Antigipertenzivnaya effektivnost' i perspektivy klinicheskogo primeneniya novogo kombinirovannogo preparata Eksforzh

Full Text

Результаты современных клинических исследований подчеркивают важность достижения целевых уровней артериального давления (АД) у больных артериальной гипертонией (АГ). Необходимость назначения нескольких гипотензивных препаратов для достижения целевого уровня АД основывается на данных крупных многоцентровых клинических исследований [1–8]. Если в конце 80-х годов в исследовании SHEP потребность в назначении комбинированной антигипертензивной терапии возникла у 45% больных, то во второй половине 90-х годов в исследованиях ALLHAT – у 62% и INVEST – у 80%; а в исследовании LIFE лишь 11% пациентов, рандомизированных в группу лозартана, к концу исследования получали только один препарат [3–6]. В исследовании ASCOT у 9 из 10 больных, достигших целевых значений АД≤140/90 мм рт. ст., потребовалось назначение двух гипотензивных препаратов и более [7]. В новом исследовании HYVET у больных АГ старше 80 лет, лечение которых началось с нетиазидного диуретика, в конечном итоге комбинированная терапия потребовалась почти в 75% случаев для достижения целевого уровня АД<150/80 мм рт. ст. [8]. Таким образом, использование комбинации гипотензивных препаратов становится основным подходом в терапии АГ, особенно при лечении заболевания с высоким риском осложнений, у больных с ассоциированными клиническими состояниями, поражением почек, страдающих сахарным диабетом (СД), для которых целевые значения АД<130/80 мм рт. ст. Комбинированная терапия как приоритетное направление в лечении АГ В новых рекомендациях Российского медицинского общества артериальной гипертонии/Всероссийского научного общества кардиологов (РМОАГ/ВНОК) назначение комбинации двух гипотензивных препаратов рассматривается как альтернатива монотерапии уже в начале лечения [2]. Используются комбинации из двух, трех и более антигипертензивных препаратов. Комбинированная терапия имеет много преимуществ: усиление антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленного действия препаратов на патогенетические механизмы развития АГ, что увеличивает число пациентов со стабильным снижением АД; уменьшение частоты возникновения побочных эффектов как за счет меньших доз комбинируемых средств, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов; обеспечение наиболее эффективной органопротекции и уменьшение риска и числа сердечно-сосудистых осложнений (табл. 1). Применение препаратов в виде комбинированной терапии должно отвечать следующим условиям: взаимодополняющее действие препаратов; улучшение результата при их совместном применении; близкие фармакодинамические и фармакокинетические показатели препаратов, что особенно важно для фиксированных комбинаций. В соответствии с Российскими рекомендациями по АГ комбинации делят на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные. Все преимущества комбинированной терапии в полной мере реализуются только в рациональных комбинациях антигипертензивных препаратов. К ним относятся: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) + диуретик; блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) + диуретик; ИАПФ + антагонисты кальция (АК); БРА + АК; дигидропиридиновый АК + b-адреноблокаторы (БАБ); АК + диуретик; БАБ + диуретик. Для комбинированной терапии АГ могут использоваться как нефиксированные, так и фиксированные комбинации препаратов, причем последние являются более перспективными (табл. 2). Комбинация препаратов, блокирующих активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) – ИАПФ, БРА, и диуретиков является наиболее популярной в терапии АГ благодаря высокой АД-снижающей эффективности, защите органов-мишеней, хорошей безопасности и переносимости, а также привлекательным фармакоэкономическим показателям. Препараты потенцируют действие друг друга за счет взаимодополняющего влияния на основные звенья регуляции АД и блокирования контррегуляторных механизмов. Снижение объема циркулирующей жидкости вследствие салуретического действия диуретиков приводит к стимуляции РААС, чему противодействуют ИАПФ и БРА. У больных с низкой активностью ренина в плазме крови ИАПФ обычно недостаточно эффективны, и добавление