Vozmozhnosti primeneniya IF-ingibitorov v klinicheskoy praktike

Full Text

Хроническое увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), сердечной недостаточностью [1, 2], так и в популяции в целом [3–5]. В исследованиях Framingham Heart Study [6], NHANES I [7] показана корреляция ритма сердца с сердечной и общей смертностью, в некоторых других – даже со степенью развития атеросклероза [8, 9]. Снижение ЧСС и, соответственно, удлинение диастолы увеличивают время перфузии кровеносных сосудов, снижают метаболические затраты миокарда и улучшают миокардиальный ток крови. За последние годы хорошо изучен ЧСС-снижающий эффект антагонистов кальция и b-адреноблокаторов (БАБ). Последний класс препаратов наиболее широко используется в первичной, вторичной и третичной профилактике ИБС, гипертонической болезни, при некоторых аритмиях, однако не свободен от целого ряда противопоказаний и побочных эффектов. В последнее время была создана фармакологическая группа препаратов, названных If-ингибиторами, которые селективно снижают ЧСС. Единственным представителем из них, получившим широкое клиническое применение, является ивабрадин. В настоящем обзоре рассмотрены возможные варианты применения If-ингибиторов в клинической практике при терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Стабильная стенокардия напряжения Весьма часто у больных с ИБС при физических и психических нагрузках происходит дисбаланс доставки/потребления кислорода миокардом, что проявляется классическими приступами стенокардии и ассоциируется с резким выбросом катехоламинов, которые способствуют повышению ЧСС. Доставка кислорода и питательных веществ в коронарные сосуды происходит во время наибольшего расслабления коронарных сосудов – в диастолу, а развившаяся тахикардия ее укорачивает и, соответственно, уменьшает доставку кислорода в сердце, в дополнение к повышению метаболизма из-за большей частоты сокращений. Таким образом, тахикардия ухудшает питание миокарда, усиливает ишемию и приближает негативные сердечно-сосудистые события. Поэтому одной из важнейших целей при стабильной стенокардии напряжения наряду с купированием приступов болей, улучшением переносимости физической нагрузки является снижение ЧСС в пределах 55–60 уд/мин, а в некоторых случаях и до 50 уд/мин [10]. БАБ являются наиболее показанным для этой цели классом препаратом, однако обладают целым рядом противопоказаний, таких как хроническая обструктивная болезнь легких, атриовентрикулярная блокада II и III степени и побочных эффектов: депрессии, негативное влияние на липидный и гликемический профили и др. В нескольких рандомизированных клинических исследованиях было показано, что у больных со стабильной стенокардией (СС) ивабрадин (торговое название «Кораксан») обладал выраженной антиангинальной активностью, улучшая показатели стресс-тестов, уменьшая количество приступов стенокардии, и количество принимаемых нитратов не менее эффективно, чем БАБ и антагонисты кальция [11–13]. В рекомендациях Европейского общества кардиологов (2006 г.) [10] указывается, что If-ингибиторы, а точнее ивабрадин (Кораксан), могут быть использованы в терапии СС, в особенности при противопоказаниях к БАБ. Стартовой дозировкой Кораксана является 5 мг 2 раза в день с последующим увеличением через 2 нед до 7,5 мг 2 раза в день. При назначении препарата основным критерием эффективности является оценка динамики ЧСС. Механизм блокады If-канала таков, что действие препарата усиливается при исходно более высокой ЧСС и уменьшается, соответственно, при исходно более низком уровне ЧСС. Поэтому симптомная брадикардия, как осложнение приема Кораксана, в клинической практике развивается достаточно редко, примерно в 0,1% случаев [11]. Единственным побочным эффектом являются фотопсии, которые развиваются в 2% случаев при приеме 5 мг 2 раза в день, и являются следствием наличия изоформ If-каналов в сетчатке глаз [14]. Следует отметить, что у 77,5% больных они исчезают самостоятельно при снижении дозировки препарата. Весьма важным свойством препарата является и отсутствие отрицательного инотропного и дромотропного эффектов, что позволяет сочетать его с другими антиангинальными препаратами, такими как, например, БАБ. Сердечная недостаточность При сердечной недостаточности механизм патофизиологического влияния тахикардии на сердечную деятельность