Mesto tsefalosporinov pri lechenii infektsiy nizhnikh otdelov mochevykh putey

Full Text

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относятся к наиболее распространенным инфекционным заболеваниям. Этот термин охватывает широкий круг заболеваний, при которых имеется микробная колонизация в моче – более 104 колониеобразующих единиц (КОЕ) микроорганизмов в 1 мл мочи – и/или микробная инвазия с развитием инфекционного процесса в какой-либо части мочеполового тракта от наружного отверстия уретры до коркового вещества почек. Различают неосложненные и осложненные инфекции верхних или нижних мочевых путей. К неосложненным инфекциям нижних мочевых путей относят острые циститы и уретриты у больных, чаще женщин, при отсутствии нарушений оттока мочи из почек или мочевого пузыря и структурных изменений в почках или мочевыводящих путях. Сравнительно высокая частота циститов у женщин объясняется следующими факторами: • анатомо-физиологическими особенностями уретры – мочеиспускательного канала (короткая и широкая уретра, близость к естественным резервуарам инфекции – заднепроходное отверстие, влагалище); • способностью микроорганизмов, вызывающих инфекционный процесс в уретре и мочевом пузыре, к адгезии к клеткам эпителия; • частыми сопутствующими гинекологическими заболеваниями – воспалительными процессами во влагалище, в преддверии влагалища, гормональными нарушениями, приводящими к дисбактериозу влагалища и размножением в ней патогенной микрофлоры; • генетической предрасположенностью. ИМП являются распространенным заболеванием также среди беременных женщин. Основными нозологиями являются бессимптомная бактериурия (от 2 до 13% женщин) и острый цистит (1–2%) [1]. В настоящее время дискутируется вопрос, можно ли считать их неосложненными даже при отсутствии других факторов риска, помимо беременности. При отсутствии лечения бессимптомной бактериурии существует высокий риск развития острого пиелонефрита, который, по данным разных авторов, составляет 20–40% [2, 3]. В настоящее время во всем мире ведущим возбудителем неосложненной инфекции мочевых путей (НИМП) является уропатогенная кишечная палочка E. coli (от 75 до 90%); в 5–20% случаев этиологически значимыми возбудителями являются Klebsiella pneumonia, S. saprophyticus, Proteus spp. [4, 5]. Конечно, с годами этиологическая значимость разных микроорганизмов в генезе НИМП варьирует, в частности, в настоящее время все чаще встречается Enterococcus faecalis. При осложненных ИМП спектр возбудителей значительно расширяется, возрастает роль других представителей семейства Enterobacteriaceae, но кишечная палочка остается ведущим возбудителем в 30–40% случаев. Выбор антимикробного препарата для лечения НИМП в большинстве случаев осуществляется эмпирически, так как женщины с острым циститом не сдают мочу на бактериологическое исследование в связи с остротой заболевания, краткосрочностью клинической картины и длительностью получения результатов бактериологического исследования, поэтому необходимо особенно тщательно осуществлять выбор антибиотика. При эмпирическом выборе препарата для лечения НИМП в первую очередь ориентируются на уровень резистентности основных возбудителей. Известно, что со временем под селективным антибактериальным давлением микроорганизмы вырабатывают механизмы устойчивости к антимикробным препаратам, которые в течение длительного времени применялись как для лечения НИМП, так и инфекций других локализаций, в частности респираторной инфекции. Знание локальных данных об уровне резистентности возбудителей при эмпирическом выборе препарата необходимо, так как было показано, что эффективность лечения препаратом резистентных к нему микроорганизмов снижается в 2 раза [6]. Единым принципом для эмпирического выбора препарата для лечения НИМП является уровень резистентных штаммов кишечной палочки к антимикробному препарату в регионе: если он выше 10–20%, препарат ограничивают