Sovremennye aspekty vul'vovaginal'nogo kandidoza (Obzor literatury i rezul'taty sobstvennykh issledovaniy)

Full Text

Вульвовагинальный кандидоз (ВВК), вагинальный кандидоз (ВК), генитальный кандидоз, кандидозный вульвовагинит – инфекционно-воспалительное поражение слизистой оболочки вульвы и влагалища, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida. По Международной классификации болезней 10-го пересмотра, данный патологический процесс обозначается как В37 кандидоз, В37.3 кандидоз вульвы и вагины. Во многих странах мира ВВК является одной из наиболее частых причин обращения женщин за медицинской помощью и занимает одно из ведущих мест в амбулаторно-поликлинической работе акушеров-гинекологов и дерматовенерологов. Наиболее часто генитальный кандидоз встречается у женщин репродуктивного возраста, реже – у девушек и женщин в периоде перии постменопаузы [1, 11, 16]. Многие исследователи считают, что истинную частоту кандидоза установить не представляется возможным из-за высокой популярности самолечения. По этой причине многие исследователи считают, что ситуация в мире в отношении частоты встречаемости ВВК трудно контролируется. Вместе с тем указывается, что грибковые поражения вульвы и влагалища являются наиболее часто встречающейся генитальной инфекцией в Европе и США (J.Sobel, 2000). Результаты исследований, проведенных в Северной Америке, свидетельствуют о том, что 75% женщин детородного возраста имели один эпизод ВК, 50% – повторный, а до 20% пациенток страдают хроническим рецидивирующим ВВК [20, 24]. В США ежегодно регистрируется 13 млн клинических случаев этого заболевания [18]. По данным отечественных исследователей, среди инфекционно-воспалительных заболеваний вульвы и влагалища микотические поражения прочно занимают одно из ведущих мест в их структуре и составляют 40–45%, уступая лишь бактериальному вагинозу. Отмечено, что колонизация слизистой оболочки влагалища и вульвы грибами возрастает во время беременности, особенно в III триместре [1, 7, 11, 12, 16]. Вместе с тем грибы рода Candida входят в состав нормальной микрофлоры влагалища, и 10–20% женщин являются кандидоносителями. Под воздействием определенных экзои эндогенных факторов кандидоносительство может переходить в клинически выраженную форму данного заболевания [1, 7, 11, 12, 16]. Выделяют несколько предрасполагающих факторов развития заболевания. Применение антибиотиков. Антибиотики широкого спектра действия подавляют рост лактобактерий, которые не только обеспечивают кислую рН-среду влагалища, но и конкурируют за питательные субстраты с грибами рода Candida, предупреждая их чрезмерное размножение и прикрепление к слизистой оболочке влагалища. Развитию генитального кандидоза могут способствовать не только пероральные антибиотики, но и некоторые препараты местного действия: вагинальные формы клиндамицина и метронидазола. Вместе с тем указывается, что антибактериальные средства выступают как фактор риска только на фоне существующего кандидоносительства и их влияние кратковременно [3, 7, 10–12, 16, 17]. Применение гормональных контрацептивов. Клетки дрожжеподобных грибов имеют рецепторы как к эстрогенам, так и гестагенам. Половые гормоны повышают адгезию дрожжеподобных грибов к эпителиальным клеткам влагалища с последующим быстрым размножением грибковой флоры. Высокодозированные эстроген-гестагенсодержащие препараты, а также инъекционные и имплантационные контрацептивы обусловливают развитие рецидивирующего кандидозного вульвовагинита. В таких случаях требуется коррекция вида и дозировки препаратов или систематическая профилактика рецидивов кандидоза. Кроме того, выявлено, что при приеме оральных контрацептивов с высоким содержанием эстрогенов повышается концентрация гликогена в клетках вагинального эпителия, происходят его разрыхление и снижение резистентности, а также смещение рН влагалища в щелочную сторону. Установлено также, что у 20% женщин, принимающих оральные контрацептивы, изменяется толерантность к глюкозе и возникают благоприятные условия для развития грибковой флоры [11, 12, 16]. Существуют данные и о том, что применение внутриматочных контрацептивных средств также может являться одним из факторов, способствующих развитию кандидозного вульвовагинита, в том числе и рецидивирующих клинических форм [11, 12]. Тяжелые инфекционные заболевания, эндокринные нарушения, аутоиммунные процессы снижают резистентность