Arterial'naya gipertenziya u zhenshchin. Est' li osnovaniya dlya osoboy taktiki lecheniya?

Abstract

Переломным моментом в развитии АГ у женщин является перименопаузальный период. Известно, что до 40 лет распространенность АГ преобладает среди мужчин, в то время как в старших возрастных группах отмечается существенное увеличение заболеваемости АГ среди женщин [6–8]. Так, в возрасте 40–49 лет распространенность АГ у женщин составляет 34,7%, что в 2 раза превышает показатели у молодых женщин, а в 50–59 лет – 57%, что значительно выше, чем в аналогичной мужской популяции. Подобная зависимость заболеваемости от возраста и пола пациентов определяет так называемый возрастно-половой диморфизм АГ, который во многом обусловлен динамикой уровня женских половых гормонов в перименопаузальном периоде. Формирование дефицита эндогенных эстрогенов, прогестерона в сочетании с относительной гиперандрогенией определяет не только сердечно-сосудистый, но и гормональный континуум женского здоровья.

Full Text

По данным ВОЗ на 2005 г., Россия занимает одно из лидирующих мест в мире по уровню смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в первую очередь от ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта [1]. В течение длительного времени ИБС рассматривалась преимущественно как «мужская болезнь». Однако учитывая разницу в средней продолжительности жизни, составляющую примерно 6–12 лет, абсолютное число смертей от ССЗ среди женщин оказывается значительно выше, чем среди мужчин [2]. ССЗ представляют собой ведущую причину смертности женщин, оставляя далеко позади себя все злокачественные новообразования вместе взятые [3]. При этом, по данным Всероссийского научного общества кардиологов, 85% смертельных исходов ССЗ у женщин в возрасте 45–74 лет приходится именно на ИБС и инсульт, а доля указанных заболеваний в структуре общей смертности женщин составляет 45,4% [4]. Важнейшим фактором, инициирующим каскад сердечно-сосудистого континуума, является артериальная гипертензия (АГ). Ее распространенность в России превышает общемировые показатели. К 2006 г. распространенность АГ среди мужчин достигала 37,2%, среди женщин – 40,4% [5]. Переломным моментом в развитии АГ у женщин является перименопаузальный период. Известно, что до 40 лет распространенность АГ преобладает среди мужчин, в то время как в старших возрастных группах отмечается существенное увеличение заболеваемости АГ среди женщин [6–8]. Так, в возрасте 40–49 лет распространенность АГ у женщин составляет 34,7%, что в 2 раза превышает показатели у молодых женщин, а в 50–59 лет – 57%, что значительно выше, чем в аналогичной мужской популяции. Подобная зависимость заболеваемости от возраста и пола пациентов определяет так называемый возрастно-половой диморфизм АГ, который во многом обусловлен динамикой уровня женских половых гормонов в перименопаузальном периоде. Формирование дефицита эндогенных эстрогенов, прогестерона в сочетании с относительной гиперандрогенией определяет не только сердечно-сосудистый, но и гормональный континуум женского здоровья. Эстрогены и в первую очередь эстрадиол, прогестерон и дигидроэпиандростерона сульфат (ДГЭАС) обладают кардиои вазопротективными эффектами, которые проявляются улучшением функционального состояния эндотелия, подавлением пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, активности медленных кальциевых каналов и воспалительных процессов, связанных с атерогенезом, снижением активности прокоагулянтных систем. Помимо сосудистых эффектов большое значение имеют метаболические эффекты женских репродуктивных гормонов, в результате чего гормональный дисбаланс реализуется в формировании менопаузального метаболического синдрома (МС). При изучении распространенности факторов риска ССЗ среди 5558 пациентов, включенных в исследование EUROASPIRE, ожирение, АГ, дислипидемия и сахарный диабет (СД) достоверно чаще отмечены среди женщин, и лишь факт курения чаще регистрировали среди мужчин [9]. С учетом многогранных регуляторных эффектов эстрогенов снижение их репродуктивного уровня в постменопаузе приводит к широкому спектру нарушений с развитием ремоделирования левого желудочка сердца, прогрессированию атеросклеротических изменений в сосудистой стенке и к целому спектру сложных метаболических нарушений. К характерным особенностям АГ у женщин в перименопаузе относятся преимущественное повышение систолического артериального давления (АД), более высокие уровни пульсового АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), сердечного индекса и вариабельности АД, сопровождающие высокую активность симпатической нервной системы (СНС). В постменопаузе гиперкинетический тип гемодинамики сменяется гипокинетическим [10] с постепенным ростом общего периферического сосудистого сопротивления, повышением чувствительности к хлориду натрия и склонностью к отечному синдрому [11] (см. рисунок). Существенной особенностью АГ у женщин в постменопаузе является формирование МС, который встречается у 35–49% представительниц данной возрастной группы [12]. При этом с течением времени частота выявления СД типа 2 в период постменопаузы увеличивается с 3–5% в 