к применению [7]. В течение последнего десятилетия наблюдается тенденция к росту числа резистентных штаммов к широко применяемым препаратам как для грамположительных, так и для грамотрицательных штаммов, особенно к триметоприм/сульфаметоксазолу [8]. В России проведение мониторинга антибиотикорезистентности возбудителей мочевой инфекции в разных регионах страны осуществляют Смоленский НИИ антимикробной химиотерапии и кафедра клинической фармакологии СГМА в содружестве с ведущими урологическими клиниками и бактериологическими лабораториями страны [9]. В течение последних 9 лет основным возбудителем мочевой инфекции является кишечная палочка (73,9% при НИМП и 65% при осложненных ИМП). В 33,9% случаев выявлены резистентные штаммы к ампициллину и в 19,4% к ко-тримоксазолу. Высокий уровень резистентных штаммов выявлен к нефторированным хинолонам – 8,9–15% (табл. 1). Напротив, частота выделения штаммов, нечувствительных к цефалоспоринам, очень низкая или отсутствует: например, к цефтибутену при НИМП резистентных штаммов не выявлено, а при осложненных ИМП их доля составляет всего 1,4% [4]. Учитывая высокий уровень резистентных штаммов к ко-тримоксазолу, ампициллину и амоксициллину клавуланату, в качестве эмпирической терапии рекомендуются цефалоспорины, фторхинолоны, нитрофурантоин и фосфомицина трометамол [5]. Все эти препараты обычно используют для коротких курсов терапии или даже как терапия одной дозой. В то же время в основе рационального применения антимикробных препаратов должен лежать выбор лекарственных средств, имеющих оптимальные фармакодинамические (ФД) и фармакокинетические (ФК) характеристики. ФК и ФД являются двумя фундаментальными фармакологическими компонентами, определяющими роль режима дозирования лекарственных препаратов. Фармакокинетика включает всасывание, тканевое распределение, метаболизм и элиминацию препарата, в то время как фармакодинамика анализирует антимикробную активность. Основные ФД-параметры: 1) МПК – минимальная подавляющая концентрация; 2) МБК – минимальная бактерицидная концентрация; 3) ПАЭ – постантибиотический эффект и 4) кривая гибели бактерий в течение определенного промежутка времени. Основываясь на этих показателях, мы можем разделить антибиотики на две группы: эффективность препаратов из 1-й группы зависит от времени, в течение которого уровень препарата в плазме превышает МПК для возбудителя (b-лактамы, гликопептиды, эритромицин и оксазолидоны), а во 2-й группе – от их пиковой концентрации в плазме (аминогликозиды, хинолоны, полусинтетические макролиды, азалиды и кетолиды). Для b-лактамных антибиотиков период превышения МПК-90 для возбудителя должен составлять не менее 40–50% времени между вводимыми дозами. Таким образом, если МПК-90 для E. coli составляет 0,5 мкг/мл, для обоснования дозирования препарата 1 раз в сутки необходимо, чтобы это пороговое значение МПК было превышено в течение 12 ч. При выборе антибиотика 1-й линии для лечения ИМП отдают предпочтение препаратам, создающим высокие бактерицидные концентрации в моче, хорошо абсорбирующимся при приеме внутрь, с минимальным воздействием на микрофлору кишечника и влагалища и имеющим период полувыведения, обеспечивающий минимальную кратность введения. Необходимо избегать назначения антибиотиков, плохо всасывающихся из желудочно-кишечного тракта, таких как ампициллин, тетрациклин, ведущего к быстрому развитию дисбактериоза кишечника. Нарушение нормальной микрофлоры влагалища при антибиотикотерапии (в основном уменьшение лактобактерий) также способствует колонизации влагалища энтеробактериями и грибами, которые могут в дальнейшем колонизировать уретру и мочевой пузырь. Антибиотик не должен вызывать селекцию резистентных штаммов бактерий. Благодаря высокой эффективности и низкой токсичности цефалоспорины занимают одно из первых мест по частоте клинического использования среди всех антибактериальных препаратов [9]. Выделяют четыре