организма, изменяют нормальный микробиоценоз влагалища и разрушают барьерные механизмы, которые в норме препятствуют размножению дрожжеподобных грибов. Нарушения углеводного обмена могут предрасполагать к проявлению ВВК не только из-за увеличения концентрации глюкозы в крови, моче и клетках эпителия вульвы и влагалища, но и из-за его дистрофических изменений. Эти нарушения способствуют внедрению, размножению и персистенции грибковой флоры. При сахарном диабете отмечается особо тяжелое течение кандидоза с частыми рецидивами, плохо поддающимися терапии [3, 12, 16]. ВК может развиваться на фоне состояний, изменяющих сопротивляемость макроорганизма (ухудшение экологической обстановки, неправильное питание, частые и длительные эмоциональные стрессы, истощающие физические нагрузки, длительные заболевания – грипп, кишечная инфекция и др.) [2, 12, 14]. Иммунодефицитные состояния, иммуносупрессивная терапия (кортикостероиды, цитостатики), системные заболевания, приводящие к иммунной недостаточности, способствуют возникновению и рецидивам кандидоза. Установлено участие всего комплекса иммунологической защиты при развитии кандидозной инфекции (выработка антител, представленных иммуноглобулинами всех классов, роль комплемента, Т-лимфоцитов, естественных киллеров и др.). В условиях иммунодефицита условно-патогенный штамм гриба может проявлять патогенные свойства. Установлено, что нейтрофильная реакция лежит в основе естественной резистентности и предотвращает прогрессирование оппортунистических микозов. Особенно тяжело протекает кандидоз у ВИЧ-инфицированных пациенток. Нередко в терминальной стадии синдрома приобретенного иммунодефицита наблюдается генерализация грибковой флоры [3, 9, 14, 16]. Гестационный период. ВК наблюдается у 30 45% беременных женщин, чаще у первобеременных, при этом наиболее высокая степень колонизации влагалища грибами рода Candida диагностируется в последнем триместре беременности. Во время беременности при гормональной перестройке под действием половых гормонов в вагинальном эпителии происходит ряд морфологических изменений, которые сопровождаются изменением состава микрофлоры влагалища и возрастанием степени колонизации лактобактериями и дрожжеподобными грибами. Кандидозный кольпит может самостоятельно без лечения исчезать в первую неделю послеродового периода, и, возможно, это связано с изменениями кислотности влагалищного содержимого родильниц [3, 7, 11, 12, 16]. Ношение тесного синтетического белья, которое плотно облегает тело, а также неправильное использование интимных спреев и применение гигиенических прокладок могут способствовать развитию микотического вульвовагинита. При указанных неблагоприятных факторах в области вульвы и влагалища создается микроклимат с повышенной влажностью и температурой. Это приводит к мацерации рогового слоя кожи, возникновению благоприятных условий для быстрого развития грибов рода Candida. Отмечено, что вирулентность C. albicans увеличивается в условиях повышенной влажности и жаркого климата. Указывается, что имеются сезонные обострения кандидоза. Микотические поражения вульвы и влагалища чаще наблюдаются в летние месяцы [1, 11, 12]. У большинства пациенток при ВВК не удается выявить единственный фактор, способствующий развитию заболевания. Как правило, развитие микотического процесса начинается из-за влияния разных предрасполагающих факторов, которые находятся в тесном взаимодействии друг с другом. В нашей стране используется классификация, согластно которой выделяют три клинические формы ВВК [1, 11, 12, 16]: • острый ВВК; • хронический (рецидивирующий) ВВК; • кандидоносительство. Острая форма кандидозного вульвовагинита характеризуется ярко выраженной клинической картиной с обильными или умеренными творожистыми выделениями из половых путей, высыпаниями в виде везикул на коже промежности, гиперемией и отеком на слизистой оболочке вульвы и влагалища. При истинном кандидозе во влагалище в высоком титре присутствуют грибы Candida (более 104 КОЕ/мл) наряду с высоким титром лактобацилл (более 106 КОЕ/мл). При этом отсутствуют диагностически значимые титры других условно-патогенных микроорганизмов. В случае сочетания кандидоза и бактериального вагиноза дрожжеподобные грибы образуют полимикробные ассоциации с облигатно-анаэробными бактериями и гарднереллами. При этом значительно снижается или отсутствует концентрация лактобацилл. Длительность заболевания