Novye podkhody k kupirovaniyu ostrogo bolevogo sindroma v revmatologii i nevrologii

Abstract

Боль в различных отделах опорно-двигательного аппарата является самой частой причиной обращения к врачу.Острый болевой синдром вызывает не только резкое ухудшение качества жизни пациентов из-за ограничения двигательной активности, но и вследствие реакции всех физиологических систем (рис. 1). Выраженная активация симпатоадреналовой системы при острой боли приводит к нарушению функции органов дыхательной, сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной, мочевыделительной систем.Купирование острых болевых синдромов зависит от этиологических факторов, к которым относятся воспаление, травма (в том числе и микротравматизация), развитие нейропатической боли, сосудистые катастрофы.

Full Text

Боль в различных отделах опорно-двигательного аппарата является самой частой причиной обращения к врачу [1]. При телефонном опросе 500 семей в Канаде (беспокоили ли Вас или членов Вашей семьи в возрасте старше 18 лет частые и сильные боли?) положительный ответ был получен в 11% случаев (Crook и соавт., Pain 1984); почтовый опрос 980 человек в возрасте 18–84 лет в Швеции показал, что только у 33% опрошенных нет проблем, связанных с болью, а у 22% отмечена продолжительная боль длительностью более 6 мес (Brattberg и соавт., Pain 1989); почтовый опрос 4000 человек в Дании дал сходные результаты: у 30% опрошенных отмечена постоянная боль (Andersen и соавт., Pain 1987); еще один почтовый опрос в Швеции 1806 человек показал распространенность болей продолжительностью более 3 мес у 55% респондентов, продолжительностью не менее 6 мес – у 49% (Andersson и соавт., 1993); в перекрестном многонациональном исследовании стойких болевых синдромов в первичной медицинской практике 3197 пациентов (15 городов, 14 стран) среднее число пациентов с соответствующими критериями постоянной, стойкой боли составило 49,2% (Gureje, Simon, Von Korff, 2001). Острый болевой синдром вызывает не только резкое ухудшение качества жизни пациентов из-за ограничения двигательной активности, но и вследствие реакции всех физиологических систем (рис. 1). Выраженная активация симпатоадреналовой системы при острой боли приводит к нарушению функции органов дыхательной, сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной, мочевыделительной систем [2–4]. Острая боль приводит к повышению уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, катехоламинов, интерлейкина-1, снижению выработки инсулина, водно-электролитным нарушениям (задержка Na+, жидкости) [3]. Кроме того, острая боль приводит к нарушению процессов регенерации, повреждению деятельности иммунной системы и гиперкоагуляции (опасность тромбообразования) [3]. У пациентов могут развиваться психоэмоциональные нарушения – тревожные и/или депрессивные расстройства. Причем эти расстройства в свою очередь способны усугублять болевой синдром. Известно, что тревожно-депрессивные состояния приводят к снижению болевых порогов (изменению восприятия боли), связанного с гиперэкспрессией субстанции Р, изменению обмена серотонина и т.п., к нарастанию мышечного напряжения, что также увеличивает выраженность боли. Основные параметры для дифференциации болевого синдрома представлены в табл. 1: характер начала, интенсивность, наличие соматического/висцерального, психологического компонентов, способность распространяться [5]. Основная локализация болевого синдрома – спина и периферические суставы (рис. 2). Купирование острых болевых синдромов зависит от этиологических факторов, к которым относятся воспаление, травма (в том числе и микротравматизация), развитие нейропатической боли, сосудистые катастрофы. Воспалительные заболевания структур опорно-двигательного аппарата чаще носят хронический характер. Однако при кристаллической артропатии (подагра, псевдоподагра) развивается острый артрит, характеризующийся высокой интенсивностью боли. Травма может привести к развитию острого асептического моноартрита. Микротравматизация чаще всего приводит к развитию острого болевого синдрома в спине. Предположительно, микротравматизация и растяжение мышцы при выполнении «неподготовленного