Vozmozhnosti preparata Eksforzh i ego kombinatsii s fluvastatinom v uluchshenii sosudistoy elastichnosti u patsientov s arterial'noy gipertenziey i vysokim riskom razvitiya serdechno-sosudistykh oslozhneniy

Full Text

Волгоградский государственный медицинский университет Последнее десятилетие характеризуется изменением подходов к профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), направленных прежде всего на коррекцию основных факторов риска, таких как дислипидемия, артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет и нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ). При таком подходе немаловажным является индивидуальная оценка степени риска ССЗ. Учитывая накопленные знания, при оценке индивидуального риска ССЗ чрезвычайно важным представляется ранняя диагностика изменения эластичности и растяжимости сосудов. Изменения механических свойств артерий усугубляют как функциональные (изменение активности эндотелина, микроальбуминурия), так и органические изменения сердечно-сосудистой системы (гипертрофия левого желудочка). В настоящее время для оценки эластических свойств магистральных артерий используются следующие показатели: растяжимость, жесткость, податливость, эластичность, а также скорость пульсовой волны (СПВ). В настоящее время жесткость и растяжимость стенок артерий, а также СПВ рассматривают в качестве независимых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. При этом установлено, что повышение жесткости и увеличение СПВ регистрируются на ранних стадиях ССЗ. В настоящее время достоверно известно, что СПВ коррелирует с уровнем смертности от любых причин, в том числе и от ССЗ. Имеются также данные о повышении СПВ не только при сахарном диабете, но и при НТГ. После окончания исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) и публикации результатов субисследования CAFEҐ (Conduit Artery Functional EЂvaluation), в котором были проанализированы изменения эластичности крупных сосудов на фоне гипотензивной терапии, стало очевидным, что положительное влияние комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагониста кальция на конечные точки по сравнению с комбинацией b-адреноблокатора и тиазидного диуретика в значительной мере обусловлено тем, что первая из них оказывала более выраженное положительное влияние на эластичность артерий. В настоящее время ни у кого не вызывает сомнения, что наступило время сравнения не только гипотензивной эффективности, но и метаболической нейтральности и органопротекции при использовании разных комбинаций антигипертензивных средств [1]. В этой связи было проведено «СрАвнительное исследование комбинации ЭКСфорж и Гизаар с послЕдующим назначением флувастатина или симвастатина у пациентов с АГ, НТГ и высокой Скоростью пульсовой волны» (САКСЕС). Оно ставило своей целью сравнить эффективность и метаболическую безопасность препаратов Эксфорж и Гизаар у больных с НТГ, сочетающейся с повышением СПВ>12 м/с, а также при их сочетании с флувастатином (Лескол форте) и симвастатином (Зокор) соответственно. В задачи исследования входила оценка влияния указанной терапии на показатели суточного мониторирования АД (СМАД), гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ), каротидно-радиальную и каротидно-феморальную СПВ (КР и КФ СПВ), потокзависимую вазодилатацию (ПЗВД), показатели теста толерантности к глюкозе, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) и липидный спектр крови. Материалы и методы В открытое рандомизированное контролируемое сравнительное исследование в параллельных группах были включены 40 пациентов, которых рандомизировали на 2 группы в соотношении 1:1 методом конвертов (см. рисунок). В исследование включались пациенты обоих полов в возрасте от 18 до 75 лет. Другими критериями включения были: 1) наличие АГ I–III степени с уровнем систолического АД (САД) 140–170 мм рт. ст. с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений; 2) уровень глюкозы крови натощак >5,5 ммоль, но <6,1 ммоль/л по капиллярной крови или >6,1 ммоль, но <7,0 ммоль/л по венозной крови; 3) глюкоза крови через 2 ч после перорального нагрузочного теста с глюкозой (ОГТТ) >7,8 ммоль, но <11,0 ммоль/л; 4) СПВ>12 м/с; 5) пациенты, которые не менее чем за 2 нед до 1-го