Rol' i mesto lozartana v serdechno-sosudistom kontinuume

Abstract

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет центральную роль в возникновении артериальной гипертензии (АГ) и в реализации патофизиологических процессов, приводящих к серьезным сердечно-сосудистым осложнениям, таким как мозговой инсульт, инфаркт миокарда (ИМ), сосудистое ремоделирование, нефропатия, застойная сердечная недостаточность.В настоящее время экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международного общества по изучению АГ сартаны рекомендованы в качестве препаратов первого ряда для лечения АГ [2, 3].Лозартан – бифениловое производное тетразола – первый БРА, который нашел применение в клинической практике у больных АГ с 1989 г.

Full Text

Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии кардиоваскулярной патологии. Механизм действия блокаторов ангиотензиновой системы Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет центральную роль в возникновении артериальной гипертензии (АГ) и в реализации патофизиологических процессов, приводящих к серьезным сердечно-сосудистым осложнениям, таким как мозговой инсульт, инфаркт миокарда (ИМ), сосудистое ремоделирование, нефропатия, застойная сердечная недостаточность. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА) уменьшают эффекты ангиотензина II (АТII). При этом ИАПФ уменьшают эффекты АТII путем блокирования последнего этапа превращения АТI в АТII, а БРА (их также называют сартанами) не препятствуют образованию и циркуляции АТII, но специфически ингибируют связывание пептида с АТ1-рецепторами [1]. Основными свойствами АТ1-рецепторов являются стимуляция вазоконстрикции и повышение артериального давления (АД), реабсорбции натрия в почечных канальцах, пролиферации гладкомышечных клеток в сосудах и сердце, что приводит к ремоделированию сосудистой стенки, гипертрофии миокарда, а также снижение эндотелиальной функции и усиление транспорта липопротеинов низкой плотности в сосудистую стенку [1]. Антагонисты АТ1-рецепторов подавляют центральную гиперсимпатикотонию, блокируют повышение активности тканевой ренальной РААС, уменьшают локальную почечную гиперсимпатикотонию и препятствуют проявлению активности РААС циркулирующей крови [1]. В настоящее время экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международного общества по изучению АГ сартаны рекомендованы в качестве препаратов первого ряда для лечения АГ [2, 3]. Лозартан – бифениловое производное тетразола – первый БРА, который нашел применение в клинической практике у больных АГ с 1989 г. Сартаны более чем на 90% связываются с белками. Длительность действия большинства БРА значительна, что позволяет осуществлять контроль АД 24 ч в сутки при приеме препарата 1 раз в день. Общеизвестно, что в утренние часы (с 6.00 до 12.00) имеется повышенный риск развития таких сердечно-сосудистых катастроф, как внезапная смерть, острый ИМ, стенокардия, безболевая ишемия миокарда, мозговой инсульт. Это объясняется повышением активности симпатической нервной системы и РААС в утренние часы. В исследованиях Gordon и соавт. показано, что в течение дня активность ренина плазмы ниже, чем в ночные часы, а своего пика она достигает к 8:00. По этой причине большое значение имеет определение такого показателя, как отношение остаточного эффекта (степени снижения АД через 24 ч после приема препарата) к пиковому эффекту (степени снижения АД на максимуме действия препарата). В ряде исследований показано, что у всех БРА эта величина превышает 50%. Лозартан в дозе 50–100 мг/сут однократно может контролировать уровень АД в течение 24 ч. Многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование, проходившее в Польше, Чехии, Словении с участием 77 пациентов, показало высокую антигипертензивную активность и хорошую переносимость лозартана (Лориста, КРКА) в ходе 9-недельного лечения: более 95% пациентов достигли уровня АД менее 140/90 мм рт. ст. [4] (рис. 1). В среднем лозартан снижает систолическое АД (САД) на 10–20% и диастолическое (ДАД) на 6–18%. Лозартан хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, в печени метаболизируется с помощью системы цитохрома Р-450, превращаясь в активный метаболит Е-3174, который в 10–40 раз мощнее лозартана (рис. 2) [5]. Метаболит Е-3174 по своей структуре сходен с индометацином, поэтому лозартан обладает и противовоспалительной активностью [5]. Лозартан не влияет на уровень липидов, глюкозы и другие метаболические параметры. У БРА отсутствует действие на уровень брадикинина, что, с одной стороны, значительно снижает частоту возникновения нежелательных явлений, свойственных ИАПФ, таких как сухой кашель и ангионевротический отек, а с другой – позволяет избегать возникновения почечных осложнений терапии ИАПФ (снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение уровня креатинина сыворотки и гиперкалиемии). Частота побочных эффектов при применении лозартана меньше, чем при применении плацебо (рис. 3, 4) [6]. Противопоказаниями к применению БРА являются беременность и индивидуальная непереносимость. Препараты следует с осторожностью применять при значительной почечной недостаточности, патологии желчевыводящих путей, при значительной дегидратации. В крупных рандомизированных исследованиях доказана высокая эффективность лозартана при длительном адекватном контроле АД, а также его способность обеспечивать органопротекцию у разных категорий больных АГ [7, 9, 11–13]. Лозартан при АГ и гипертрофии левого желудочка Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study), продолжавшееся около 5 лет, стало одним из центральных, продемонстрировавших эффективное влияние лозартана на конечные точки при АГ [7]. В исследование были включены 9193 пациента в возрасте 55–80 лет с АГ и признаками гипертрофии левого