диуретика, приводящего к повышению активности РААС, позволяет ИАПФ реализовать свое действие. Это расширяет круг больных, отвечающих на терапию, и целевые уровни АД достигаются более чем у 80% пациентов. ИАПФ предотвращают гипокалиемию и уменьшают негативное влияние диуретика на углеводный, липидный и пуриновый обмен. Данная комбинация хорошо зарекомендовала себя в многочисленных клинических испытаниях и одобрена международными и отечественными рекомендациями [1, 2, 8, 9]. Перспективные комбинации АД-снижающих препаратов В целом ряде клинических исследований было показано, что одновременное назначение АК и препаратов, блокирующих активность РААС (ИАПФ или БРА), вызывает большее снижение АД, чем компоненты по отдельности [5, 10, 11]. Комбинация этих препаратов сочетает не только высокую антигипертензивную эффективность, но и органопротективные свойства, особенно у больных с почечной дисфункцией и СД типа 2. В исследовании НОТ комбинированная терапия АК фелодипином и ИАПФ позволила достичь целевых значений АД у 90% больных [10]. В исследовании INVEST применение комбинации трандолаприла и верапамила вызывало такой же гипотензивный эффект, как и комбинация атенолола и гидрохлоротиазида при одинаковой частоте конечных точек, однако риск развития СД снижался на 14–23% (в зависимости от дозы) и достоверно уменьшалась экскреция альбумина с мочой [5]. Исследование ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm) предоставило убедительные доказательства клинических преимуществ комбинированной терапии с АК (амлодипин) и ИАПФ (периндоприл) по сравнению с терапией БАБ (атенолол) и тиазидным диуретиком (бендрофлюметиазид) [7]. В этом исследовании (19 257 больных) в группе комбинации АК/ИАПФ по сравнению с комбинацией БАБ/диуретик у больных АГ отмечено достоверное (p=0,0247) снижение общей смертности на 11%; на 23% достоверно реже развивался фатальный и нефатальный инсульт (p=0,003) и на 24% была меньше сердечно-сосудистая смертность (p=0,001). Следует отметить, что безопасность терапии АГ при использовании комбинации «новых» антигипертензивных средств была достоверно выше – вероятность развития новых случаев СД оказалась ниже на 30% в группе больных, получавших амлодипин и периндоприл [7]. Большой интерес представляет и другое исследование, в котором проводилось сравнение клинической эффективности различных комбинированных препаратов. На ежегодной сессии Американской ассоциации сердца (ACC) 2008 г. были представлены первые клинические результаты недавно опубликованного крупного международного исследования Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH), в котором сравнивали влияние двух режимов фиксированной комбинированной терапии на частоту сердечно-сосудистых осложнений у 11 506 больных АГ высокого риска [у 60% больных имелся СД, у 46% – ишемическая болезнь сердца (ИБС), у 13% – инсульт в анамнезе, средний возраст 68 лет, среднее значение индекса массы тела 31 кг/м2] – ИАПФ беназеприла с амлодипином либо с тиазидным диуретиком гидрохлоротиазидом – ГХТЗ [11]. Данное исследование ставило своей целью показать преимущество фиксированной комбинации препарата, блокирующего РААС с АК по сравнению с традиционной комбинацией блокатора РААС с тиазидным диуретиком. Таким образом, изучалось преимущество нового подхода к комбинированной антигипертензивной терапии по влиянию на сердечно-сосудистый прогноз у пациентов высокого риска. Через 3 года это исследование было прекращено досрочно, поскольку были получены четкие доказательства более высокой эффективности комбинации блокатора РААС с АК. При одинаковом контроле АД в этой группе было достоверное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений – ССО (первичная конечная точка), по сравнению с группой получавших комбинацию блокатора РААС с диуретиком – на 20% (рис. 1). Примечательно, что исходно 97,2% пациентов уже получали антигипертензивную терапию на момент включения в исследование. При этом 74,7% пациентов получали 2 антигипертензивных препарата и более, но только у 37,3% пациентов был достигнут целевой уровень АД <140/90 мм рт. ст. При этом по окончании данного исследования у 75,4% пациентов, получавших комбинацию блокатора РААС и АК, и у 72,4% пациентов, получавших комбинацию