Vozmozhnosti antagonistov retseptorov k angiotenzinu II v organoprotektsii u bol'nykh c arterial'noy gipertoniey: znachenie dlya klinicheskoy praktiki

Abstract

В 2008 г. были опубликованы новые российские рекомендации по лечению артериальной гипертонии (АГ), в которых указывается, что достижение целевых уровней артериального давления (АД) является первым и обязательным условием успешного лечения больных c АГ. Однако четко установлено, что, нормализовав значения АД, мы еще не исчерпали всех возможностей успешной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Дальнейшему снижению риска их развития способствуют обратные изменения органов-мишеней – сердца, почек, сосудов, головного мозга. Поэтому органопротективный эффект того или иного препарата обязательно должен учитываться при выборе лекарственного средства. Рассмотрим способность разных классов антигипертензивных препаратов вызывать обратное развитие изменений в органах-мишенях.

Full Text

В 2008 г. были опубликованы новые российские рекомендации по лечению артериальной гипертонии (АГ), в которых указывается, что достижение целевых уровней артериального давления (АД) является первым и обязательным условием успешного лечения больных c АГ. Однако четко установлено, что, нормализовав значения АД, мы еще не исчерпали всех возможностей успешной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Дальнейшему снижению риска их развития способствуют обратные изменения органов-мишеней – сердца, почек, сосудов, головного мозга. Поэтому органопротективный эффект того или иного препарата обязательно должен учитываться при выборе лекарственного средства. Рассмотрим способность разных классов антигипертензивных препаратов вызывать обратное развитие изменений в органах-мишенях. Как известно, гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) – это проявление поражения сердца как органа-мишени АГ. Основным методом ее выявления в клинической практике, «золотым стандартом», является эхокардиография (ЭхоКГ). Распространенность ГМЛЖ зависит от ряда факторов (возраста пациентов, наличия метаболического синдрома и др.) и прямо пропорциональна уровню АД и длительности заболевания. В среднем она выявляется у 50% больных c АГ. ГМЛЖ оказывает существенное влияние на характер течения и прогноз заболевания: ее развитие ассоциируется с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности по сравнению с больными без ГМЛЖ, сопоставимыми по уровню АД (рис. 1). Так, риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ и ГМЛЖ (по данным ЭхоКГ) увеличен в 2–6 раза по сравнению с пациентами с нормальной ГМЛЖ. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных с АГ при наличии ГМЛЖ в 25 раз выше, чем при ее отсутствии, поэтому одним из основных критериев при выборе гипотензивного препарата является его способность вызывать обратное развитие ГМЛЖ. Способность того или иного антигипертензивного препарата вызывать регресс ГМЛЖ имеет огромное значение для улучшения прогноза жизни больных c АГ. Так, если два препарата (две группы препаратов) одинаково эффективно снижают АД до целевых уровней, но при этом один вызывает регресс ГМЛЖ, а другой нет, то выживаемость будет выше у тех пациентов, которые принимали препарат, способный как эффективно снижать АД, так и не менее эффективно уменьшать ГМЛЖ (рис. 2). Какой же класс антигипертензивных медикаментов наиболее эффективен в регрессе ГМЛЖ? Долгое время «единоличными лидерами» являлись ингибиторы ангиотензинпревращающего фермена (ИАПФ). Конечно, это не случайно, поскольку именно активация тканевого звена (но не плазменного!) ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является центральным патогенетическим механизмом в развитии поражения всех органов-мишеней: сердца (ГМЛЖ), почек (микроальбуминурия), сосудов. Однако если оценить результаты последних метаанализов, то очевидно, что действие дигидропиридиновых антагонистов кальция длительного действия последних поколений сопоставимо с ИАПФ по своему влиянию на регресс ГМЛЖ. Одним из самых эффективных классов препаратов в отношении регресса ГМЛЖ являются антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА). Не случайно уже во второй редакции российских рекомендаций (2004 г.) этот класс препаратов имел