острой формой ВК не превышает 2 мес [3, 6, 11, 12, 16]. Хронический ВВК характеризуется длительностью заболевания более 2 мес, а в течение 1 года регистрируются 4 клинически выраженных эпизода и более микотического кольпита. На слизистых оболочках вульвы и влагалища наблюдаются (отмечаются) скудные беловатые пленки, слабая гиперемия и инфильтрация, атрофичность тканей, а также сухие, без четких границ, эрозии, лихенизации, экскориации, трещины. Изменения наружных половых органов иногда могут напоминать крауроз. Приводятся данные о том, что рецидивы микоза, как правило, вызываются одним штаммом гриба. Хроническая форма развивается у 5% пациенток с кандидозным вульвовагинитом. При этом у 50% женщин с рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом симптомы заболевания появляются в интервале от нескольких дней до 3 мес после успешного излечения острой формы. Хроническое и рецидивирующее течение объясняется некоторыми авторами глубоким проникновением гриба в клетки многослойного эпителия и образованием фагосом, в которых морфологически неизмененные кандиды могут длительное время существовать и даже размножаться, будучи защищенными от воздействия лекарственных препаратов. По мнению J.Bingham (1999 г.), причинами рецидивирующего ВК являются изменения в локальном и клеточном иммунитете на уровне слизистой оболочки влагалища. Меньшее значение имеют гуморальный и врожденный иммунитет [11, 16, 18]. Хронический ВВК некоторые авторы предлагают рассматривать в двух клинических вариантах [1, 11, 12]: • как рецидивирующий (в течение 1 года регистрируются 4 клинически выраженных эпизода и более данного заболевания); • как персистирующий (симптомы заболевания сохраняются постоянно, несколько стихая после лечения). В последние годы некоторые авторы относят хронический кандидоз к осложненной форме микоза (кандидаинфекция), который нередко протекает на фоне экстрагенитальной патологии (сахарный диабет, иммуносупрессия и др.) [1, 11, 12, 16, 18]. Кандидоносительство характеризуется отсутствием симптомов заболевания. При микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища почкующиеся формы дрожжеподобных грибов рода Candida при отсутствии псевдомицелия выявляются в низком титре (менее 104 КОЕ/мл), а в составе микробных ассоциантов вагинального микроценоза доминируют лактобациллы (6–8 Ig КОЕ/мл) [11]. В определенных условиях кандидоносительство может переходить в клинически выраженную форму. При бессимптомном носительстве большинство дрожжеподобных грибов находится в фазе бластоспоры [16]. За рубежом в настоящее время используется классификация, которую предложил в 2000 г. П.Уилсон [3, 11]. Согласно данной классификации выделяют следующие клинические формы генитального микоза: • неосложенный ВВК: наблюдается у клинически здоровых небеременных женщин (различают легкую и среднюю тяжесть течения), у беременных; • осложненный ВВК: наблюдается у больных с экстрагенитальной патологией (сахарный диабет, иммуносупрессия и др.), выделяют тяжелое течение, а также рецидивирующее (1 раз в месяц и чаще). В зарубежной литературе употребляют также термин «вторичный ВВК», под которым понимают случаи возникновения инфекции на фоне существующего неинфекционного поражения половых органов (красный плоский лишай, пемфигоид и др.) [18–24]. Диагностика ВК в настоящее время не вызывает затруднений и основана на комплексной оценке клинической картины заболевания, микроскопии мазков вагинального отделяемого и при необходимости – результатов культуральных методов диагностики. Один из наиболее доступных и простых методов лабораторной диагностики кандидоза – микроскопическое исследование вагинального отделяемого в нативных и окрашенных по Граму мазках-отпечатках. Указанный диагностический метод позволяет определить наличие в исследуемом препарате гриба, его мицелия или спор, сопутствующих микробных клеток, а также их принадлежность к облигатно-анаэробным видам или лактобактериям [9, 16]. Важное значение в точной лабораторной диагностике имеет культуральное исследование: посев на различные питательные среды (среда Сабуро, кровяной агар, ЖСА, среда Эндо). Указанный вид исследования позволяет диагностировать степень колонизации влагалища, родовую и видовую принадлежность гриба, определить их чувствительность к антимикотическим препаратам, а также точно установить сопутствующую бактериальную флору [3]. В настоящее время используют