будет несколько иным. При сниженной диастолической функции сердца для достижения необходимого минутного объема крови активируется симпатическая нервная система, которая приводит к стимуляции If-канала и соответствующему ускорению ритма сердца. В условиях ухудшенной диастолической фунции сердца желудочки будут выбрасывать невысокие объемы крови с высокой частотой, что еще более будет ухудшать сократительную способность миокарда, создавая порочный круг. В терапии сердечной недостаточности первой линией препаратов являются 2 селективных БАБ – бисопролол [15] и метопролол [16], и неселективный карведилол [17], которые эффективно снижают ЧСС, но в то же время ухудшают сократительную способность сердца, и поэтому их назначение при нестабильной гемодинамике в случаях тяжелой недостаточности кровообращения противопоказано. Кроме того, наступление эффекта от применения данных препаратов весьма затрудняет длительное титрование дозы препарата, которое занимает до 6 мес. В этом отношении крайне перспективным выглядит использование Кораксана, нейтрального в отношении сократимости сердца. Для подтверждения гипотезы влияния ЧСС на кардиоваскулярную и общую смертность у больных с документированной ИБС и сниженной систолической функцией, а также эффективности Кораксана (ивабрадин) у данной категории больных было проведено многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAIUaTion of the If inhibitor in patients with coronary disease left ventricULar fuction) на 10 917 пациентах, в котором активное участие приняли многие Российские центры [18, 19]. В исследование вошли пациенты с документированной ИБС (коронарография, острый инфаркт миокарда – ОИМ, в анамнезе и чрескожное или хирургическое коронарное вмешательство) в возрасте старше 55 лет. Критериями включения были также синусовый ритм и ЧСС свыше 60 уд/мин. По данным эхокардиографии, фракция выброса не должна была превышать 40%. Через 2 нед после включения в исследование 47% больных были рандомизированы для получения ивабрадина, в дальнейшем в 77% случаев дозировку препарата увеличивали от 5 мг до 7,5 мг дважды в день. Основными задачами проводимого исследования было определение у пациентов с документированной ИБС со сниженной фракцией выброса взаимосвязи ЧСС и риска развития сердечно-сосудистых событий, а также влияние терапии ивабрадином как на первичные (кардиоваскулярная смертность+госпитализация по поводу ОИМ + сердечная недостаточность), так и на вторичные (госпитализация по поводу острого коронарного синдрома, возникновения или обострения сердечной недостаточности и коронарной реваскуляризации, смертность от ИБС) конечные точки. В процессе лечения больных с ИБС с сердечной недостаточностью прием If-ингибитора ивабрадина ассоциировался со снижением ЧСС на 6 уд/мин в течение 12 мес и 5 уд/мин в течение 24 мес при сравнении с плацебо. В группе Кораксана (ивабрадина) достоверных изменений в отношении первичной композитной точки (кардиоваскулярная смерть + госпитализация по поводу ОИМ + госпитализация при возникновении или обострении сердечной недостаточности) в сравнении с плацебо достичь не удалось. В то же время в подгруппе больных с ЧСС>70 уд/мин ивабрадин снизил частоту конечных точек в отношении ИБС (рис. 1), а именно госпитализацию в связи с фатальным и нефатальным ОИМ (относительное снижение на 36%, p<0,001). Эти наблюдения соответствуют другим сообщениям о том, что негативное влияние на сердечно-сосудистую смертность было получено только при превышении границы ЧСС 75 или 83 уд/мин [20], позволяя предположить, что снижение ЧСС при ИБС наиболее эффективно проявляется в коронарных конечных точках и у лиц с изначально высокой ЧСС. Одновременно ивабрадин способствовал уменьшению частоты коронарной реваскуляризации в этой подгруппе на 30% (p=0,016; рис. 2). Снижение количества реваскуляризаций коронарных сосудов и госпитализации соответствует сообщениям о том, что Кораксан (ивабрадин) обладает выраженным антиангинальным потенциалом [11, 12]. В группе больных с ЧСС<70 уд/мин не было установлено влияния ивабрадина на первичную композитную точку или кардиоваскулярную смертность, или обострение сердечной недостаточности. Возможно, отсутствие эффекта может происходить в результате недостаточного снижения ЧСС в процессе лечения или слишком низкого исходного уровня ЧСС. Это можно объяснить уникальными