показание – сочетание АГ и ГМЛЖ. Были проведены сравнительные исследования между отдельными представителями трех классов, лидирующих в обеспечении регресса ГМЛЖ – ИАПФ, АРА и антагонисты кальция. Например, в 8-месячном исследовании валсартан (класс АРА) в достоверно большей степени, чем амлодипин (дигидропиридиновый антагонист кальция III поколения), снижал индекс ГМЛЖ (рис. 3). Наиболее ранним клиническим маркером поражения почек как органа-мишени АГ, особенно у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета (СД) является микроальбуминурия. Микроальбуминурия появляется в среднем через 15 лет при СД типа I и через 9 лет при СД типа II. Даже у больных с впервые выявленным СД микроальбуминурия присутствует в 40% случаев. Кроме того, клиническое значение микроальбуминурии заключается в том, что она является независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности, развития сердечно-сосудистых осложнений и почечной недостаточности (рис. 4). Так, при СД типа I через 40 лет после дебюта заболевания выжили лишь 10% пациентов, у которых развилась протеинурия, в отличие от более чем 70% больных, у которых протеинурия не появилась. Аналогичные взаимосвязи выявлены и при СД типа II. При наличии микроальбуминурии у больных с СД выявлена большая частота ИБС, инсультов, инфарктов миокарда (ИМ), заболеваний периферических артерий, ГМЛЖ, ретинопатии по сравнению с пациентами с СД без микроальбуминурии (см. рис. 4). Антигипертензивными медикаментами первого выбора для лечения пациентов с микроальбуминурией являются препараты, блокирующие РААС, – АРА и ИАПФ. Это обусловлено тем, что ангиотензин II (АТII) играет ключевую роль в развитии органных поражений при АГ, особенно поражения почек и хронической почечной недостаточности (ХПН). АТII оказывает стимулирующее действие на активность симпатической нервной системы, что влечет за собой увеличение продукции АТII почками и активацию РААС, запуск каскада нейрогуморальных и структурно-функциональных изменений, приводящих к развитию протеинурии, клеточной пролиферации, аккумуляции матрикса и в итоге – к развитию гломерулосклероза. АРА являются наиболее перспективной группой препаратов для лечения больных с диабетической нефропатией. Это утверждение базируется на данных ряда крупных рандомизированных исследований (см. таблицу). Все исследования демонстрируют значительный нефропротективный эффект АРА. При этом выявлены достоверные отличия от других классов антигипертензивных препаратов (дигидропиридиновых антагонистов кальция). Так, в исследовании MARVAL на фоне лечения представителем класса АРА валсартаном уровень альбуминурии достиг нормы в конце периода наблюдения у 29,9% больных, тогда как на фоне терапии амлодипином – у 14,5% (p<0,001). В этом исследовании принимали участие пациенты с СД типа II и микроальбуминурией. Важное значение имеет и отличная переносимость препаратов класса АРА, что повышает приверженность больных лечению. Инсульт и сосудистая деменция являются результатом поражение еще одного органа-мишени АГ – головного мозга. В настоящее время не выявлено достоверных различий в первичной и вторичной профилактике инсультов между 5 основными классами антигипертензивных медикаментов – диуретиками, b-блокаторами, антагонистами кальция, ИАПФ, АРА. Однако одним из центральных направлений в научных исследованиях, посвященных этой проблеме, является изучение роли РААС в поражении мозга и возможности препаратов, блокирующих эту систему, в профилактике и лечении поражений головного мозга. Для клинической практики представляет интерес тот факт, что АРА оказались эффективнее в плане первичной профилактики инсульта по сравнению с b-блокатором атенололом (исследование LIFE), cтандартной терапией АГ (исследование SCOPE, JIKEI-HEART). JIKEI-HEART – многоцентровое, независимое рандомизированное контролируемое открытое исследование с заслепленными конечными точками (дизайн PROBE), проведенное по инициативе исследователей. Гипотеза, положенная в основу исследования, состояла в том, что лечение, включающее валсартан (80 мг), оказывает дополнительный протективный эффект, не зависящий от гипотензивного действия, по сравнению с обычной антигипертензивной терапией (любые антигипертензивные препараты, кроме