визита не принимали тиазидные диуретики, ИАПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II; 6) наличие подписанного информированного согласия пациента на участие в исследовании. Критериями исключения пациентов из исследования были: 1) повышенная чувствительность к валсартану, лозартану, гидрохлоротиазиду (ГХТЗ), амлодипину или статинам; 2) нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда (менее 1 мес); кардиогенный шок, клинически значимый аортальный стеноз; 3) сердечная недостаточность; 4) АГ тяжелой степени тяжести (более 170/100 мм рт. ст.); 5) тяжелые сопутствующие заболевания, в том числе психические; 6) острые состояния (инфекции, обострение хронических заболеваний, травмы, хирургические вмешательства); 7) злоупотребление алкоголем; 8) беременность и лактация; 9) серьезные нарушение функции почек (креатинин в 2 раза выше нормы); 10) серьезные нарушения функции печени (АСТ, АЛТ в 2 раза выше нормы); 11) злокачественные новообразования; 12) беременность и лактация; 13) неспособность понять суть программы и дать обоснованное согласие на участие в ней. Всем пациентам исходно и после курсовой терапии проводили СМАД, эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ), измерение СПВ, лабораторное обследование. СМАД проводили на аппарате «SpaceLabs 90207» (США). В дневные часы (7:00–23:00) измерения проводили каждые 15 мин, в ночные часы (23:00–7:00) – каждые 30 мин. Использовали специальную манжету для измерения АД у тучных пациентов. Кроме того, рассчитывали коэффициент trough-to-peak (T/P). Для этого сравнивали 2 показателя: показатель снижения АД в конце интервала между приемами препарата (trough – остаточное действие) и показатель наибольшего снижения АД в течение всего интервала (peak – пиковое действие). Измерение КР и КФ СПВ осуществляли с помощью компьютеризированного устройства «Colson» (протокол исследования и оборудование, аналогичное таковому в исследовании Complior). ЭхоКГ проводили на приборе «ALOKA 2000» по стандартной методике. Для определения количества жировых отложений использовался «OMRON BF-306». Согласно рекомендации Международной рабочей группы по изучению реактивности плечевой артерии эндотелийзависимую дилатацию плечевой артерии (ПЗВД) в пробах с реактивной гиперемией определяли с помощью ультразвукового исследования с высоким разрешением на аппарате «VIVID 3» с линейным датчиком 13,5 МГц. Критерием эндотелиальной дисфункции было расширение плечевой артерии менее 7% или ее сужение (в норме плечевая артерия расширяется на 0,2–0,5 мм). Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета статистических программ BMDP. Данные представлены в виде M±m, где М – среднее значение, m – стандартная ошибка. Для выявления достоверности изменений до и после лечения использовали парный t-критерий Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Сравнение межгрупповой эффективности разных методов лечения проводили с использованием теста Даннетта (Dunnett\'s test) по оценке изменения показателя в сравнении с его исходным уровнем и стандартизации по нему (a=5%). Результаты Клинико-демографические характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1, согласно которым по основным показателям сравниваемые группы достоверно не различались между собой, а АГ, помимо наличия у них НТГ, характеризовалась высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. В табл. 2 представлена динамика изменений САД и дистолического (ДАД), по данным СМАД, при разных вариантах лечения. В обеих группах снижение САД и ДАД было достоверным по сравнению с исходным уровнем. Общей закономерностью, выявленной на всех сроках лечения, оказалось то, что Эксфорж как при монотерапии, так и при его комбинации с Лесколом оказался эффективнее, чем Гизаар, и при его комбинации с симвастатином (Зокор) снижение САД через 12 нед лечения составило 12,4% против 8,3%, а через 24 нед лечения 16,3%, против 10,4% соответственно. Снижение ДАД составило через 12 нед лечения 16,5% против 11,9%, а через 24 нед лечения 21,6% против 15,4% соответственно. В табл. 3 представлена динамика изменений массы миокарда задней стенки левого желудочка (ММЗСЛЖ) и фракции выброса при применении разных вариантов лечения. На всех сроках Эксфорж как