фармакокинетическими свойствами ивабрадина при его взаимодействии с If-каналом. В экспериментах in vitro показано, что значительный хронотропный эффект развивается тогда, когда клетка продуцирует пейсмекерный ток с определенной минимальной частотой [21], и эффект увеличивается в геометрической прогрессии при его росте, что позволяет сделать следующие предположения. Во-первых, эффективность препарата связана с определенной минимальной частотой импульсации из пейсмекерных клеток, а, во-вторых, при низкой ЧСС эффект препарата значительно снижается, чем можно и объяснить редкую (около 5% больных) частоту брадикардии у пациентов, получавших комбинацию b-блокаторов и ивабрадина, и что позволяет говорить о безопасности использования данной комбинации. Таким образом, в клинической практике имеет значение выделение группы пациентов с ИБС и с высокой ЧСС при проведении лечебных программ с использованием If-ингибиторов (Кораксана) для более значительного снижения ЧСС и антиангинального эффекта, которые были установлены в исследовании BEAUTIFUL. Кроме того, нередко встречаются пациенты с сердечной недостаточностью, у которых назначение БАБ лимитировано низким артериальным давлением (АД) и в то же время имеющим выраженную тахикардию. В таких ситуациях If-ингибиторы являются перспективными лекарственными препаратам для использования вместо БАБ. В некоторых случаях, при тяжелой сердечной недостаточности с сопутствующим значительным снижением АД, тахикардия, которая развивается компенсаторно, ограничивает возможности инотропной терапии. В таких ситуациях селективное снижение ритма сердца с помощью оральных и, возможно, парентеральных форм ивабрадина способно селективно снизить ритм сердца для проведения последующей симптоматической терапии. На сегодняшний день в компании «Сервье» парентеральная форма ивабрадина находится в стадии разработки. Синусовые тахикардии Синусовые тахикардии (СТ) являются одними из самых частых нарушений сердечного ритма, но в клинической практике нередко на них не обращают особого внимания. В то же время, как уже было сказано ранее, повышение ЧСС приводит к укорочению жизни больного, не говоря об ухудшении качества его жизни, и поэтому данный симптом требует качественной диагностики и лечения. Существует несколько вариантов СТ, которые различаются по своему патогенезу, клиническим проявлениям и, соответственно, лечению. Обычная (нормальная) СТ (ОСТ) – это рост ЧСС>100 уд/мин в ответ на различные физиологические, патологические и фармакологические стимулы или их комбинации, в отличие от необычной СТ (НСТ), при которой ответ организма в виде тахикардии на триггер, наоборот, не соответствует вызываемому агенту (табл. 1). Постуральная ортостатическая тахикардия (ПОТ) возникает при переходе из положения лежа в положение стоя и прекращается с переходом опять в положение лежа [22]. И наконец, существует синусовая ре-энтри (re-entry)-тахикардия (СРТ), вызываемая циркуляцией импульса в синусовом узле (СУТ), которая обычно бывает пароксизмальной и непродолжительной. К СТ могут приводить целый ряд состояний организма – если в обычном состоянии это повышение симпатической активности, гипоксия, ацидоз, повышение температуры, то патологическую тахикардию вызывают анемия, потеря крови, инфекции, шок, тиреотоксикоз и т.п. Кроме того, к ней может привести передозировка некоторых лекарственных, таких как адреналин, норадреналин, допамин, добутамин, атропин, доксирубицин, и нелекарственных средств, а также прием кофе, шоколада, чая и наркотических препаратов, таких как амфетамины, канабис. СТ часто проявляется как часть синдрома расстройства вегетативной нервной системы (ранее так называемая нейроциркуляторная дистония), которое весьма часто встречается у молодых женщин. Например, НСТ в 90% случаев регистрируется у женщин в возрасте до 30 лет [23]. Лечение СТ зависит в первую очередь от варианта течения и включает в себя целый комплекс мероприятий от обильного питья и приема соли при ПОТ, приема минералокортикоидов до непосредственно ЧСС-снижающей терапии, в которой традиционно использовались негидропиридиновые антагонисты кальция и БАБ. Несмотря на отсутствие в настоящее время серьезных клинических исследований в отношении СТ, по мнению S.Yusuf и J.Camn (2003, 2004, класс доказательности IIIB), специфические If-блокаторы, такие как