Sovremennye podkhody k lecheniyu metabolicheskogo sindroma

Full Text

Интерес к проблеме метаболического синдрома (МС) в последнее время неуклонно возрастает. Во-первых, это обусловлено широким распространением данного синдрома (до 30% в популяции). Во-вторых, клиническая значимость метаболических нарушений, объединенных рамками синдрома, заключается в том, что их сочетание ассоциируется с высоким риском развития сердечно-сосудистой патологии и сахарного диабета (СД) типа 2, которые, по оценкам Всемирной организации здравоохранения, занимают первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран мира [1]. Согласно современным представлениям в основе всех проявлений МС лежат инсулинорезистентность (ИР) и сопутствующая ей гиперинсулинемия (ГИ) [2]. Причиной развития ИР может быть абдоминальное ожирение, и ИР в этом случае будет результатом конкуренции свободных жирных кислот (СЖК) и глюкозы за вхождение в клетку [3]. С другой стороны, ИР посредством ГИ способствует развитию и прогрессированию абдоминального ожирения. ИР и компенсаторная ГИ вызывают развитие артериальной гипертензии – АГ [4], нарушается функция эндотелия сосудов, происходит дисбаланс вазоактивных медиаторов в сторону повышения секреции вазоконстрикторов. ГИ, воздействуя на почки, на гипоталамо-гипофизарную систему, приводит к повышению активности симпатической нервной системы (СНС), ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и повышению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), что и приводит к развитию АГ. Висцеральное ожирение также может приводить к развитию АГ. Адипоциты висцерального жира синтезируют гормоны и биологически активные вещества, способные повышать артериальное давление (АД), такие как лептин, СЖК, ангиотензин и т.д. [5]. Лептин обладает сходным действием с инсулином на гипоталамус и почки, что приводит к повышению активности СНС и РААС [6]. СЖК непосредственно воздействуют на сосуды, вызывая их спазм, и в то же время действуют на центральные механизмы, регулирующие активность СНС [7]. Вместе с тем существуют многие доказательства того, что АГ может быть причиной развития ИР. АГ, эссенциальная или симптоматическая, уже исходно может протекать с повышенной активностью СНС, РААС и увеличением ОППС, что блокирует действие инсулина. Ангиотензин II спазмируя сосуды поджелудочной железы, нарушает секрецию инсулина, а повышение ОПСС приводит к тому, что нарушается доставка глюкозы к периферическим тканям и она плохо утилизируется. Все это приводит к ИР, нарушению толерантности к глюкозе и даже развитию СД типа 2. Значение своевременной диагностики МС определяется еще и тем, что при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или по крайней мере уменьшения выраженности основных его проявлений. Главными целями лечения больных с МС следует считать снижение массы тела, достижение хорошего метаболического контроля и оптимального уровня АД. В основе патогенетического лечения МС лежат немедикаментозные мероприятия, направленные на снижение массы тела, изменение стереотипов питания, отказ от вредных привычек, таких как курение и злоупотребление алкоголем, повышение физической активности, т.е. формирование так называемого здорового образа жизни. Присоединение медикаментозных методов лечения не исключает немедикаментозных мероприятий, а должно проводиться параллельно. Основным классом препаратов, значимо влияющих на ИР, являются бигуаниды. Они способны снижать глюконеогенез и уменьшать продукцию глюкозы печенью, тормозить всасывание глюкозы в тонком кишечнике, снижать и улучшать секрецию инсулина. Длительное время к бигуанидам было негативное отношение из-за их побочных эффектов, наиболее серьезным из которых является развитие лактат-ацидоза. В настоящее время применяется единственный препарат этого класса метформин, так как было доказано, что он обладает минимальным риском развития лактат-ацидоза. Результаты исследования UKPDS продемонстрировали безопасность и высокую эффективность метформина у больных с СД типа 2 и ожирением. Отмечено достоверное снижение частоты макрососудистых осложнений. Причем способность метформина компенсировать СД была сопоставимой с таковой производных сульфонилмочевины [8]. Одним из важных свойств метформина является его способность снижать ИР, что может быть обусловлено увеличением передачи сигнала инсулина в клетку. Метформин вызывает увеличение активности