желудочка, рандомизированные в группы приема лозартана и атенолола. При недостаточном снижении уровня АД допускалось назначение гидрохлоротиазида или других ангигипертензивных препаратов, за исключением ИАПФ, БРА и b-блокаторов. Лозартан в дозе 100 мг получали 50% пациентов. Его среднесуточная доза составила 82 мг. При подведении итогов выяснилось, что лозартан на 13% снизил смертность от кардиоваскулярных катастроф и на 25% – риск развития инсульта. Средний уровень АД к концу наблюдения в группах лозартана и атенолола составил 146/79 и 148/79 мм рт. ст. соответственно, снижение – 31/17 и 28/17 мм рт. ст. от начальных показателей [7]. Лозартан оказался значительно эффективнее атенолола в отношении регресса гипертрофии миокарда левого желудочка, что особенно важно, поскольку гипертрофия миокарда считается предиктором неблагоприятных кардиоваскулярных осложнений (рис. 5) [9]. У больных сахарным диабетом (СД), получавших лозартан, значительно реже наблюдалась альбуминурия по сравнению с группой атенолола (8 и 15% соответственно, p=0,002), что свидетельствует о ренопротективных свойствах лозартана и его способности восстанавливать функцию эндотелия, одним из признаков нарушения которой является альбуминурия [8]. Важно отметить, что у больных СД степень гликемии в группах приема лозартана и атенолола не различалась, однако дальнейший анализ показал, что прием лозартана ассоциировался с повышением чувствительности тканей к инсулину и снижением риска развития новых случаев СД типа 2 на 25% (рис. 6) [9]. Таким образом, лозартан в ходе исследования LIIFE продемонстрировал преимущество в отношении снижения риска комбинированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Лозартан при диабетической нефропатии Полученные данные о высокой эффективности сартанов у больных с СД позволяют рекомендовать их в качестве препаратов первого выбора для лечения пациентов с АГ, СД типа 2 и диабетической нефропатией. В исследовании RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) участвовали 1513 пациентов из 28 стран, страдающих АГ и СД типа 2. К терапии обычными антигипертензивными препаратами (за исключением ИАПФ и сартанов) добавляли лозартан (50 мг/сут) или плацебо. Если целевой уровень АД не достигался в течение 4 нед, суточную дозу лозартана увеличивали до 100 мг (у 71% пациентов). Результаты исследования показали, что в группе лозартана по сравнению с плацебо отмечено снижение протеинурии (на 35%), риска удвоения сывороточного креатинина (на 25%), а также риска развития терминальной почечной недостаточности (на 28%; рис. 7) [10]. Также в исследовании проанализировано влияние лозартана на частоту развития кардиоваскулярных катастроф и смертность. В отношении сердечно-сосудистой смертности, ИМ, нестабильной стенокардии и инсульта достоверных различий с группой стандартной антигипертензивной терапии не выявлено [10]. Однако при лечении лозартаном риск госпитализаций по поводу обострения хронической сердечной недостаточности (ХСН) снизился на 32% (p=0,005). Лозартан при ХСН Представляет интерес возможность использования сартанов при ХСН, особенно у больных, которые по разным причинам не переносят ИАПФ. В исследовании ELITE (Evaluation of Losartan in the Elderly Study) показано, что смертность и частота госпитализаций по поводу ХСН у пожилых больных, получавших лозартан, статистически ниже (9,4%), чем у получавших каптоприл (13,2%, р=0,002) [11]. В дальнейшем исследовании ELITE II оценивалось влияние лозартана и каптоприла на общую смертность, риск развития внезапной смерти и тяжелых осложнений ХСН. В двойное слепое рандомизированное исследование были включены 3152 пациента в возрасте 60 лет и старше со II–IV стадией ХСН по классификации NYHA и с фракцией выброса левого желудочка 40% и менее [12]. При подведении итогов статистически достоверных различий во влиянии обоих препаратов на прогноз больных ХСН выявить не удалось. Однако было подтверждено, что терапия лозартаном ассоциируется с большей комплаентностью пациентов ввиду меньшего числа побочных эффектов (9,7% против 14,7% в группе каптоприла, p<0,001), в том числе меньшим количеством случаев сухого кашля (0,3% против 2,7%). Влияние лозартана на функцию эндотелия и уровень мочевой кислоты Благоприятные эффекты сартанов во многом опосредуются нормализацией функции эндотелия, которая утрачивается по мере прогрессирования сердечно-сосудистой патологии. Блокада АТ1-рецепторов приводит к снижению продукции супероксидных радикалов, которые повреждающе воздействуют на эндотелий, а стимулирование АТ2-рецепторов способствует повышению локального синтеза оксида азота (NO) [4]. Клинические исследования больных АГ показали, что на фоне терапии лозартаном улучшается эндотелийзависимая вазодилатация артерий за счет увеличения синтеза NO [14]. Эндотелиальная недостаточность лежит в основе эректильной дисфункции. На фоне приема лозартана 11,8% пациентов отметили улучшение сексуальной функции и 73,7% – улучшение качества жизни (рис. 8) [15]. Гиперурикемия наблюдается у 25–50% больных с нелеченой гипертонией. Этот фактор риска независимо и значимо ассоциирован с развитием АГ, ишемической болезнью сердца и ИМ, нарушением толерантности к глюкозе, дислипидемией и общей смертностью [16]. Лозартан является единственным БРА, обладающим умеренной урикозурической активностью. На фоне приема лозартана уровень мочевой кислоты в сыворотке крови больных снизился на 29% (p=0,004) [17]. Таким образом, лозартан обладает органопротективными свойствами, благоприятными метаболическими эффектами, доказанной способностью снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений, хорошей переносимостью и может быть рекомендован пациентам с АГ и гипертрофией левого желудочка, диабетической нефропатией, сердечной недостаточностью и ИМ.