при монотерапии, так и при назначении его комбинации с флувастатином (Лескол), эффективнее снижал ММЗСЛЖ, чем Гизаар и его комбинация с симвастатином (Зокор). Через 12 нед лечения снижение ММЗСЛЖ составило 12,3% против 4,6%, а через 24 нед 14,7% против 7,6% соответственно. При всех режимах терапии имело место увеличение фракции выброса, которое было наиболее выраженным через 24 нед лечения в группе комбинированной терапии Эксфорж + Лескол (23,8% против 11,8%). В табл. 4 представлена динамика изменений СПВ и ПЗВД при применении разных вариантов лечения. Общей закономерностью, выявленной на всех сроках наблюдения, оказалось то, что Эксфорж при монотерапии и при использовании его комбинации с Лесколом эффективнее, чем Гизаар и его комбинация с симвастатином, снижал КФ СПВ: через 12 нед лечения на 18,3% против 8,8%, а через 24 нед на 54,1% против 30,3% соответственно. Снижение КР СПВ составило через 12 нед лечения 20,9% против 6,8%, а через 24 нед лечения 36,4% против 26,2% соответственно. Эксфорж и его комбинация с Лесколом также достоверно больше увеличивали показатель ПЗВД по сравнению с таковым при назначении Гизаара и его комбинации с симвастатином: 33,3 и 74,5% против 17,7 и 26,1% соответственно. В табл. 5 представлена динамика изменений биохимических показателей разных вариантах лечения. Наиболее выраженное положительное влияние на уровень общего холестерина оказывали Эксфорж и его комбинация с Лесколом: наблюдалось снижение значения данного показателя на 13,1 и 35,2% против 4,6% на Гизааре и 11,4% на комбинации Гизаара и симвастатина соответственно. Аналогичным образом наиболее выраженное снижение уровня триглицеридов было отмечено при терапии Эксфоржем и его комбинацией с Лесколом: на 24,1 и 82,1% соответственно против 16,0% на Гизааре и 38,1% на комбинации Гизаар + симвастатин. Эксфорж и его комбинация с Лесколом оказывали достоверно лучшее влияние на уровень тощаковой, постпрандиальной глюкозы и HbA1c снижая их на 17,7, 15,4, 4,6 и 21,6, 25,9, 3% соответственно. Изменение этих показателей при назначении Гизаара и его комбинации с симвастатином составило 2,8, 10,3, 0 и 5,4, 10,3, 0% соответственно. Режим с использованием тиазидсодержащей комбинации привел к закономерному снижению уровня калия крови на 4,8% через 12 нед лечения и 7,5% через 24 нед лечения. Обсуждение Полученные результаты еще раз [1, 2] показали, что применение тиазидсодержащих антигипертензивных комбинаций у «проблемных» пациентов с АГ (в данном случае НТГ) не только негативно влияет на показатели углеводного обмена и уровень калия (что может быть взаимосвязано), но оказывает меньшее органопротективное действие, чем метаболически нейтральные комбинации (в данном случае амлодипин + валсартан – Эксфорж). В исследовании ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension) первичной целью была задача сравнить время до возникновения первого сердечно-сосудистого события (сердечно-сосудистая смерть или осложнения) в двух группах лечения фиксированными комбинациями антигипертензивных препаратов у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска. Обе комбинации включали препарат, блокирующий ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС)беназеприл, что демонстрирует важность блокады РААС у пациентов с АГ высокого сердечно-сосудистого риска. В связи с этим представляется возможным использовать термин «блокатор РААС» вместо названия базового препарата в комбинации, так как важен именно принцип блокады ключевой системы, регулирующий АД и участвующий в патогенезе поражения органов-мишеней, – РААС. Различие в режимах терапии было именно по второму компоненту – сравнивалась комбинация с диуретиком гидрохлоротиазидом («классическая комбинация») и с антагонистом кальция дигидропиридинового ряда амлодипином («новая комбинация»): 1. Блокатор РААС (беназеприл) / АК (амлодипин). 