движения» является причиной боли у подавляющего большинства пациентов (>70% случаев). При оценке болевого синдрома в области спины следует исключить вторичный характер повреждения. При опросе больных следует обратить внимание на настораживающие в отношении вторичного генеза болевого синдрома факторы: – усиление боли в покое или в ночное время; – нарастающая интенсивность боли в течение недели и более; – злокачественная опухоль в анамнезе; – хроническое инфекционное заболевание в анамнезе; – травма в анамнезе; – длительность боли более 1 мес; – лечение кортикостероидами в анамнезе. При объективном исследовании оценивают наличие следующих параметров: – необъяснимая лихорадка; – необъяснимое уменьшение массы тела; – болезненность при легкой перкуссии остистых отростков; – необычный характер боли: ощущение проходящего электрического тока, приступообразность, вегетативная окрашенность; – необычная иррадиация боли (опоясывающие, промежность, живот); – связь болей с приемом пищи, дефекацией, мочеиспусканием; – сопутствующие соматические нарушения (желудочно-кишечные, мочеполовые, гинекологические, гематологические); – быстропрогрессирующий неврологический дефицит. Наиболее частые причины вторичного болевого синдрома в области спины представлены в табл. 2 [6, 7]. Таким образом, при оценке болевого синдрома в спине следует проводить дифференциально-диагностические мероприятия для разграничения: 1) «серьезной патологии» вертеброгенного и невертеброгенного происхождения (компрессия конского хвоста, травматическое, опухолевое, инфекционное поражение позвоночника, остеопороз и заболевания внутренних органов): 2) компрессионной радикулопатии пояснично-крестцовых корешков и 3) доброкачественной скелетно-мышечной («неспецифическая») боли в спине [8, 9]. С учетом значимости острого болевого синдрома для пациента (резкое ограничение подвижности, нарушение функции внутренних органов, психологические проблемы, выраженное снижение качества жизни) анальгетическую терапию следует проводить препаратами, имеющими яркий анальгетический и противовоспалительный эффекты, а также хорошую переносимость. В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (1996 г.) анальгетики следует назначать: по возможности перорально; «по времени, а не по требованию»; начинать терапию следует с неопиоидных производных. Острая боль в структурах опорно-двигательного аппарата требует комплексного фармакологического и нефармакологического лечения (рис. 3). Для медикаментозной терапии острых болевых синдромов используются анальгетики (неопиоидные и опиоидные), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и вспомогательные анальгетические средства (миорелаксанты, антидепрессанты, редко антиконвульсанты). Простые анальгетики имеют свои ограничения при купировании острой боли. Во-первых, любое повреждение тканей приводит к выработке провоспалительных медиаторов (простагландины, цитокины и др.), в отношении которых простые анальгетики не оказывают в терапевтических концентрациях значимого воздействия. Кроме того, эти препараты могут вызвать серьезные и потенциально жизнеопасные осложнения. Так, во многих странах Европы запрещено использование метамизола в связи с некурабельностью развивающегося при его использовании агранулоцитоза, парацетамол способен вызывать тяжелые повреждения со стороны печени, особенно у пожилых лиц. Кеторолак вызывает значимое повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в 8–10 раз чаще, чем НПВП, и его применение парентерально ограничено 3-мя днями использования, а перорально – 5-ю днями. Таким образом, именно НПВП, подавляющие синтез простагландинов, являются наиболее часто используемыми при развитии острой боли медикаментами. Простагландины ответственны за развитие локального отека, повышения проницаемости сосудов, нарушения микроциркуляции, хемотаксиса клеток воспалительного ответа и т.