поколения цефалоспоринов, и показания к применению препаратов каждого из поколений зависят от особенностей их антимикробной активности и ФК-характеристик. Для лечения ИМП рекомендованы цефалоспорины II–III поколения. Это связано с тем, что в ряду от I к III поколению для цефалоспоринов характерно расширение спектра действия и повышение уровня антимикробной активности в отношении грамотрицательных бактерий при некотором понижении активности в отношении грамположительных микроорганизмов. Цефалоспорины I поколения (цефазолин, цефалексин) не рекомендованы для лечения ИМП в связи с их низкой активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов и высоким уровнем резистентности к ним E. coli [10]. В табл. 2 представлены данные МПК-90 ряда прероральных цефалоспоринов в отношении некоторых грамотрицательных бактерий [1, 12]. Известно, что чем меньше значение МПК-90, тем активнее антибактериальный препарат. В данном случае наименьшей МПК в отношении E. coli обладает цефтибутен, за ним следует цефиксим. Пероральные цефалоспорины хорошо всасываются в желудочно-кишечный тракт, но биодоступность у них варьирует от 36% у цефуроксима до 85% у цефтибутена. Цефалоспорины распределяются во многих тканях, органах (кроме предстательной железы) и секретах; большинство из них практически не метаболизируется. Экскретируются они преимущественно почками, при этом в моче создаются очень высокие концентрации. Некоторые авторы рассматривают b-лактамные антимикробные препараты как обладающие недостаточно оптимальными ФК-свойствами, в частности кратностью дозирования и коротким периодом создания бактерицидной концентрации в моче. Однако это справедливо не для всех представителей этой группы ФК-показатели b-лактамов представлены в табл. 3. Исходя из этих данных, только два антибактериальных препарата из группы b-лактамов – цефиксим и цефтибутен – имеют длительный период полувыведения (3–4 ч), что позволяет назначать их 1 раз в сутки по 0,4 г. Кроме того, цефтибутен создает наиболее высокие плазменные концентрации и имеет высокую биодоступность; 67,5–75,2% этого препарата выделяется с мочой в неизмененном виде, при этом максимальная концентрация цефтибутена в моче достигается в течение первых 4 ч и составляет 264 мкг/мл, что превышает МПК-90 для E. coli в 528 раз. Через 24 ч после приема концентрация цефтибутена остается достаточно высокой, превышая МПК-90 в 21 раз [17]. К числу важных преимуществ цефтибутена относится минимальное воздействие на кишечную микрофлору в связи с тем, что данный антибиотик быстро и почти полностью абсорбируется в тонком кишечнике, выводится преимущественно почками, практически не метаболизируясь в печени. В толстом кишечнике цефтибутен инактивируется b-лактамазами Bacteroides fragilis, главным компонентом анаэробной флоры кишечника. Деградация антибиотика в толстом кишечнике способствует сохранности нормальной кишечной микрофлоры с минимальными разрушениями нормальных микробных биоценозов (отмечается небольшое нарастание числа энтерококков без признаков роста титра Clostridium spp.) [18]. При изучении антимикробной активности цефтибутена показана потенциальная активность против кишечной группы (более чем у 90% клинических изолятов) [19], Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., большинства гемолитических стрептококков. Продемонстрированы его бактерицидное действие, b-лактамазная стабильность. Ингибитор типа 1а b-лактамаз цефтибутена потенциально может быть использован против энтеробактерий, способных разрушать другие цефалоспорины (цефтазидим и цефиксим). В исследовании сравнительной чувствительности клинических изолятов, продуцирующих b-лактамазы, 73% тестируемых изолятов был чувствительными к цефтибутену, и только 22% – к цефиксиму. Ведущей причиной развития резистентности к b-лактамным антибиотикам среди грамотрицательных микроорганизмов являются b-лактамазы. Различают b-лактамазы широкого и расширенного