блокатора РААС и гидрохлоротиазида, был достигнут целевой уровень АД. Таким образом, было убедительно продемонстрировано преимущество применения именно фиксированной антигипертензивной терапии по влиянию на контроль АД с небольшим численным преимуществом в пользу лечения блокатором РААС и АК. Результаты этого исследования говорят о том, что фиксированная комбинация блокатора РААС с АК имеет хорошие перспективы более широкого применения в клинической практике. Кроме того, раннее расхождение кривых выживаемости (уже в течение первого года), продемонстрированное в данном исследовании, отражает высокую скорость наступления эффекта и раннее проявление преимуществ применения комбинации блокатора РААС и АК перед комбинацией блокатора РААС и диуретика (см. рис. 1) у пациентов с АГ высокого риска. Предположительно, такая комбинация может быть особенно востребованной в лечении больных АГ в сочетании с ИБС, так как получено достоверное снижение риска таких компонентов первичной конечной точки, как фатальный и нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) и коронарная реваскуляризация (рис. 2). Большое клиническое значение имеет тот факт, что при назначении данной комбинации значительно уменьшается число нежелательных явлений, присущих дигидропиридиновым АК. По данным 12-недельного исследования 364 больных АГ, применение комбинации АК и ИАПФ ассоциировалось с достоверно меньшей частотой развития периферических отеков в сравнении с монотерапией АК – 12,6% против 23,0% [12]. В последнее время появляется все больше исследований с использованием комбинаций АК/БРА. Как и ИАПФ, БРА блокируют активность РААС, однако через другой механизм действия. Дополнительным преимуществом комбинации АК/БРА по сравнению с комбинацией АК/ИАПФ является лучшая переносимость, поскольку появление сухого кашля может осложнить их применение, а следовательно, лучшая приверженность пациентов. Как указывается ранее в Европейских рекомендациях по АГ, фиксированная комбинация АК и БРА может в значительной степени повысить эффективность лечения больных с этим заболеванием [1]. Одной из наиболее удачных комбинаций препаратов этих двух классов представляется комбинация амлодипина и валсартана, которые по результатам клинических исследований взаимодополняют механизмы благоприятного действия. Амлодипин – доказательная база протективных эффектов Амлодипин относится к АК группы дигидропиридинов длительного действия и вызывает выраженную дилатацию коронарных и периферических артерий. Препарат препятствует трансмембранному току ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов и кардиомиоцитов, причем обладая большей селективностью к гладкомышечным клеткам сосудов, чем к сердечным клеткам, он снижает периферическое сосудистое сопротивление без влияния на проводящую систему или сократительную способность миокарда. В целом ряде клинических исследований было показано, что амлодипин эффективно контролирует АД, особенно у лиц старшей возрастной группы. С точки зрения снижения риска развития ССО и улучшения прогноза при АГ (основная цель в лечении этого заболевания) этот препарат продемонстрировал большой протективный потенциал в таких исследованиях, как ALLHAT, VALUE, ASCOT, ACCOMPLISH [4, 7, 11, 13]. По данным исследования ACCOMPLISH, улучшение прогноза у больных в одной из групп, в частности достоверное снижение риска развития фатального и нефатального ИМ на 22% и потребности в проведении реваскуляризации миокарда на 14% (см. рис. 2), было связано с амлодипином в комбинации с препаратом, блокирующим активность РААС [11]. Среди принимавших амлодипин по сравнению с плацебо в 3-летнем исследовании PREVENT с включением 825 больных с ИБС и исходными ангиографическими признаками умеренного коронарного атеросклероза отмечено достоверное уменьшение скорости прогрессирования атеросклеротического поражения сонных артерий (по показателю толщина интимы/медиа) и достоверное снижение частоты случаев нестабильной стенокардии и потребности в различных процедурах реваскуляризации миокарда [14]. Недавно были получены данные об антиатеросклеротическом действии амлодипина и в отношении коронарных артерий. В исследовании CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) у 274 больных