Perindopril: klinicheskaya effektivnost' u vsekh bol'nykh s sosudistym zabolevaniem ili vysokim ego riskom cherez vazoprotektsiyu

Full Text

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) более 20 лет широко применяются для лечения артериальной гипертонии (АГ) и хронической сердечной недостаточности (ХСН). У больных с ХСН или сердечной дисфункцией после инфаркта миокарда (ИМ) ИАПФ уменьшают риск развития ишемических событий и улучшают прогноз [1, 2]. Показано, что при ингибировании АПФ предупреждается развитие сердечно-сосудистых событий у больных с высоким риском [3]. Недавно в исследовании EUROPA было продемонстрировано, что лечение ИАПФ периндоприлом ассоциируется с профилактикой сердечно-сосудистых событий в различной популяции больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) независимо от состояния сердечной функции или профиля сердечно-сосудистого риска [4]. По данным этого исследования, периндоприл в дозе 8 мг значительно снизил частоту возникновения смерти от сердечно-сосудистых причин и нефатального ИМ. Периндоприл (Престариум А) является одним из наиболее эффективных препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Благоприятное влияние на прогноз (сердечно-сосудистые эффекты ингибирования АПФ с помощью периндоприла) было установлено в таких крупнейших международных клинических исследованиях, как PROGRESS, EUROPA, ADVANCE [4–6]. В исследовании PROGRESS (Perindopril pROtection aGainst Recurrent Stroke Study) изучали влияние периндоприла на риск повторного инсульта у больных с анамнезом цереброваскулярного заболевания [2]. Общее число рандомизированных больных составило 6110 человек, из них 3049 больных вошли в группу периндоприла 4 мг (при необходимости в комбинации с индапамидом) и 3053 больных – в группу плацебо. Всего по данным 4-летнего наблюдения было зафиксировано 727 инсультов, из них 307 в группе периндоприла и 420 в группе плацебо. В этом исследовании было показано, что периндоприл (в комбинации с индапамидом) значительно (на 28%) снижает риск развития повторного инсульта у больных с цереброваскулярными заболеваниями как на фоне АГ, так и без нее. В этом исследовании терапия, основанная на периндоприле, не только снижала риск повторного инсульта, но и достоверно уменьшала риск развития как всех сердечно-сосудистых осложнений (на 26%), так и риск развития нефатального ИМ (на 38%). По данным этого исследования, препарат был рекомендован для вторичной профилактики инсульта. В ходе исследования EUROPA (EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) отобранные по строгим критериям 12 218 больных со стабильной ИБС без признаков ХСН рандомизированы и в условиях двойного слепого метода одна группа получала периндоприл 8 мг в день, другая – плацебо в течение 4 лет [4]. Все больные продолжали принимать предписанные лечащими врачами препараты для лечения ИБС. Периндоприл значительно снизил риск развития первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ и остановка сердца с успешной реанимацией) – на 20% (p=0,0003). Прогноз улучшился во всех возрастных группах независимо от наличия или отсутствия АГ, сахарного диабета (СД), перенесенного ранее ИМ. Препарат оказал выраженное профилактическое действие в отношении развития ИМ – риск достоверно уменьшился на 24%. Значительно (на 39%) снизилась необходимость в госпитализации больных, принимающих периндоприл, в связи с развитием сердечной недостаточности, требующей госпитализации (p=0,002), по сравнению с группой плацебо. Проведенный после завершения исследования анализ эффективности периндоприла в зависимости от исходной степени риска развития осложнений (высокий, средний, низкий) показал, что препарат улучшал ситуацию во всех случаях, а не только у больных с наибольшим риском (рис. 1) [7]. Периндоприл наряду с антиагрегантами и статинами рекомендован всем больным с диагнозом ИБС для профилактики осложнений и улучшения прогноза. Недавно закончилось крупномасштабное рандомизированное исследование ADVANCE (Action in Diabetes and VAscular disease – preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation), в котором изучал влияние интенсивной гипотензивной и интенсивной сахароснижающей терапии на риск макрои микрососудистых осложнений у больных СД типа 2 [6]. В группе интенсивной гипотензивной терапии применяли комбинированный препарат периндоприл + индапамид. В исследование были включены 11 140 больных СД типа 2 и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, причем как с АГ, так и без нее. В результате дополнительного снижения уровня артериального давления (АД) на фоне применения комбинации периндоприла и индапамида относительный риск развития главных макрососудистых и микрососудистых событий (первичная конечная точка) достоверно снизился на 9% (p=0,04). Лечение Нолипрелом больных СД типа 2 привело к достоверному снижению риска смерти от сердечно-сосудистых причин на 18% (p=0,03); риска смерти от всех причин на 14% (p=0,03); коронарных осложнений на 14% (p=0,02) и почечных осложнений на 21% (p<0,0001). Эффект терапии не зависел от исходного уровня АД и используемой терапии (участники исследования получали всю современную профилактическую терапию). Таким образом, дополнительное снижение АД с помощью комбинированного препарата