спектра действия (ESBLs). Ранее считалось, что инфекции, вызванные кишечной палочкой, продуцирующей ESBLs – b-лактамазы расширенного спектра действия, относятся к госпитальной инфекции. Тем не менее недавно было показано, что ИМП, вызванная ESBLs-продуцирующими E. coli, может быть проблемой и для амбулаторных пациентов во всем мире [20]. Возможно, что впервые о негоспитальной ESBLs-продуцирующей E.Coli было сообщено в 1998 г., когда кишечная палочка, резистентная к налидиксовой кислоте, была выделена из мочи пожилого пациента (из Ирландии), у которого не было госпитализации в анамнезе [21]. С того времени в амбулаторной среде количество ESBLs-продуцирующей E. coli значительно увеличилось. Более того, штаммы негоспитальной ESBLs-продуцирующей E. coli часто демонстрируют корезистентность к триметоприм/сульфаметоксазолу, тетрациклину, гентамицину, ципрофлоксацину. Не все цефалоспорины в одинаковой степени подвержены воздействию b-лактамаз, более того, разные цефалоспорины могут быть устойчивы к действию b-лактамаз одного вида и легко гидролизоваться другими. Цефтибутен обладает повышенной устойчивостью к b-лактамазам (плазмидным пенициллиназам и цефалоспориназам) по сравнению с другими цефалоспоринами благодаря добавлению карбоксиэтилидиновой группы в 7-ю позицию ациллярной части b-цепи, но разрушается под воздействием некоторых хромосомных цефалоспориназ (Enterobacter spp.). Штаммы E. coli, продуцирующие b-лактамазы (TEM-1-7 и TEM-9), чувствительны к цефтибутену (МПК-90≤8 мг/л), штаммы, продуцирующие ферменты типов CAZ-2 (TEM-8), SHV-1, -2 и -3, и OXA-1, -2 и -3, также чувствительны к препарату (МПК-90≤4 мг/л) [22–25]. Результаты ряда клинических исследований, предпринятых для оценки эффективности и безопасности ряда цефалоспоринов для лечения ИМП, также свидетельствуют об их высокой клинической эффективности. Проведенные клинические исследования по оценке эффективности цефтибутена при лечении ИМП показали 100% бактериологическую эффективность препарата в отношении грамотрицательных палочек и 87,5% – грамположительных кокков на этапе начала применения цефтибутена в начале 1990-х годов [26]. Авторы отметили хорошую эффективность против Serratia marcescens, которая резистентна к фторхинолонам. В 1991 г. G.Stein и соавт. показали 93% уровень эрадикации у 74 женщин с острой НИМП на 5–9-е сутки после лечения цефтибутеном (400 мг 1 раз в сутки). В последующие 6 нед у 5 пациенток отмечалась реинфекция. Таким образом, общий уровень эффективности был равен 85%. Эти данные подтверждают результаты исследования H.Hashimoto и соавт., в котором общий клинический эффект при лечении хронической ИМП достигнут в 83,3% случаев [27]. Известно, что лечение осложненной ИМП имеет ряд особенностей, по сравнению с лечением НИМП. Наличие подлежащих урологических заболеваний (состояний), поддерживающих течение хронической инфекции, полирезистентные штаммы возбудителей, появление b-лактамазообусловленной резистентности – все эти моменты ограничивают эмпирическое назначение пероральных антимикробных препаратов для лечения ИМП. Mao-Wang Ho и соавт. провели сравнительные исследования эффективности и безопасности цефтибутена и цефиксима при лечении осложненной ИМП. Авторы применяли терапию цефтибутеном или цефиксимом при осложненной ИМП при наличии возбудителей 105 КОЕ/мл в моче до лечения и пиурии >5 лейкоцитов при микроскопии осадка мочи. Осложненной ИМП считали инфекцию на фоне врожденных аномалий, обструкций мочевых путей, камней, постоянных катетеров, гипертрофии предстательной железы или нейрогенных расстройств мочеиспускания. Общий курс лечения составлял 10–14 дней по 200 мг 2 раза в день цефтибутена (основная группа) и цефиксима (группа сравнения). Клиническую эффективность лечения оценивали уже на 3-и сутки и наблюдали в течение 2 нед после лечения. При сравнительном анализе двух режимов терапии осложненной ИМП в 2 группах пациентов значительных