со стабильной ИБС было выполнено внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий (исходно и через 24 мес наблюдения) [15]. Показано, что в группе плацебо отмечено достоверное прогрессирование атеросклероза (p<0,001), в группе эналаприла также наблюдали тенденцию к прогрессированию атеросклероза, и только в группе амлодипина прогрессирования заболевания не было. По результатам этих и других контролируемых исследований эксперты Европейского общества АГ/Европейского общества кардиологов внесли в новые рекомендации наличие атеросклероза сонных и коронарных артерий у больных АГ в качестве одного из показаний для первоочередного назначения АК дигидропиридиновой группы [1]. Доказанные антиишемические и антиатеросклеротические свойства амлодипина позволяют его рекомендовать у больных АГ в сочетании с ИБС. Таким образом, амлодипин относится к числу изученных АК, его отличает хорошая переносимость, а среди нежелательных явлений отмечается возникновение дозозависимых периферических отеков. Валсартан – доказательная база протективных эффектов Валсартан – представитель класса БРА, которые, блокируя рецепторы ангиотензина II (АТII) 1-го типа, препятствуют реализации большинства его нежелательных эффектов. Вначале своеобразной визитной карточкой этого класса была низкая частота нежелательных эффектов (равная плацебо!). Со временем, по мере изучения и накопления клинического опыта, стало понятно, что максимально защищая органы-мишени (органопротекция), БРА улучшают выживаемость в первую очередь у больных АГ осложненного течения – с выраженной гипертрофией миокарда левого желудочка, нарушением почечной функции, СД, сердечной недостаточностью, цереброваскулярным поражением [1, 2]. Валсартан был детально изучен в различных клинических ситуациях. В исследовании the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT), в которое включали больных в течение 0,5–10 дней после болевого приступа, изучалось влияние валсартана на течение острого ИМ [16]. По данным этого исследования, препарат в дозе 160 мг 2 раза в день оказался таким же эффективным средством в лечении постинфарктных больных с дисфункцией левого желудочка и/или сердечной недостаточностью, как и каптоприл в дозе 50 мг 3 раза в день, ценность применения которого в подобной ситуации была доказана ранее. Валсартан стал первым препаратом из класса БРА, который был зарегистрирован для лечения больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН). В исследование Valsartan in Heart Failure Trial (Val-HeFT) были включены 5010 больных ХСН со II, III и IV функциональным классом NYHA, которые получали рекомендуемую терапию [17]. К проводимой терапии, включая ИАПФ у 93% больных, был добавлен либо валсартан в дозе 160 мг 2 раза в день, либо плацебо. На фоне валсартана риск развития первичной комбинированной конечной точки достоверно снизился на 13,2%. Наиболее выраженные клинические эффекты отмечены в группе из 366 больных, не получавших по причине непереносимости ИАПФ: смертность от всех причин была на 33,1% ниже по сравнению с группой плацебо. Отмечены и другие положительные эффекты, включая улучшение качества жизни и целого ряда нейрогормонов на фоне применения валсартана. Таким образом, валсартан стал эффективной заменой ИАПФ у больных ХСН. Микроальбуминурия является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. БРА, уменьшая потери белка с мочой, оказывают в первую очередь нефропротективное действие. В исследовании the MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan (MARVAL) у 332 больных СД типа 2 и микроальбуминурией сравнивали влияние валсартана в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 5 мг на величину экскреции белка с мочой в течение 24 нед [18]. В конце исследования на фоне валсартана достоверно больше (на 44%) снизилась экскреция белка с мочой по сравнению с амлодипином, на фоне которого снижение по сравнению с исходным составило только 8%. Поскольку снижение АД было одинаковым в обеих группах, антипротеинурический эффект валсартана был АД-независимым. Большое клиническое значение имеет благоприятный метаболический профиль валсартана, особенно в отношении риска развития СД. В ходе целого ряда исследований было показано, что применение валсартана