д. и непосредственно влияют на процесс возникновения и передачи болевого импульса, вызывая повышение чувствительности периферических ноцицепторов и афферентных нейронов задних рогов спинного мозга (рис. 4) [10]. Однако большинство НПВП, как неселективных, так и селективных в отношении циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), обладают достаточно слабой анальгетической активностью. Неселективные в отношении ЦОГ НПВП вызывают более выраженный анальгетический эффект по сравнению с селективными препаратами, но при этом обладают большим спектром побочных реакций, частота которых увеличивается с возрастом [11, 12]. Среди НПВП наибольшей анальгетической активностью обладает кетопрофен, который, являясь неселективным ингибитором ЦОГ, также не свободен от общих для НПВП побочных реакций. В последние годы в арсенале клиницистов появился новый препарат декскетопрофена трометамол – Дексалгин®. Кетопрофен представляет собой рацемическую смесь, в которую входят как терапевтически активные, так и неактивные энантиомеры (рис. 5). Декскетопрофен представляет собой водорастворимую соль правовращающего энантиомера кетопрофена, который по сравнению с левовращающим R-кетопрофеном в 3000 раз и более активный ингибитор ЦОГ. Декскетопрофен – продукт инновационных биотехнологий: – рацемический кетопрофен превращается в активную форму (этилэстер); – фермент, выделяемый Ophiostoma novo-ulmi, способен распознавать декскетопрофен в рацемической смеси; – методами генной инженерии удалось обнаружить ген, кодирующий фермент, и клонировать его в бактерии E. coli; – производство декскетопрофена обеспечивает 99,9% степень чистоты конечного продукта. Следующим этапом создания нового препарата было соединение его с трометамолом (ДКТ), трометамоловая соль декскетопрофена улучшает физико-химические его свойства, фармакокинетику таблетированной формы препарата, обеспечивая быстрое наступление обезболивающего эффекта [13] (рис. 6). Полученный препарат легко растворяется в воде, быстро абсорбируется слизистой оболочкой ЖКТ [14, 15]. Декскетопрофен (Дексалгин®) содержит 36,9 мг декскетопрофена трометамола, эквивалентного 25 мг чистого декскетопрофена. Терапевтическая дозировка: по 1 таблетке до 3 раз в сутки, суточная доза не выше 75 мг. Наличие пищи в желудке значительно замедляет всасывание декскетопрофена трометамола и уменьшает его максимальную концентрацию в плазме, поэтому препарат рекомендуют принимать натощак за 30 мин до еды. Препарат предназначен для короткого курса терапии. Механизм декскетопрофена также обусловлен подавлением синтеза ЦОГ. В эксперименте было показано, что декскетопрофен влияет на ЦОГ в 2 раза сильнее, чем рацемическая смесь, и примерно в 100 раз сильнее, чем R-кетопрофен [15]. Декскетопрофен имеет двоякий механизм анальгетического действия. На периферическом уровне, т.е. в месте поражения (травма, воспаление и т.д.), и на центральном уровне (спинальный, супраспинальный и центральный уровень), т.е. на уровне ЦНС, блокируя передачу импульсов в вышерасположенные нервные центры путем ингибирования синтеза простагландинов в ЦНС. Таким образом, был получен препарат, сохраняющий противовоспалительный эффект, имеющий выраженный анальгетический эффект, практически моментальное начало действия и хорошую переносимость. Декскетопрофен является эффективным препаратом для купирования острых ноцицептивных (т.е. связанных с активацией болевых рецепторов) болевых синдромов различного происхождения, в частности и боли в пояснично-крестцовой области [16, 17]. По данным зарубежных авторов, декскетопрофена трометамол демонстрировал более быстрый и выраженный эффект при купировании острого моноартрита коленного сустава, чем диклофенак [18] и кетопрофен [19] (рис. 7). Нами было проведено сравнительное исследование эффективности и переносимости Дексалгина® и диклофенака у 60 больных с первичным остеоартрозом (ОА), поскольку в зарубежной прессе были представлены данные о возможности использования декскетопрофена не только в короткие сроки, но и в течение 2–3 нед без ухудшения переносимости препарата. В табл. 3 представлены критерии включения и исключения в исследование больных. Больные группы 1 (n=30) получали в течение 2 нед декскетопрофен по 25 мг 3 раза в сутки, группы 2 (n=30) – диклофенак по 50 мг 2 раза в сутки. Обе группы были сопоставимы по основным демографическим и клиническим характеристикам (табл. 4). Как видно из рис. 8 и 9, Дексалгин® оказывал более выраженное анальгетическое