различий в клинической эффективности (78,3% против 77,3%; p=0,9) и уровне бактериологической эрадикации (52,2% против 63,6%;p=0,08) не найдено. Безопасность обоих препаратов также была на одинаково высоком уровне: наблюдались диарея и незначительное повышение уровня трансаминаз в группе лечения цефтибутеном (6,5%); повышение уровня трансаминаз (6,5%) и покраснение лица (3,2%) в группе цефиксима. Эти нежелательные побочные реакции быстро прошли после прекращения терапии и не потребовали отмены препарата. Лечение ИМП у беременных имеет ряд особенностей, одна из них заключается в том, что антибактериальных препаратов, рекомендованных к применению во время беременности, меньше. Основное место занимают цефалоспорины, аминопенициллины, защищенные клавулановой кислотой, и фосфомицина трометамол. В качестве эффективной терапии острого цистита у беременных коротким курсом в рекомендациях отмечены цефтибутен (400 мг/сут в течение 3 дней) или фосфомицина трометамол (3 г однократно). В остальных случаях рекомендуется стандартная терапия цефалексином, амоксициллином, нитрофурантоином в течение 7 дней [29]. С.Кречмер и соавт. провели сравнительное исследование по клинико-бактериологической эффективности лечения асимптоматической бактериурии у беременных женщин фосфомицина трометамолом и цефтибутеном [30]. Известно, что под асимптоматической бактериурией понимают выделение <105 КОЕ/мл возбудителей в двух анализах мочи, взятых через 24 ч. Наиболее распространенным уропатогеном оказалась E. coli (17 больных, получавших фосфомицин, и 15 больных, получавших цефтибутен), затем по частоте встречаемости следовали стафилококки и энтерококки. У 1 пациентки из группы фосфомицина трометамола выделены одновременно 2 возбудителя – E. coli и S. epidermidis. Из 41 обследованной женщины во время 2-го визита эрадикация возбудителя достигнута у 20 пациенток, получавших фосфомицина трометамол, и у 18 пациенток, получавших цефтибутен. Персистенция инфекции зарегистрирована у 1 пациентки, получавшей фосфомицин, и у 2 лечившихся цефтибутеном. Персистирующими возбудителями были стафилококки и Enterococcus faecalis в 2 и 1 случае соответственно. С точки зрения клинической и бактериологической эффективности не выявлено статистически значимых различий между двумя группами. Частота случаев полного выздоровления (клинического и микробиологического) была сходной в обеих группах. Оба препарата показали хорошую переносимость, а зарегистрированные нежелательные явления, среди которых чаще всего встречалась тошнота, были легкими и кратковременными. Большое значение для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний вообще имеет соблюдение пациентом режима приема антибактериальных препаратов (комплаентность, приверженность терапии). Комплаентность влияет и на экономическую составляющую терапии, и на стратегию ведения больных. Показано, что комплаентность при 4-разовом режиме дозирования лекарственных препаратов составляет всего 30%. Она может быть улучшена до 40–84% при 3-разовом режиме дозирования, составлять от 50 до 93% при 2-разовом режиме и 93–96% – при одноразовом режиме дозирования [31, 32]. В этом исследовании при лечении осложненных ИМП 2-разовый режим дозирования цефтибутена способствовал лучшей комплаентности, чем с 4-разовый. Таким образом, цефалоспорины II–III поколения наряду с фторхинолонами и фосфомицином рекомендованы для лечения ИМП. При этом локальные данные по чувствительности должны играть главную роль при выборе антибактериального препарата. Пероральные цефалоспорины обладают разными ФК-характеристиками, и следует выбирать те препараты, которые имеют оптимальные ФК-параметры (наличие бактерицидных концентраций в моче, хорошую абсорбцию при приеме внутрь, минимальное воздействие на микрофлору кишечника, период полувыведения, обеспечивающий минимальную кратность введения).

About the authors

T. S Perepanova

References

Supplementary files