периндоприл + индапамид у больных СД типа 2 значительно уменьшает риск развития основных сердечно-сосудистых событий и смертельных исходов (рис. 2). Периндоприл: сосудопротективные (антиатеросклеротические) эффекты помимо снижения АД АД-снижающие препараты, включая ИАПФ, предупреждают развитие инсульта, ИБС и других сердечно-сосудистых событий. По данным нескольких метаанализов, выполненных в основном с включением исследований у больных АГ, предполагается, что снижение риска событий при применении различной АД-снижающей терапии связано со степенью снижения АД [8–10]. В исследовании EUROPA периндоприл в среднем снизил АД на 5/2 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо, и такой АД-снижающий эффект мог бы оказать благоприятное влияние на отдаленные исходы. Однако снижение АД может быть и не единственным ответом на вопрос о механизмах благоприятного действия препаратов, подобных периндоприлу, у больных со стабильной ИБС. Ингибирование АПФ потенциально может оказать сосудопротективное и в конечном итоге – антиатеросклеротическое действие, напрямую не связанное со снижением АД. Сосудопротективные эффекты заключаются в основном в комплексном благоприятном воздействии на состояние различных функций сосудистого эндотелия, нарушение которого часто встречается у больных с поражением сердечно-сосудистой системы и сосудистой стенки [11, 12]. ИАПФ периндоприл обладает выраженным эндотелий-протективным действием по сравнению с другими антигипертензивными препаратами [13], а также в большей степени, чем остальные представители класса ИАПФ, уменьшает апоптоз эндотелиальных клеток [14]. Сосудопротективный профиль периндоприла (Престариум А) может быть связан с высокой тканевой специфичностью препарата, обусловленной выраженной липофильностью. В исследовании J.Zhyo и соавт. больным с ИБС за 5 нед до операции реваскуляризации миокарда назначали периндоприл в суточной дозе 4 мг [15]. В ходе операции у этих больных (n=7) и больных контрольной группы (n=7), которые не получали ИАПФ, забирался небольшой фрагмент стенки внутренней грудной артерии для последующего изучения. По данным ауторадиографического определения активности АПФ в сосудистой стенке, применение периндоприла у больных значительно ингибирует активность этого фермента по сравнению с контрольной группой. В ходе крупных клинических исследований (EUROPA) у части больных изучались механизмы благоприятного влияния периндоприла на клиническое течение. Одним из возможных механизмов благоприятного действия периндоприла может быть влияние на состояние сосудистого эндотелия, нарушение функционального состояния которого имеется у больных с ИБС. The PERindopril – Function of the Endothelium in Coronary artery disease Trial (PERFECT) – это дополнительный проект исследования EUROPA для оценки влияния периндоприла на состояние эндотелия плечевой артерии у 288 больных стабильной ИБС без клинических признаков сердечной недостаточности [16]. В ходе 3-летнего контролируемого плацебо двойного слепого исследования в группе больных, получавших 8 мг периндоприла, отмечена заметная тенденция в улучшении функционального состояния эндотелия плечевой артерии по данным ультразвукового метода (рис. 3). Целью другого фрагмента PERTINENT (PERindopril – Trombosis, InflammatioN, Endothelial dysfunction and Neurohormal activation Trial) была оценка влияния периндоприла на некоторые маркеры воспаления и тромбоза, ассоциированных с атеросклерозом [С-реактивный белок – СРБ, фибриноген, Д-димер, фактор Виллебранда, NO синтаза (eNOS)], и были определены уровни ангиотензина II (AII), брадикинина и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-a). Было показано, что длительное применение периндоприла у больных со стабильной ИБС привело к восстановлению нарушенного баланса AII/брадикинин (снижение AII и увеличение брадикинина) и снижению уровня ФНО-a, что рассматривается как признак уменьшения воспаления в сосудистой стенке [17]. Решающее значение, по-видимому, имеет увеличение брадикинина, что было описано в разных экспериментальных и клинических исследованиях при изучении периндоприла [18]. Брадикинин, увеличивая экспрессию eNOS, уменьшает эндотелиальную дисфункцию, оказывает антиоксидантные эффекты, увеличивает фибринолиз и уменьшает сердечно-сосудистое ремоделирование, так как противодействует эффектам АII. На основании полученных данных представлен механизм влияния периндоприла на баланс брадикинин–AII (рис. 4). В рамках исследования EUROPA было проведено дополнительное исследование PERSPECTIVE (PERindopril\'S Prospective Effect on Coronary aTherosclerosis by angiographical and intravascular ultrasound Evaluation) для изучения влияния периндоприла 8 мг на ремоделирование коронарных артерий у пациентов со стабильной ИБС (рис. 5) [19]. У 118 больных исходно и через 3 года было проведено внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) коронарных артерий. Изменение средней площади просвета коронарных артерий в сегменте с наибольшим поражением составляло 0,18±2,4 мм2 в группе периндоприла и 0,19±2,4 мм2 в группе плацебо. Отрицательное ремоделирование было выявлено в 34,4% сегментов коронарных артерий в группе периндоприла и в 24,5% сегментов в группе плацебо (p=0,004), а положительное в 28,3 и 31,3% сегментов