тирозинкиназы, гликогенсинтетазы, стимулирует синтез фосфатидилинозитол-3-киназы, ферментов, ответственных за транслокацию переносчиков глюкозы. Метформин способен увеличивать утилизацию глюкозы [9]. Предполагается, что метформин на пострецепторном уровне наряду с потенцированием действия инсулина может оказывать прямое влияние на ферментные системы, участвующие в метаболизме глюкозы. Еще один важный механизм действия метформина заключается в подавлении глюконеогенеза в печени, что приводит к снижению в ней продукции глюкозы. Это может быть обусловлено подавлением основных ферментов глюконеогенеза, повышением чувствительности гепатоцитов к инсулину и подавлением липолиза в висцеральной жировой ткани, что приводит к снижению поступления СЖК в печень. Снижение ИР в гепатоцитах под влиянием метформина приводит к усилению действия инсулина на ферменты обмена гликогена – фосфорилазу и гликогенсинтетазу, что в свою очередь вызывает снижение гликогенолиза и увеличение синтеза гликогена в печени. Эти основные механизмы действия метформина приводят к снижению уровня глюкозы натощак и повышению чувствительности тканей к инсулину. Периферическое действие метформина проявляется на уровне тонкого кишечника, где он замедляет всасывание глюкозы и усиливает процессы анаэробного гликолиза, что способствует утилизации глюкозы в стенке кишечника. Периферический механизм действия метформина обеспечивает плавный гипогликемический эффект и отсутствие постпрандиальных пиков гипергликемии. Метформин не оказывает влияния на секрецию инсулина, чем и обусловлено отсутствие гипогликемических эпизодов. Это относится не только к больным с СД, но и к пациентам с нормогликемией. Эффективность метформина в предотвращении СД типа 2 продемонстрировано в исследовании DPP (Diabetes Prevention Program). Препарат метформин (Глюкофаж) пациенты принимали в дозе 850 мг 2 раза в день в течение 4 лет. В результате проведенного анализа выявлено, что применение метформина позволило на 31% снизить риск прогрессирования нарушений углеводного обмена до СД типа 2 по сравнению с плацебо. Кроме того, на фоне применения метформина не отмечено дальнейшего увеличения массы тела и наблюдалась тенденция к ее снижению. Положительный эффект метформина наблюдался преимущественно у лиц в возрасте 25–44 лет и с индексом массы тела (ИМТ) 35 кг/м2 [10]. Наш собственный опыт применения метформина на протяжении 12 нед показал достоверное снижение массы тела у всех пациентов в среднем на 5,5%, что само по себе уже в значительной мере снижает степень сердечно-сосудистого риска, доказанное результатами крупных многоцентровых исследований (рис. 1). Результаты ручного офисного и суточного мониторирования АД показали достижение целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст.) у всех пациентов, принимавших метформин (рис. 2). На фоне монотерапии метформином произошло достоверное снижение уровня тромбоксана и повышение уровня оксида азота (рис. 3), достоверно улучшились показатели общего холестерина (ХС) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (рис. 4). Таким образом, метформин представляет собой эффективный и безопасный препарат для коррекции проявлений МС и профилактики его осложнений. АГ при МС является не только симптомом заболевания, но и одним из важнейших звеньев патогенеза данного симптомокомплекса наряду с ГИ. Кроме того, в отдельных случаях АГ, возможно, имеет прямое отношение к формированию МС и СД типа 2, являясь пусковым моментом в развитии этих состояний. Наряду с дислипидемией и гипергликемией АГ относится к основным факторам повышенного риска преждевременной смерти, инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта у данной категории пациентов, поэтому ее лечение у больных с МС является патогенетическим видом терапии. В ряде исследований показано, что у пациентов с АГ и СД типа 2 эффективным в плане снижения сердечно-сосудистых осложнений может быть только достаточно низкий уровень целевого АД. Так, в исследовании НОТ у пациентов с СД типа 2 наибольшая эффективность антигипертензивной терапии в плане снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений отмечена у пациентов с уровнем диастолического АД менее 80 мм рт. ст. В настоящее время для лечения АГ при МС, исходя из многогранности ее патогенеза, применяют все основные группы препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА), антагонисты кальция (дигидропиридиновые, недигидропиридиновые), диуретики, b-блокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов (в комбинации), a-блокаторы (в комбинации). Участие в патогенезе АГ при МС повышенной активности СНС диктует необходимость применения b-блокаторов при лечении АГ у данной категории пациентов. Тем более, что у больных с МС, как это было показано в ряде исследований [11], гораздо раньше формируется гипертрофия миокарда левого желудочка, которая является важным фактором риска внезапной смерти вследствие развития тяжелых нарушений ритма сердца. В таких случаях b-блокаторы могут служить средством не только антиаритмической терапии, но и профилактики развития нарушений ритма сердца. Результаты многочисленных исследований по изучению применения b-блокаторов для вторичной профилактики повторных ИМ и постинфарктной стенокардии показали снижение смертности на 25% и на 29% снижение случаев повторных ИМ. Причем у больных с СД типа 2 отмечалось почти в 3 раза большее снижение смертности по сравнению с больными без диабета (37 и 13% соответственно) в результате приема b-блокаторов [12]. Длительное время применение b-блокаторов было спорным в условиях метаболических нарушений с учетом их потенциально неблагоприятных метаболических влияний, что проявлялось в удлинении гипогликемических состояний, гипергликемии, гипергликемической коме, повышении уровня триглицеридов и снижении липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Однако в большей степени это было связано с низкой селективностью действия препаратов в отношении b2-рецептов. В последние годы проведен ряд крупных исследований, которые доказали безопасность и целесообразность применения селективных b-блокаторов при лечении АГ при МС. В рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов по МС 2007 г. у больных с МС и СД разрешены к применению высокоселективные b-блокаторы – бисопролол и метопролола сукцинат, при этом максимальной селективностью обладает бисопролол (рис. 5). Кроме того, рекомендуется применение b-блокаторов с вазодилатирующими свойствами. Бисопролол (Конкор) относится к липогидрофильным (амфофильным) b-блокаторам, т.е. растворяется как в жирах, так и в воде. Липофильность бисопролола и определяет его кардиопротективное действие. Благодаря пролонгированному действию бисопролола его можно назначать 1 раз в день, что значительно повышает комплаентность больных. Результаты исследования суточного АД-мониторирования у больных c АГ до и после приема бисопролола показали, что уровень систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления достоверно снижался, при этом не менялся суточный профиль АД. Это очень важный факт, поскольку известно, что пики утреннего АД способствуют развитию таких осложнений АГ, как острый ИМ и инсульт. Бисопролол относится к препаратам, которые предотвращают утренние подъемы АД и таким образом предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений. Известно, что действие его сохраняется 24 ч и более. Было доказано, что бисопролол обладает выраженным дозозависимым эффектом и по мере увеличения дозы от 5 до 10 мг и далее до 20 мг наступает выраженное снижение САД и ДАД. Со временем гипотензивный эффект нарастает, а максимальный гипотензивный эффект наступает к 12-й неделе лечения. Бисопролол отличается от многих других гипотензивных препаратов хорошей переносимостью, не оказывает негативного влияния на углеводный обмен, что продемонстрировано в ряде исследований. В одном из них здоровые добровольцы получали перорально разные b-блокаторы и плацебо за 3 ч до инъекции инсулина. Гликемический ответ на введение инсулина был аналогичен у лиц, получавших 10 мг бисопролола, и у лиц, получавших плацебо. Также не было отмечено пролонгирования гипогликемических состояний, сходного с таковым в группе плацебо, что подтверждает высокую b1-селективность бисопролола [13]. В двойном слепом перекрестном исследовании 20 пациентов с АГ и СД типа 2 получали оригинальный бисопролол в дозе 10 мг/сут и плацебо в течение 2 нед. В группе бисопролола отмечалось достоверное снижение уровня САД, ДАД и частоты сердечных сокращений в отличие от лиц, получавших плацебо, вместе с тем не было получено достоверной разницы в уровне глюкозы плазмы, гликированного гемоглобина и глюкозурии в обеих группах. Не было выявлено ни одного случая гипогликемии. Содержание ХС и триглицеридов оставалось на прежнем уровне в обеих группах. Результаты этих и многих других исследований