2. Блокатор РААС (беназеприл) / диуретик (ГХТЗ) Исследование ACCOMPLISH стало первым проспективным рандомизированным исследованием с изучением жестких конечных точек изучившим эффективность двух фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов. 11 500 пациентов, соответствующих критериям включения/исключения, были рандомизированы в группы беназеприл 20 мг + амлодипин 5 мг или беназеприл 20 мг + ГХТЗ 12,5 мг по двойному слепому принципу. Пациенты уже получавшие лечение антигипертензивными средствами, на момент рандомизации были переключены на исследуемые комбинации без «отмывочного» периода. Для большинства пациентов целевым являлось давление 140/90 мм рт. ст. Для пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью целевым являлось давление 130/80 мм рт. ст. В течение первых 2 мес дозы титровались по нарастающей до 40/5 мг в группе беназеприл/амлодипин и до 40/12.5 мг в группе беназеприл/ГХТЗ. Пациентам, не достигших целевых уровней АД в течение первых 3 мес, дозы были дополнительно увеличены до 40/10 и 40/25 мг соответственно. Прочие антигипертензивные средства (b-блокаторы, a-блокаторы, клофелин или петлевые диуретики) добавлялись при необходимости. Пациенты наблюдались в течение 6 мес от начала исследования и далее с промежутками в полгода в течение 3–5 лет. После завершения титрования дозировок препаратов различия по САД и ДАД между группами составили всего -0,9 мм рт.ст. и -1.1 мм рт.ст. соответственно (p<0,001 для сравнения САД и ДАД). Среднее АД после завершения титрования доз препаратов составило 131,6/73,3 мм рт.ст. в группе блокатор РААС/амлодипин и 132,5/74.4 мм рт.ст. в группе блокатор РААС/ГХТЗ. Таким образом, в исследовании был достигнут отличный и практически идентичный контроль АД в течение всего периода терапии. По завершению исследования был отмечен отличный контроль АД при применении обеих фиксированных комбинаций препаратов с численным преимуществом в группе блокатор РААС/амлодипин – 75% пациентов достигли целевого уровня АД <140/90 мм рт. ст. по сравнению с 72% в группе блокатор РААС/ГХТЗ. Важно отметить, что исходно контроль АД был достигнут в среднем у 37,3% пациентов, т.е. применение фиксированных комбинаций позволило увеличить контроль АД практически в 2 раза. Результат исследования ACCOMPLISH превзошел все ожидания исследователей, и исследование было прервано досрочно в связи с достигнутым преимуществом по первичной конечной точке в пользу комбинации Блокатор РААС/амлодипин. Так, применение комбинации препарата, блокирующего РААС с антагонистом кальция амлодипином позволило на 20% снизить риск смерти + сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с комбинацией блокатора РААС/ГХТЗ. Таким образом, было продемонстрировано достоверное преимущество перед широко используемой комбинацией блокатора РААС с диуретиком по улучшению сердечно-сосудистого прогноза у пациентов с АГ высокого риска. Важно отметить, что кривые выживаемости начали расходиться уже через 6 мес терапии, что говорит о раннем проявлении преимущества терапии на основе блокатора РААС и амлодипина. В добавление к результатам исследования ACCOMPLISH по первичной конечной точке важно отметить достигнутые достоверные различия по снижению риска инфаркта миокарда (на 22%) и коронарной реваскуляризации (на 14%) в пользу комбинации блокатор РААС/амлодипин, а также продемонстрированную тенденцию в пользу данной комбинации по риску сердечно-сосудистой смерти, инсульта и госпитализации по причине нестабильной стенокардии. Данные результаты позволяют говорить о способности комбинации блокатор РААС/амлодипин более эффективно предотвращать осложнения АГ, такие как инфаркт миокарда и необходимость реваскуляризации миокарда по сравнению с традиционной комбинацией блокатора РААС/ГХТЗ. По-видимому, комбинация амлодипина и валсартана обладает более выраженным антигипертензивным эффектом не только по сравнению с тиазидсодержащими комбинациями, но и другими, в которых используются более современные антигипертензивные средства. Так, результаты исследования с перекрестным дизайном, в котором проводилось сравнение комбинации амлодипин (10 мг) + валсартан (160 мг) с кобинацией рамиприл (5 мг) + фелодипин (5 мг), выявили преимущества первой из них [3]. После окончания вводного периода 133 пациента с САД в положении сидя ≥160 и <180 мм рт. ст. находились на терапии рамиприл + фелодипин; 105 пациентов, у которых сохранялось повышение САД≥140 мм рт. ст., была начата терапия комбинацией амлодипин + валсартан. Исходно САД было 166,7±4,5 мм рт. ст., при применени комбинации рамиприл + фелодипин оно стало 151,4±9,4 мм