действие по сравнению с диклофенаком, влияние на параметры, оцениваемые по тесту Womac, было сопоставимо в обеих группах. При этом общая эффективность обоих препаратов также была сопоставимой: при приеме Дексалгина® в 17% случаев отмечено значительное улучшение, в 57% случаев – улучшение и в 26% случаев – изменений не было; при использовании диклофенака наблюдали значительное улучшение у 17% больных, улучшение у 63% и отсутствие эффекта у 20% больных. Увеличение сроков приема Дексалгина® привело к некоторому ухудшению его переносимости по сравнению с короткими курсами лечения, хотя в нашем исследовании переносимость его была аналогична таковой диклофенака. Изучение возможностей декскетопрофена трометамола в лечении острых болей в спине показало, по данным как зарубежных, так и отечественных авторов, сопоставимость эффекта или его преимущества перед другими НПВП и трамадолом [20–22]. Так, в многоцентровом двойном слепом контролируемом плацебо исследовании, включившем 370 пациентов, был сравнен анальгетический эффект внутримышечного введения 50 мг 2 раза в день Дексалгина® или 75 мг 2 раза в день диклофенака при острой боли в спине. Степень уменьшения боли составила 39% при приеме Дексалгина® и 33% – диклофенака; значимых симптомов непереносимости не отмечено в обеих группах [20]. В другом многоцентровом исследовании сравнивали эффект 75 мг/с Дексалгина® (n=97) и 150 мг/с трамадола (n=95) при остром люмбаго. Оба препарата назначали 3 раза в сутки в течение 7 дней. Через 4 дня на фоне приема Дексалгина® был отмечен достоверно более выраженный анальгетический эффект (р=0,044), чем при приеме трамадола, общее число реакций непереносимости за 7 дней было также достоверно меньше при приеме Дексалгина® (р=0,026) [21]. Г.М.Кавалерский и соавт. [22] изучали аналгезирующий эффект и безопасность применения декскетопрофена трометамола у 45 больных с выраженным болевым синдромом при повреждениях и заболеваниях опорно-двигательной системы, группу сравнения составили 49 пациентов с аналогичной патологией, получавших опиоидный анальгетик трамадол ретард. Авторы показали, что анальгетический эффект декскетопрофена трометамола сопоставим с трамадолом, а противовоспалительный эффект – с диклофенаком. Однако и в первом, и во втором случае декскетопрофен показывает меньшее число побочных действий и более быстрое наступление эффекта. В НИИ неврологии, нейрохирургии и физиотерапии (Минск) [23] изучали эффективность декскетопрофена у 45 больных, госпитализированных с болевым, рефлекторно-тоническим и корешковыми синдромами, которые не купировались на фоне общепринятого медикаментозного и физиотерапевтического лечения в течение 2–3 нед в ходе комплексного лечения декскетопрофеном трометамолом в сочетании с магнитотерапией и электрофорезом эуфиллина. После приема декскетопрофена обезболивающий эффект наступал через 20–30 мин и сохранялся от 6 до 8 ч. Лечение в течение 5 дней сопровождалось регрессом болевого синдрома со снижением интенсивности боли по ВАШ с 6,4 до 4,2 балла. У всех больных уменьшилась вертеброневрологическая симптоматика: возрос объем активных движений в поясничном отделе позвоночника, уменьшилась выраженность симптомов натяжения и болезненность зон нейроостеофиброза. Следует отметить, что быстрота развития и выраженность анальгетического эффекта декскетопрофена (Дексалгина®) при приеме внутрь в лечении острых болевых синдромов в области позвоночника позволяют рекомендовать его в качестве альтернативы использования инъекционных средств (диклофенак, кетопрофен и др.). Препарат декскетопрофена трометамол может быть использован в лечении острых кристаллических артритов, при развитии посттравматического артрита и при повреждениях периартикулярного связочно-сухожильного аппарата, при дорсалгиях, связанных как с дегенеративными изменениями (спондилоартроз), так и с радикулярным или фасеточным синдромами, при ишиалгии. Быстрота развития и выраженность анальгетического эффекта позволяют добиться быстрого купирования острого болевого синдрома и отменить препарат через несколько дней, что согласуется с инструкцией по применению Дексалгина® – препарат применяется короткими курсами.