соответственно (p=0,001). Тип ремоделирования коронарной артерии может быть определен с помощью индекса ремоделирования (ИР), который представляет собой соотношение площади поперечного сечения наружной эластической мембраны (в зоне минимальной площади просвета) и площади поперечного сечения наружной эластической мембраны в референтной зоне (либо до развития атеросклеротического поражения). Ремоделирование считается положительным при ИР≥1,05 и отрицательным при ИР≤0,95. Ранее было показано, что отрицательное ремоделирование коронарных артерий означает стабилизацию атеромы, в то время как положительное, напротив, ассоциируется с нестабильной (уязвимой) атеросклеротической бляшкой, склонной к разрыву с последующим тромбозом [20]. С учетом полученных в исследовании PERSPECTIVE данных можно говорить о том, что снижение риска развития ИМ у больных со стабильной ИБС на фоне периндоприла связано с повышением стабильности атеросклеротических бляшек и уменьшением риска коронарного тромбоза. На основании полученных результатов проектов PERFECT, PERTINENT и PERSPECTIVE исследования EUROPA [16, 17, 19] можно заключить, что благоприятные влияния периндоприла на течение ИБС (уменьшение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности) может быть связано с улучшением эндотелиальной функции – васкулопротективными и в конечном итоге антиатеросклеротическими его эффектами. Исследование EUROPA: новые данные по влиянию периндоприла на АД и прогноз у больных с ИБС. Представлены результаты анализа АД-снижающего действия периндоприла и его благоприятного влияния на прогноз у больных со стабильной ИБС в исследовании EUROPA [21]. Критерием исключения из исследования было систолическое АД (САД)>180 или <100 мм рт. ст. У 27% больных был диагноз АГ. Ассоциацию исходного САД и диастолического АД (ДАД) со снижением риска событий на фоне периндоприла оценивали с использованием критериев определения гипертонии, предгипертонии и нормального АД, определенных американскими экспертами в JNC-7 (САД<120; 120–139 и >140 мм рт. ст. и ДАД<80; 80–89 и >90 мм рт. ст. соответственно). При анализе не было обнаружено связи между исходным уровнем САД и эффектом лечения. Следует подчеркнуть, что наибольшее снижение относительного риска осложнений (первичная конечная точка – смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ и остановка сердца с успешной реанимацией) было у больных с наиболее низким исходным уровнем АД (<120 мм рт. ст.), у которых периндоприл практически не снижал АД (рис. 6). Было показано, что снижение относительного риска в течение «слепого» периода лечения было сравнимым, не зависело от снижения АД, а также от степени его снижения на фоне периндоприла. Авторы пришли к заключению, что выгоды от назначения периндоприла в исследовании EUROPA не могут быть полностью объяснены исходным уровнем АД или степенью его снижения периндоприлом. Могут иметь значение другие механизмы, включая прямые антиатеросклеротические эффекты, обусловленные ингибированием АПФ [21]. Комбинированный анализ исследований с периндоприлом (PROGRESS, EUROPA, ADVANCE). На сессии Американской ассоциации сердца (AHA) 2008 г. был представлен комбинированный анализ 3 крупнейших контролируемых плацебо клинических исследований, в которых был продемонстрирован благоприятный эффект периндоприла у больных с сосудистым поражением – EUROPA, PROGRESS, ADVANCE [22]. Во всех исследованиях периндоприл значительно уменьшил риск развития сердечно-сосудистых событий независимо от исходного уровня АД. В представленном метаанализе было проанализировано влияние лечения на такие конечные точки, как общая и сердечно-сосудистая смертность и ИМ (см. таблицу). Объединенные результаты исследований (общее количество наблюдений 29 493 больных) показали, что периндоприл значительно снизил общую смертность на 11% (отношение рисков 0,89; 95% доверительный интервал 0,82–0,97), сердечно-сосудистую смертность и ИМ на 18% (отношение рисков 0,82; 95% доверительный интервал 0,74–0,90). Этот комбинированный анализ убедительно продемонстрировал, что периндоприл снизил риск основных сердечно-сосудистых событий на 11–18% независимо от выраженности исходного риска у больных или типа больных, что соответствует всем проанализированным известным моделям риска. Выгоды от лечения периндоприлом отмечены у всех больных с сосудистым заболеванием или высоким риском его развития. Заключение В крупномасштабных международных клинических исследованиях с участием больных, страдающих сосудистым заболеванием или риском его развития (АГ, ИБС, цереброваскулярные заболевания, СД типа 2), продемонстрированы благоприятные клинические эффекты периндоприла в плане снижения риска сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и почечных осложнений, а также улучшения выживаемости. На основании полученных результатов можно с уверенностью заключить, что благоприятные эффекты периндоприла на течение сосудистого заболевания (уменьшение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности) связаны с васкулопротективным и в конечном итоге антиатеросклеротическим его действием. По результатам этих исследований были зарегистрированы новые показания для назначения периндоприла.

About the authors

Yu. A Karpov

References

Supplementary files