40–50 лет до 10–20% после 60 лет [13]. Распространенность МС в России составляет 18–22% среди взрослого населения. В возрастных группах от 20 до 49 лет он чаще наблюдается у мужчин, в 50–69 лет распространенность МС практически одинакова у мужчин и женщин, а среди людей старше 70 лет чаще наблюдается у женщин [14]. В связи с более поздним развитием АГ, анатомической особенностью кровеносных сосудов (меньший диаметр аорты, меньшая протяженность сосудистого русла), большей частотой сопутствующих метаболических факторов риска (ожирение, дислипидемия, инсулинорезистентность) у женщин быстрее развиваются поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистые осложнения [15]. Известно, что независимо от факта наличия или отсутствия АГ размер сердца и масса миокарда у женщин меньше, чем у мужчин [16]. Однако возникновение АГ приводит к большей частоте гипертрофии миокарда левого желудочка [17] преимущественно концентрического варианта [18, 19]. У женщин раньше формируется снижение почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации без предшествующей стадии гиперфильтрации, что наблюдается в мужской популяции [20]. Результаты исследования DECODE свидетельствуют о том, что даже умеренное повышение АД и снижение периферической чувствительности к инсулину в значительной степени повышают риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности у женщин в постменопаузе [13]. Результаты Framingham Study показали, что прогноз у женщин, перенесших инфаркт миокарда, хуже, чем у мужчин. Так, смертность от первого сердечного приступа достигает 50% среди женщин и 30% среди мужчин. Из пациентов, выживших после первого сердечного приступа, в течение первого года умирают 38% женщин и только 25% мужчин. Сердечная недостаточность, развившаяся вследствие инфаркта миокарда, становится причиной нетрудоспособности 46% женщин и 22% мужчин [21]. Женщины в 2 раза чаще умирают от инсультов, чем мужчины (16 и 8% соответственно) при равной распространенности церебральных сосудистых катастроф у представителей обоих полов [22]. В целом среди женщин информированность об имеющейся у них АГ и охват лечением выше, чем у мужчин. Тем не менее обращает на себя внимание низкая эффективность проводимого лечения. Так, по данным исследования National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), о наличии у них АГ знают 71% женщин и 66% мужчин, получают антигипертензивную терапию 62 и 54% соответственно. Тем не менее только у 48% пациенток, получающих лечение по поводу АГ, регистрируется целевое АД и лишь у 30% женщин – в популяции в целом. У мужчин же эти показатели достигают 60 и 33% соответственно [12]. На протяжении многих десятилетий сердечно-сосудистую патологию неоправданно считали атрибутивно мужской патологией, а в клинические исследования включали непропорциональное число представителей обоих полов. Так, в период с 1986 по 1999 г. в странах Европы в исследованиях по оценке влияния вмешательств на конечные точки приняли участие всего от 15 до 27% женщин [23], что не позволяет в полной мере экстраполировать полученные результаты на женскую популяцию. Согласно исследованию Women’s, Health Initiative (WHI), наибольшая частота достижения целевых уровней АД у женщин отмечается при применении диуретиков (63%). В группе b-адреноблокаторов (БАБ) этот показатель составляет 57%, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) – 56%, антагонистов кальция (АК) – 50%. Добавление второго антигипертензивного препарата не улучшало контроль АД, что связывают с использованием нерациональных комбинаций и низких дозировок препаратов [24]. Данные статистики свидетельствуют о том, что у женщин с АГ в постменопаузе монотерапия диуретиками проводится только в 14%, БАБ – в 9%, ИАПФ – в 14% и АК – в 16% случаев [25]. Существенное влияние на выбор антигипертензивного препарата оказывает спектр сопутствующих заболеваний. Наличие ИБС склоняет врачей в пользу назначения БАБ, СД – АК. Помимо того, следует принимать во внимание еще одну особенность женской АГ, а именно частое возникновение у женщин побочных эффектов препаратов. В исследовании Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS) нежелательные явления у женщин регистрировались в 2 раза чаще, чем у мужчин [26]. В связи с этим в настоящее время активно обсуждается вопрос о выборе идеального антигипертензивного препарата для лечения АГ у женщин. Основными требованиями к подобному лекарственному средству являются отсутствие негативного влияния на проявления климактерического синдрома, возможность уменьшения активности СНС, отсутствие отрицательного влияния на метаболические параметры и обмен в костной ткани [27]. Учитывая особенности АГ, развивающейся у женщин в постменопаузе, оправданным можно считать использование препаратов, оказывающих натрийуретический и вазодилатирующий эффект. Этим характеристикам в полной мере соответствуют диуретики и препараты, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). В исследовании Heart Outcomes Prevention Evaluation Study (HOPE) приняли участие 2480 женщин старше 54 лет. Лечение рамиприлом сопровождалось снижением риска возникновения