сопровождается значительным снижением вероятности возникновения новых случаев СД [19, 20]. Недавний метаанализ 22 крупнейших рандомизированных клинических исследований с более чем 160 000 участников показал, что ассоциация развития СД является самой низкой для БРА и ИАПФ, АК, далее плацебо, БАБ и диуретиков [21]. Амлодипин + валсартан – мощное АД-снижающее действие Полученные данные о некоторых преимуществах терапии, основанной на валсартане, и ряда достоинств терапии, основанной на амлодипине, стали фундаментом для изучения влияния комбинации этих двух препаратов на клиническое течение АГ. Комбинация амлодипин/валсартан была подвергнута всестороннему клиническому изучению как терапия для лечения больных АГ с неадекватно контролируемым АД на фоне монотерапии амлодипином или валсартаном, а также для замены терапии у больных, принимающих амлодипин и валсартан в виде свободных комбинаций. Программа изучения эффективности и безопасности комбинации амлодипин/валсартан включает 5 многоцентровых контролируемых рандомизированных исследований с участием более 5000 больных АГ (табл. 3) [22]. Два из этих исследований были многофакторными, проведенными у больных с мягкой и умеренной неосложненной эссенциальной гипертонией [23], и два – у больных с мягкой и умеренной неосложненной эссенциальной гипертонией, неадекватно контролируемой на фоне монотерапии либо валсартаном 160 мг, либо амлодипином 10 мг [22]. Еще в одном исследовании из этой программы оценивали эффективность и профиль безопасности комбинации амлодипин/валсартан в сравнении с комбинацией лизиноприл/гидрохлоротиазид у 130 больных с тяжелой неосложненной АГ (диастолическое АД – ДАД>110, но <120 мм рт. ст.) [24]. В этом исследовании лечение комбинацией амлодипин/валсартан вначале в дозе 5/160 мг (2 нед), а затем 10/160 мг (4 нед) привело к клинически значимому снижению систолического – САД (35,8 мм рт. ст.) АД и ДАД (28,6 мм рт. ст.), которое было больше по сравнению с лечением лизиноприл + гидрохлоротиазид (31,8 мм рт. ст. и 27,6 мм рт. ст. соответственно). В проведенном post hoc анализе оказалось, что у 26 больных с уровнем САД исходно более 180 мм рт. ст. на терапии амлодипин/валсартан АД снизилось на 43,0/26,1 мм рт. ст., а на терапии лизиноприл/гидрохлоротиазид на 31,2/21,7 мм рт. ст. (рис. 3). Наряду с другими исследованиями большое практическое значение имеют результаты изучения дополнительной антигипертензивной эффективности комбинации амлодипин 10 мг + валсартан 160 мг у больных с умеренной АГ, не контролируемой с помощью комбинации рамиприла 5 мг + фелодипин 5 мг [25]. Из 133 больных, получавших в течение 5 нед лечение рамиприл 5 мг + фелодипин 5 мг, у 105 не было достигнуто САД<140 мм рт. ст. (рис. 4). Т.е. только 12,8% пациентов достигли контроля САД при лечении комбинацией рамиприл 5 мг + фелодипин 5 мг. Этим больным в течение следующих 5 нед была назначена комбинация амлодипина 10 мг + валсартан 160 мг, что привело к достоверному дополнительному снижению среднего САД на 15,4 мм рт. ст. и среднего ДАД на 7,0 мм рт. ст. (p<0,0001). Переносимость комбинации амлодипина и валсартана была хорошей, и контроль САД был достигнут уже у 69,5% пациентов, не достигших контроля САД ранее на комбинации рамиприл/фелодипин. Профилактика пароксизмов мерцательной аритмии (МА), одного из часто встречающихся нарушений ритма сердца, весьма актуальна. Для этой группы больных АГ недавно были рекомендованы БРА с целью преимущественного назначения в качестве препаратов, влияющих на ремоделирование левого предсердия [1]. Целью исследования было сравнение эффекта комбинаций валсартан 160 мг/амлодипин 2,5–10 мг и атенолол 100 мг/амлодипин 2,5–10 мг в профилактике повторных пароксизмов МА у больных АГ и СД типа 2 [26]. Были включены 296 больных с синусовым ритмом, но не менее чем с двумя ЭКГ-документированными эпизодами МА в предшествующие 6 мес. Длительность исследования составила 12 мес, в течение которых ежемесячно оценивали АД и регистрировали ЭКГ. Больные сообщали о всех эпизодах аритмии, при которых максимально быстро записывали ЭКГ. В обеих группах наблюдалось одинаковое значительное снижение АД со 150/94 до 126/77 и со 151/94 до 127/78 мм рт. ст. В группе больных, получавших комбинацию