рт. ст., а комбинации амлодипин + валсартан – 136,0±12,6 мм рт. ст. Соответственно, показатели ДАД были 96,6±6,0, 89,3±6,7 и 82,3±7,0 мм рт. ст. У 83% пациентов, леченных комбинацией амлодипин + валсартан, был достигнут целевой уровень АД. Исследование убедительно продемонстрировало преимущества амлодипинсодержащей комбинации. В другом исследовании проводилось сравнение комбинаций амлодипин + валсартан и лизиноприл + ГХТЗ у пациентов с АГ II стадии [4]. В этом исследовании 130 пациентов с артериальной гипертензией (исходный уровень ДАД≥110 и <120 мм рт. ст.) после рандомизации в течение 6 нед получали терапию комбинацией амлодипин (5 мг) + валсартан (160 мг) или лизиноприл (10 мг) + ГХТЗ (12,5 мг). Если через 2 нед лечения диастолическое АД сидя оставалось ≥90 мм рт. ст., то дозы амлодипина и лизиноприла в комбинациях увеличивались до 10 и 20 мг соответственно. В среднем по группе при применении терапии амлодипин + валсартан снижение САД/ДАД составило 35,8/28,6 мм рт. ст. против 31,8/27,6 мм рт. ст. в группе лизиноприл + ГХТЗ. У пациентов с тяжелой АГ (исходный уровень систолического АД≥180 мм рт. ст.) оно снизилось на 43,0/26,1 и 31,2/21,7 мм рт. ст. соответственно. Вывод о более эффективном снижении АД при использовании амлодипинсодержащей комбинации вполне очевиден. Кроме того, именно сочетание амлодипина и статинов считается наиболее оптимальным для реализации синергетического взаимодействия. В одном из исследований показано, что именно такая комбинация в наибольшей степени обеспечивает не только достижение целевого уровня липидов, но и АД [5]. Этому факту есть несколько объяснений [5–7]. Комбинация амлодипина и статина оказывает благоприятное влияние на уровень интерлейкина (ИЛ-6), фактор некроза опухоли-a (ФНО-a) и чувствительность к инсулину – инсулинорезистентности (ИР). Показано, что y 50 пациентов с нормальным уровнем холестерина (общий холестерин <5,2 ммоль/л), ИМТ ≥30 кг/м2 и повышение ДАД >90 и <105 мм рт. ст. и САД >140 и <180 мм рт. ст. в условиях перекрестного исследования (cross-over design) через 12 нед имеются существенные различия между двумя сравниваемыми режимами терапии амлодипин (10 мг) и амлодипином (10 мг) + аторвастатин (20 мг). На фоне монотерапии амлодипином имело место снижение САД и ДАД (на 17,1 и 14,3 мм рт. ст. соответственно; p=0,008), ФНО-a (с 3,66±1,6 до 3,09±1,1 пкг/мл; p=0,045) и ИР (с 4,58±0,7 до 3,88±0,6; p=0,007). При использовании комбинации амлодипин + статин выявлено снижение САД и ДАД (на 22,5 и 17,7 мм рт. ст. соответственно; p=0,04 по сравнению с монотерапией амлодипином), ФНО-a (на 2,59±0,9 пкг/мл; p=0,038 по сравнению с амлодипином); ИР (на 2,86±0,4; p=0,007 по сравнению с амлодипином), ИЛ-6 (с 7,93±1,9 до 5,59±1,2 пкг/мл; p=0,007 по сравнению с амлодипином) и общего холестерина (с 4,3±0,5 до 3,6±0,4 ммоль/л; p=0,008 по сравнению с амлодипином). Очевидно, что комбинация амлодипин + статин не только обладает более выраженным антигипертензивным эффектом, но и значительно сильнее уменьшает проявления ИР и воспаления. Многие авторы считают, что возможно взаимодействие между амлодипином и статинами на молекулярном уровне, которое приводит к стабилизации атеросклеротической бляшки и обусловливает более выраженное снижение риска развития коронарных событий [8]. Результаты нашего исследования показали, что флувастатин на фоне терапии Эксфоржем более эффективно улучшает гемодинамические и метаболические показатели, чем сочетание Гизаар + симвастатин. Таким образом, имеющиеся данные указывают на то, что антигипертензивные комбинации с включением амлодипина позволяют не только существенно снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений, но и обеспечить максимальную эффективность сопутствующей терапии статинами. Выводы 1. Терапия Эксфоржем более эффективно снижает АД и оказывает более выраженное ангиопротективное действие у пациентов с АГ, НТГ и высокой СПВ. 2. Назначение Лескола форте на фоне терапии Эксфоржем способствует более эффективному улучшению гемодинамических и метаболических показателей, чем сочетание Гизаара и симвастатина.

About the authors

S. V Nedogoda

T. A Chalyabi

V. V Tsoma

I. N Barykina

G. V Mazina

A. A Ledyaeva

D. A Zaremba

References

Supplementary files