использовании небиволола улучшается в отличие от «традиционных» b-АБ. Положительное влияние небиволола на метаболические показатели связано с его высокой кардиоселективностью, вазодилатацией и уменьшением выраженности оксидативного стресса. Влияние b-АБ на обмен углеводов опосредуется через b2-адренорецепторы, так как через эти рецепторы регулируются секреция инсулина и глюкагона, гликогенолиз в мускулатуре и синтез глюкозы в печени. Поэтому применение неселективных b-АБ существенно увеличивает риск развития СД типа 2, а при его наличии сопровождается повышением уровня глюкозы в плазме крови, несмотря на проводимую сахароснижающую терапию. Высокоселективный b1-АБ III поколения небиволол не влияет на b2-адренорецепторы и, соответственно, не оказывает отрицательного действия на углеводный обмен как у пациентов с СД, так и без него. Наличие вазодилатирующих свойств приводит к улучшению кровоснабжения органов и тканей, обеспечивая положительное влияние на липидный и углеводный обмен. «Традиционные» b-АБ часто оказывают неблагоприятное влияние на показатели липидного спектра плазмы крови. Лечение ими может привести к повышению содержания триглицеридов на 17–30% и снижению уровня холестерина ЛПВП на 12–16%. Изменения липидного спектра связаны с увеличением инсулинорезистентности в результате повышения периферического сосудистого сопротивления. Это подтверждается тем, что b-АБ, обладающие вазодилатирующими свойствами, не оказывают неблагоприятного влияния на липидный спектр. Наоборот, на фоне лечения небивололом у больных с АГ с и без СД типа 2 отмечено улучшение показателей липидного спектра и снижение уровня глюкозы. Кроме того, в зависимости от степени кардиоселективности b-АБ оказывают неодинаковое действие на активность ГМГ-CoA-редуктазы и, следовательно, по-разному влияют на синтез холестерина. В экспериментальных условиях пропранолол увеличивал, метопролол практически не изменял, а небиволол уменьшал активность ГМГ-CoA-редуктазы (фермент, синтезирующий ХС). В недавно опубликованных результатах метаанализа 4 клинических исследований была впервые показана способность b-АБ замедлять прогрессирование атеросклероза в коронарных артериях у больных с ИБС, что свидетельствует о наличии у них антиатеросклеротического действия. Таким образом, небиволол, высокоселективный b-АБ III поколения с дополнительными вазодилатирующими свойствами, можно назначать даже пациентам с МС и СД. Важным аспектом при назначении антигипертензивного препарата, является частота развития НЯ. В контролируемых клинических исследованиях небиволол (Небилет, «Берлин-Хеми/Менарини») показал сопоставимую с плацебо частоту развития НЯ. Так, в двойном слепом контролируемом плацебо-исследовании у 909 пациентов с АГ небиволол в дозах 1,25–10 мг/сут сравнивался с плацебо в течение более 12 нед. Конечно, антигипертензивная эффективность небиволола была значительно больше, чем у плацебо, и зависела от принимаемой дозы. Частота развития НЯ, отмеченных пациентами, была практически одинакова в группе небиволола и плацебо, а иногда на фоне приема небиволола НЯ развивались реже. НЯ, развившиеся в группах небиволол – плацебо, включали головную боль (7,1% против 7,4%), усталость (3,6% против 2,5%), ринофарингит (2,9% против 7,4%), диарею (2,8% против 2,5%) и головокружение (2,8% против 3,7%). Типичные неблагоприятные эффекты b-АБ, такие как эректильная дисфункция, уменьшенное либидо, усталость, одышка и брадикардия, также встречались чрезвычайно редко и не отличались от плацебо. Лечение «традиционными» b-АБ, как правило, связывают с риском развития половой дисфункции у мужчин, однако недавний метаанализ показал, что риск этого НЯ при лечении небивололом в отличие от атенолола, метопролола и бисопролола не является реальным. Клиническое исследование у мужчин с АГ, которые жаловались на появление эректильной дисфункции на фоне приема атенолола, метопролола или бисопролола, показало, что замена принимаемого препарата на небиволол у 66% из них привела к значительному улучшению эректильной функции с сохранением антигипертензивного действия. Заключение b-АБ – один из основных классов лекарственных препаратов, применяемых для лечения больных c АГ, ИБС и хронической сердечной недостаточностью для снижения риска развития ССО и смерти от них. Небиволол оказывает b-адреноблокирующее и вазодилатирующее действие, что значительно повышает эффективность лечения пациентов с АГ. Переносимость лечения небивололом практически не отличается от плацебо и лучше, чем у «традиционных» b-АБ. Небиволол оказывает положительное влияние на метаболизм углеводов и липидов. Вазодилатирующий эффект небиволола, его антиатеросклеротические свойства и позитивное влияние на состояние сосудистой стенки дают нам основание полагать, что небиволол оказывает гораздо больший органопротективный эффект, чем остальные b-АБ. Это особенно актуально для больных с изолированной систолической АГ, МС, сопутствующим СД и при наличии атеросклероза. Накопленный опыт клинического применения, высокая антигипертензивная эффективность и положительное влияние на метаболические показатели говорят о том, что небиволол отлично подходит для инициации и дальнейшего длительного лечения больных c АГ как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами.

About the authors

L. G Ratova

I. E Chazova

References

Supplementary files