также экспресс-методы диагностики, которые при помощи готовых тест-систем в минимально короткое время и с высокой точностью выявляют наличие гриба в патологическом материале. Однако их результаты не позволяют судить о сопутствующей флоре [16]. При тяжелых, рецидивирующих формах кандидозного вульвовагинита, сопровождающихся нарушениями в иммунной системе, возможно определение титров антител к грибам рода Candida в сыворотке крови. Однако этот метод исследования на практике имеет высокую степень частоты ложноотрицательных и ложноположительных результатов [3, 9, 16]. Кольпоскопический метод диагностики не является специфичным и не позволяет определить этиологию заболевания. Вместе с тем при кольпоскопии выявляются изменения эпителия, характерные для воспалительного процесса, – йоднегативные участки, размеры и количество которых зависят от степени выраженности заболевания. При кольпоскопическом исследовании представляется возможным также диагностировать субъективно бессимптомные формы вагинита. При расширенной кольпоскопии признаки вагинита после окраски раствором Люголя характеризуются мелкоточечными вкраплениями в виде «манной крупы», часто с выраженным сосудистым рисунком [12]. Таким образом, постановка диагноза ВВК должна базироваться в первую очередь на данных клинико-лабораторных методов исследования, среди которых приоритет отдают микробиологическим. Препаратами первого выбора при эмпирической антимикотической терапии при лечении и профилактике кандидоза являются противогрибковые средства, в состав которых входит лекарственное вещество – флуконазол. Указанный антимикотический препарат угнетает синтез стеролов, (важной составной части клеточной стенки гриба), оказывает высокоспецифичное действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р-450. Последний связывает группу гемозависимого от цитохрома Р-450 фермента ланостерол-14-диметилазы грибковой клетки, нарушая синтез фекостерола, эпистерола и, соответственно, эргостерола, в результате чего ингибируется рост грибов [5, 16, 21]. Флуконазол избирательно действует на клетку гриба и в отличие от других противокандидозных лекарственных средств не влияет на метаболизм и содержание гормонов, что позволяет избежать развития большинства побочных эффектов [3]. Препарат обладает эрадикационной активностью в отношении Candida, Microsporum, Cryptococcus neoformans, Trichophyton. Отмечена высокая активность флуконазола в отношении Candida albicans: лишь около 3–5% штаммов Candida albicans резистентны к флуконазолу или имеют промежуточную чувствительность [3, 5]. Флуконазол хорошо всасывается после приема per os. Концентрация в плазме достигает пика через 0,5–1,5 ч после его приема внутрь. Период полувыведения составляет 30 ч. Препарат хорошо растворяется в воде. В отличие от других противогрибковых препаратов флуконазол отличается низкой степенью связывания с протеинами плазмы крови (около 1,1%), поэтому его основное количество находится в свободном виде. Флуконазол хорошо проникает из крови во все биологические жидкости организма, в ткани репродуктивной системы в концентрации, сопоставимой с его содержанием в сыворотке крови. Флуконазол избирательно действует на клетку гриба, не оказывает влияния на метаболизм гормонов, не изменяет концентрацию стероидов в крови женщин. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено. Длительный период полувыведения из организма позволяет на практике использовать однократное назначение препарата в дозе 150 мг (Vidal-2009). Мы имеем опыт применения препарата Дифлазон, содержащего 150 мг флуконазола, который хотим представить в данной работе. Целью настоящего исследования являлось изучение эффективности применения Дифлазона для предупреждения развития ВК у пациенток с острым воспалением придатков матки на фоне антибиотикотерапии. Материалы и методы Под нашим наблюдением находились 50 женщин, которые получали консервативное лечение по поводу острого воспаления придатков матки в условиях гинекологического стационара. Применялась антибиотикои дезинтоксикационая терапия. Из антибиотиков одновременно с метронидазолом применяли цефтриаксон, а при выявлении хламидийной инфекции – азитромицин. Для достижения максимальной концентрации лекарственных средств в очаге воспаления проводился ионофорез с расположением электродов продольно в предполагаемой проекции органов малого таза. В качестве антимикотического средства