с уверенностью позволяют сделать вывод о том, что бисопролол безопасен для лечения АГ у больных c СД типа 2 любого возраста. При изучении влияния оригинального бисопролола на чувствительность тканей к инсулину у здоровых добровольцев значимого влияния на этот показатель не выявлено. В двойном слепом исследовании в параллельных группах больных, страдающих АГ, проводилось сравнительное изучение эффектов бисопролола (5 мг) и каптоприла (25 мг) на чувствительность тканей к инсулину. Результаты исследования не показали значимых изменений и достоверной разницы показателей глюкозы натощак и инсулина в обеих группах. Бисопролол в достаточных терапевтических дозах не оказывает влияния на уровень общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и триглицеридов даже при долгосрочном лечении, как показали более чем 5-летние наблюдения за больными с АГ [14]. Результаты исследования UKPDS показали, что селективные b-блокаторы и ИАПФ были одинаково эффективны как в отношении снижения уровня АД, так и риска развития микрои макрососудистых осложнений СД, снижения смертности от осложнений СД, препятствуя развитию сердечной недостаточности и прогрессированию ретинопатии [15]. Таким образом, высокоселективные b-блокаторы способствуют снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с СД типа 2. Наш собственный опыт применения оригинального бисопролола у больных с МС подтверждает его эффективность и безопасность для применения у этой категории пациентов. В цели нашего исследования входила оценка гипотензивного эффекта монотерапии бисопрололом, его влияния на показатели углеводного и липидного обмена, ИР и состояние перфузии головного мозга у больных с мягкой АГ и МС. Монотерапия бисопрололом привела к достоверному снижению среднего, максимального и минимального САД в ночное время (рис. 6). В дневное время среднее и минимальное САД снизилось, но недостоверно, а максимальное САД – достоверно (рис. 7). ДАД также достоверно снижалось в ночные часы, а в дневные уменьшалось только его максимальное значение. Показатели вариабельности суточного ритма САД и ДАД в ночные часы достоверно не менялись, а в дневные часы вариабельность достоверно снизилась как для САД, так и ДАД [16]. В результате монотерапии бисопрололом не отмечено достоверной динамики показателей глюкозы плазмы натощак и ее постпрандиального уровня, уровень инсулина натощак также практически не менялся, достоверно не менялся в среднем по группе и показатель чувствительности тканей к инсулину – гликемический индекс (рис. 8). Бисопролол также не влиял на липидный обмен (рис. 9). Исследование перфузии головного мозга проводилось методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ). Результаты исследования перфузии головного мозга до начала приема бисопролола свидетельствовали о наличии дефекта накопления препарата. Через 12 нед терапии бисопрололом наблюдалось недостоверное уменьшение дефекта перфузии до 21,4±6,9% (рис. 10). Локализация изменений также существенно не изменилась. Таким образом, терапия Конкором на протяжении 12 нед не вызвала достоверно значимых изменений состояния перфузии у всех пациентов [17]. На фоне проводимой терапии не отмечалось динамики массы тела и антропометрических показателей. За время терапии оригинальным бисопрололом ни один пациент не вышел из исследования из-за возникновения каких-либо побочных явлений. По данным электрокардиограммы, не отмечалось нарушений проводимости и брадикардии. Средняя частота сердечных сокращений достоверно снизилась с 78,4±7,16 до 63,2±5,18 (p<0,01). Таким образом, согласно нашим данным лечение бисопрололом АГ у больных с МС имело хороший гипотензивный эффект с улучшением суточного профиля АД. Снизилась исходно повышенная частота сердечных сокращений, при этом не было отмечено чрезмерной брадикардии и нарушения проводимости. На фоне терапии бисопрололом не выявлено достоверного изменения состояния перфузии головного мозга по сравнению с исходным состоянием. Метаболически нейтральное действие бисопролола позволяет рекомендовать его применение у больных с сопутствующими нарушениями углеводного и липидного обмена. Таким образом, выбор тактики ведения больных с МС должен быть индивидуальным в зависимости от степени ожирения, наличия или отсутствия АГ и других проявлений МС.

About the authors

V. B Mychka

Yu. V Zhernakova

V. P Masenko

V. B Sergienko

I. E Chazova

References

Supplementary files