АРА). Период наблюдения составил 3 года. Первичной конечной точкой являлась вероятность развития осложнений – сердечно-сосудистая смерть и осложнения (госпитализация по поводу инсульта или транзиторной ишемии головного мозга, приступа стенокардии, сердечной недостаточности – СН, расслаивающей аневризмы аорты, повышения креатинина плазмы в 2 раза или перевода на гемодиализ). В исследование был включен 3081 пациент с повышенным АД и/или ишемической болезнью сердца (ИБС) и/или СН. До рандомизации обе лечебные группы были сопоставимы по характеру исходной терапии. В группе валсартана по сравнению с обычным лечением отмечено снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (первичной конечной точки), на 39% (p=0,0002). Кроме того, в группе валсартана отмечено снижение риска первичного и повторного инсульта на 40% (p=0,028; рис. 5). Таким образом, добавление валсартана к стандартной терапии сердечно-сосудистых заболеваний приводит к достоверному снижению риска развития инсульта. Достоверное снижение систолического и диастолического АД отмечено в обеих группах лечения (различия недостоверны), т.е. существуют дополнительные механизмы, позволяющие препаратам из класса АРА снижать риск цереброваскулярных осложнений АГ. Имеются данные рандомизированных исследований об эффективности блокады РААС в острый период инсульта (исследование ACCESS), а также у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (исследования PROGRESS, MOSES). Таким образом, именно сартаны занимают лидирующую позицию среди всех классов антигипертензивных препаратов. Среди них валсартан – самый назначаемый, именно ему доверяют врачи всего мира, следовательно, и можете быть уверены, что рекомендуете современный и эффективный препарат. Сартаны способны вызывать обратное развитие ГМЛЖ и гипертрофии гладкой мускулатуры сосудистой стенки, уменьшают внутриклубочковую гипертензию и протеинурию, ослабляют развитие фиброзных изменений в сердце и почках. Все эти эффекты реализуются благодаря селективной блокаде АТ1-рецепторов. АТII связывается с обоими типами АТ-рецепторов. Через AT1-рецепторы опосредуются все известные эффекты АТII, способствующие развитию АГ (вазоконстрикция, высвобождение альдостерона с увеличением реабсорбции натрия и воды с последующим увеличением объема циркулирующей крови, выброс катехоламинов из надпочечников и нервных окончаний) и ее последствий (ГЛМЖ, пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой стенки, нефроангиосклероз). Свойства AT2-рецепторов во многом противоположны. Их активация вызывает вазодилатацию, ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток и др. Применение АРА через блокаду AT1-рецепторов блокирует негативное действие АТII (независимо от пути его синтеза) при сохранении способности АТII взаимодействовать с AT2-рецепторами, что дает дополнительный органопротективный эффект. В настоящее время на российском рынке появился препарат Вальсакор «КРКА», который полностью биоэквивалентен оригинальному препарату. Обратите, пожалуйста, внимание, на сколько точно совпадение кривых биоэквивалентности. Это связано с высоким качеством субстанции, которая изготавливается по собственной запатентованной разработке, а значит, можете быть уверены, что терапия Вальсакором покажет такие же отличные результаты, как и те, что были продемонстрированы при исследовании валсартана. Безусловно, в уже начатых клинических исследованиях будут продемонстрированы возможности этого препарата. Практические рекомендации 1. Перед тем как назначить больному антигипертензивный препарат, оцените состояние его органов-мишеней АГ, в том числе сердца (ЭхоКГ, показания электрокардиограммы для выявления ГМЛЖ), почек (тест на микроальбуминурию). 2. Первым условием успешного лечения пациента с АГ является обязательное достижение целевых значений АД. Используйте эффективные пролонгированные антигипертензивные медикаменты или их комбинации. Выбирая препарат, не забывайте учитывать его органопротективный эффект, поскольку это поможет еще больше снизить риск развития осложнений АГ. 3. АРА являются одной из самых перспективных групп антигипертензивных препаратов в связи с высокой эффективностью, наличием органопротективных свойств, низкой частотой развития побочных эффектов.