применялся Дифлазон по 150 мг на 1, 5 и 10-й дни антибиотикотерапии. Критериями включения в исследование были наличие впервые возникшего острого воспаления придатков матки, не требующего оперативного лечения, отсутствие внутриматочного контрацептива, согласие пациентки участвовать в исследовании. Критериями исключения являлись обострение хронических воспалительных заболеваний органов малого таза, тяжелая соматическая патология, в том числе сахарный диабет, наличие в анамнезе рецидивирующей формы ВК. Проводились микроскопическое и бактериологическое исследования, а также ПЦР-диагностика для верификации инфекционного агента хламидийной и микоплазменной инфекций. Материалом для исследования являлись соскобы из цервикального канала и слизистой оболочки влагалища. Возраст пациенток составлял от 20 до 32 лет (средний возраст 24,3±0,8 года). Роды в анамнезе имели 19 (38%) женщин, артифициальные аборты и самопроизвольные выкидыши с последующим инструментальным выскабливанием стенок полости матки – 23 (46%) пациентки. В качестве методов контрацепции пациентки использовали прерванный coitus, презерватив и спермицидные средства в 27 (54%), 17 (34%) и 6 (12%) наблюдениях соответственно. Результаты По данным лабораторного исследования, различная патогенная и условно-патогенная флора в цервикальном канале и во влагалище встречалась у обследуемых женщин со следующей частотой: гонококки в 15 (30%) и 14 (28%), стафилококки в 30 (60%) и 39 (78%), стрептококки в 29 (58%) и 23 (46%), кишечная палочка в 3 (6%) и 10 (20%), дрожжеподобные грибы в 21 (42%) и 37 (74%), энтеробактерии в 7 (14%) и 9 (18%), клебсиеллы в 3 (6%) и 5 (1%), дифтероиды в 2 (4%) и 7 (14%) клинических наблюдениях. В материале, полученном из цервикального канала, диагностировали хламидии, микоплазмы и уреаплазмы в 24 (48%), 16 (32%) и 13 (26%) наблюдениях соответственно. Гарднереллы и трихомонады во влагалище обнаруживались у 14 (28%) и 11 (22%) женщин соответственно. В целом генитальная микстинфекция наблюдалась у 22 (44%) больных с острыми воспалительными заболеваниями придатков матки. Приведенные данные показывают, что показатели биологического исследования материала, взятого из влагалища, не всегда совпадают с результатами анализа выделений из цервикального канала. Результаты микроскопического исследования представлены в таблице. Достаточно часто у большого числа больных до начала антибиотикои противокандидозной терапии обнаруживали грибковую флору, поэтому назначение антимикотического препарата с 1-го дня приема антибиотиков, на наш взгляд, является вполне оправданным. Динамика показателей микроскопического исследования материала (мазка-отпечатка) из цервикального канала и влагалища показывает, что у большинства больных наблюдалось исчезновение дрожжеподобных грибов в процессе проводимой превентивной антимикотической терапии. Вместе с тем у 8 (16%) женщин, по данным микроскопического исследования, несмотря на отсутствие клинических проявлений кандидозного вульвовагинита, сохранялась грибковая флора. У этой небольшой группы больных мы изучили видовой состав дрожжеподобных грибов. Оказалось, что в основном обнаруживались штаммы non-albicans рода Candida; C. grabrata, C. krusei, C. tropicalis в 3 (6%), 2 (4%) и 1 (2%) наблюдениях соответственно. Вместе с тем в 2 (4%) наблюдениях идентифицировали вид Candida albicans. Следует отметить, что дрожжеподобные грибы выявлялись в невысокой концентрации (<104 КОЕ/мл). Отсутствие эффекта, по данным лабораторного исследования, в некоторых наблюдениях может быть связано либо с резистентностью к медикаментозному препарату некоторых видов Candida albicans, либо с наличием штаммов Candida non-albicans. Аллергических реакций на прием Дифлазона мы не наблюдали. Жалобы на диспептические расстройства, которые предъявляли в некоторые дни приема указанного препарата 4 пациентки, могли быть связаны как с его приемом, так и с использованием других лекарственных средств. Таким образом, результаты нашего клинико-лабораторного исследования показали, что 3-кратное назначение Дифлазона по 150 мг при проведении стандартного курса антибиотикотерапии у пациенток с острым воспалением придатков матки высокоэффективно для предупреждения развития ВК и может быть рекомендовано для широкого применения в гинекологической практике.

About the authors

S. P Sinchikhin

O. B Mamiev

A. A Suverneva

References

Supplementary files