валсартан/амлодипин, было зафиксировано достоверно меньше эпизодов МА (20,3%) по сравнению с группой атенолол/амлодипин (34,1%; p<0,01). Таким образом, назначение комбинированного препарата амлодипин/валсартан за счет антиаритмического действия валсартана, связанного с влиянием на структуру предсердия и электрическое ремоделирование, дает дополнительное преимущество в профилактике нарушений ритма сердца у больных АГ. Результаты проведенных клинических исследований показали, что при использовании комбинации амлодипин/валсартан значительно улучшается профиль безопасности за счет снижения такого нежелательного явления при лечении амлодипином, как периферические отеки [27]. Нежелательные явления отмечены с одинаковой частотой в группах больных, получающих комбинации амлодипин/валсартан и лизиноприл/гидрохлоротиазид, и в основном они не были связаны с исследуемыми препаратами. Важное значение для комбинации амлодипин/валсартан имеют результаты исследования Jikei Heart Study, опубликованные в 2007 г. [28]. В данном исследовании изучали эффективность добавления валсартана к любой сердечно-сосудистой терапии у пациентов с АГ и/или ИБС и/или ХСН по сравнению со стандартной терапией, не включающей БРА. Первичной конечной точкой оценки эффективности была комбинация сердечно-сосудистой смерти и осложнений. Данное исследование, так же как и исследование ACCOMPLISH, было досрочно прекращено в связи с наличием достоверных доказательств преимущества терапии с добавлением валсартана по сравнению с контрольной группой. Так, риск возникновения сердечно-сосудистой смерти и осложнений в группе валсартана оказался ниже на 39%, а риск первичного и повторного инсульта снизился на 40% по сравнению с группой пациентов, не получавших БРА. Кроме того, достоверно снизился риск госпитализации по причине стенокардии и обострения ХСН на 65 и 47% соответственно. Примечательно, что в группе лечения с добавлением валсартана 68% пациентов исходно получали и продолжили получать по усмотрению врача АК, в группе без БРА таких пациентов было 67% (пациенты также могли получать другие сердечно-сосудистые препараты, включая ИАПФ, БАБ, диуретики и статины в обеих группах лечения). Таким образом, 2/3 пациентов группы лечения валсартаном в рамках данного исследования получали комбинацию БРА и АК. И именно в этой группе было получено достоверное преимущество по сравнению с группой пациентов, получавших стандартную терапию (также включавшую АК). Из анализа данного исследования и результатов исследования ACCOMPLISH можно заключить, что фармакологическая блокада РААС в сочетании с препаратами из группы АК дигидропиридинового ряда на сегодняшний день является наиболее инновационным и рациональным методом терапии пациентов с АГ, в том числе высокого сердечно-сосудистого риска. Среди данных пациентов, безусловно, стоит выделить группы пациентов с АГ и ИБС, СД и ожирением, для которых данный подход к комбинированной терапии АГ имеет весомые преимущества перед стандартной терапией. Заключение Основная концепция в современном лечении АГ заключается в необходимости достижения целевого уровня АД. Основные причины, по которым не достигается желаемый уровень АД, – это недостаточная эффективность современных терапевтических режимов и необходимость создания более простых схем лечения и дозирования с хорошим профилем переносимости для обеспечения более высокой приверженности лечению. В конечном итоге применение комбинированной терапии, по-видимому, станет стандартной терапией у больных АГ в ближайшей перспективе. Хотя в настоящее время доступны многие комбинированные препараты, появление новой комбинации в виде АК/БРА значительно усиливает возможности контроля за уровнем АД у большего числа больных АГ. Амлодипин/валсартан является первой такой комбинацией, прошедшей всесторонние клинические исследования и зарегистрированной для клинического применения во многих странах, включая Российскую Федерацию. Амлодипин/валсартан обеспечивает мощное снижение АД через двойной (АК/БРА) механизм действия и усиливает благоприятные эффекты друг друга. Таким образом, открывается новая высокоэффективная и более безопасная возможность лечения больных АГ.

About the authors

Yu. A Karpov

References

Supplementary files