ивабрадин, у которых отсутствует отрицательный инотропный и гипотензивный эффекты, нежелательные, например, при ПОТ, будут играть важнейшую роль в лечении СТ [24, 25]. Особенное значение ивабрадин, видимо, будет играть при НСТ и пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия (ПСТ), а вот при СРТ, очевидно, его роль будет ограничена. При этом в клинической практике чрезвычайно важно дифференцировать СТ, так как при частом предсердном ритме, который может развиваться при предсердной тахикардии, трепетании и мерцании предсердий и атриовентрикулярной re-entry-тахикардии, назначение препаратов данной группы будет неэффективным. Периоперационная тахикардия Периоперативная смертность от кардиоваскулярных осложнений была и остается весьма актуальной проблемой, причинами которой обычно являются инфаркт миокарда, внезапные летальные аритмии, резкая декомпенсация сердечной недостаточности и др. В американском исследовании VAPOOR (VA PeriOperative Outcomes Research) на материале исследования более 1000 больных, у которых в периоперационном периоде регистрировали эпизоды тахикардий, был показан логарифмический рост смертности в зависимости от продолжительности эпизодов тахикардии [26] (рис. 3). В рекомендациях Американского общества кардиологов у некардиохирургических больных для профилактики периоперационной летальности от сердечно-сосудистых осложнений рекомендуется снижение ЧСС до 50–60 уд/мин с помощью назначения ЧСС-снижающих препаратов (БАБ) в дооперационном и послеоперационном периодах, особенно у больных с наличием артериальной гипертонии, коронарной болезни сердца (ИБС), жизнеугрожающих аритмий [27]. Было проведено 2 рандомизированных контролируемых плацебо клинических исследования, в первом из которых было показано, что снижение ЧСС путем применения b-блокаторов в преоперационном и послеоперационном периодах способно снизить у таких больных риск кардиальных осложнений [28], а во втором [29], в котором атенолол назначали послеоперационно в течение 6 мес, летальность была также достоверно меньше, чем в группе контроля. В связи с тем что в периоперационном периоде позиционируется именно необходимость снижения ЧСС, а не уменьшение, например, контрактильной функции сердца, которая может нарушать доставку кислорода и метаболитов в ткани, требующихся для регенерационных процессов после операции, то можно предположить возможность применения If-блокаторов в периоперационном периоде, особенно в тех случаях, когда БАБ противопоказаны и при сниженной или даже нормальной систолической функции сердца. Другие заболевания Повышенная импульсация пейсмекерного тока в желудочках сердца при сердечной недостаточности и гипертрофии левого желудочка, т.е. при состояниях, при которых также повышается риск летальных желудочковых аритмий, дает возможность предположить вклад If-канала в аритмогенез в желудочках и, соответственно, возможный антиаритмический эффект Кораксана (ивабрадин) [30] (табл. 2). Высказываются также идеи о возможностях использования блокаторов If-канала при легочном сердце для снижения нагрузки на правый желудочек и контроля ритма при мерцании предсердий по аналогии с БАБ. Однако в отсутствие клинических исследований данные предположения являются гипотетическими и пока не дают оснований для назначения If-ингибиторов при данных заболеваниях. Заключение В настоящее время интенсивно изучаются возможности If-ингибитора ивабрадина, обладающего способностью к селективному снижению ЧСС, имеющего минимальное количество побочных эффектов и противопоказаний при различных заболеваниях сердца. Изучается его эффективность при сердечной недостаточности, в остром периоде инфаркта миокарда, при гипертрофии миокарда. В настоящее время доказана эффективность препарата при стабильной стенокардии напряжения и в меньшей степени при СТ, особенно при противопоказаниях со стороны БАБ и в периоперационном периоде. Данные многоцентрового рандомизированного исследования BEAUTIFUL свидетельствуют о безопасности и эффективности использования If-ингибитора ивабрадина в терапии ИБС у больных с дисфункцией левого желудочка. Таким образом, ивабрадин является весьма перспективным препаратом и список показаний к его использованию постепенно расширяется.

About the authors

N. Sh Zagidullin

Sh. Z Zagidullin

E. O Travnikova

R. Kh Zul'karneev

References

Supplementary files