конечных точек (инфаркт миокарда, инсульт) на 23%. Причем относительный риск снижения сердечно-сосудистой смертности у женщин не отличался от данного показателя у мужчин и составлял 38% [28]. В исследование Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) были включены 4963 (54%) женщин с АГ и гипертрофией левого желудочка. По сравнению с атенололом терапия лозартаном оказалась более эффективна у женщин и пациентов старше 70 лет в отличие от мужчин и лиц из более молодых возрастных групп [29]. Длительное лечение ИАПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II (АТII) наряду с отчетливым антигипертензивным действием, вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, улучшает показатели центральной и почечной гемодинамики, оказывает положительное действие на вегетативный статус, не усугубляя метаболические расстройства у женщин [30]. Однако помимо высокой антигипертензивной эффективности и метаболической благоприятности ИАПФ характеризуются более низкой переносимостью среди женщин, что проявляется более высокой распространенностью наиболее частого побочного эффекта – сухого кашля, который у женщин встречается в 1,5–2 раза чаще по сравнению с мужчинами [31, 32], что может усиливать недержание мочи у пожилых женщин при кашле. Учитывая наличие симпатикотонии, высокой ЧСС, БАБ могли бы рассматриваться как патогенетически оправданные препараты для лечения АГ у женщин в постменопаузе. Помимо того, обращают на себя внимание некоторые особенности фармакокинетики БАБ у женщин. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что дефицит эстрогенов способствует повышению активности b1-адренергических рецепторов миокарда [33]. Кроме того, низкая активность цитохрома CYP2D6 у женщин приводит к замедленному метаболизму БАБ [34, 35], в результате чего концентрация, например, метопролола у женщин в 2 раза выше, чем у мужчин [35], а пропранолола – на 80%[36]. Однако немаловажным фактом при выборе БАБ являются их неблагоприятные метаболические эффекты, которые существенно ограничивают применение большинства из них у пациенток с АГ и постменопаузальным МС. АК, являясь метаболически нейтральной группой антигипертензивных препаратов с вазодилатирующими свойствами, также обладают некоторыми особенностями фармакокинетики. Женщинам характерна более высокая активность цитохрома CYP3A4 [37], что сопровождается более активным метаболизмом дигидропиридиновых АК [38]. Помимо того, наличие компенсаторной активации СНС, особенно на фоне дигидропиридиновых АК в лекарственной форме с немедленным высвобождением, приводит к более частому развитию тахикардии у женщин в постменопаузе и усилению нейровегетативных проявлений климактерического синдрома. Имеются также данные о большей распространенности отечного синдрома на фоне применения АК [39]. Тиазидные диуретики как антигипертензивные средства у женщин после менопаузы приобретают особое значение, поскольку обладают целым спектром благоприятных эффектов. В исследовании Antihypertensive and Lipid – Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAТ), включавшем 40 тыс. пациентов, терапия диуретиками приводила к снижению частоты развития инсультов и сердечной недостаточности по сравнению с группой, получавшей ИАПФ [40]. В исследовании были выявлены гендерные различия в профилактической эффективности препаратов. Так, ИАПФ оказались более эффективны среди мужчин, снижая распространенность сердечно-сосудистых событий на 17%, по сравнению с диуретиками. Среди женщин эффективность этих групп препаратов была сопоставима. Помимо того, результаты проведенного метаанализа свидетельствуют о том, что женщины более привержены терапии диуретиками, чем мужчины [41]. Помимо выраженного антигипертензивного действия тиазидные диуретики благоприятно влияют на обмен кальция, что является принципиально важным фактором, определяющим выбор препарата для лечения женщин с АГ. Так, в ходе Framingham Study было показано, что длительное применение тиазидных диуретиков снижает экскрецию кальция с мочой и приводит к значительному замедлению темпов костной резорбции и уменьшению частоты переломов шейки бедра [42–45]. Данный эффект тиазидных диуретиков связывают с их способностью усиливать реабсорбцию кальция в дистальном отделе нефрона [46]. Сходные данные получены в группе 7891 человека в возрасте 55 лет и старше, длительно получавших тиазидные диуретики. В исследовании было зарегистрировано достоверное снижение на 54% частоты перелома шейки бедра [47]. Положительное влияние тиазидных диуретиков на минеральный обмен является важным моментом в профилактике постменопаузального остеопороза. В Руководстве по профилактике ССЗ у женщин Американской ассоциации сердца 2007 г. тиазидные диуретики рассматриваются как препараты выбора для лечения АГ у большинства женщин, а также в качестве дополнительных к БАБ и/или ИАПФ/блокаторам рецепторов ангиотензина II у женщин с высоким уровнем сердечно-сосудистого риска [48]. Тем не менее при выборе тиазидных диуретиков следует помнить о высокой распространенности МС в постменопаузе и наличии побочных метаболических эффектов тиазидных диуретиков. Помимо того, тиазидные диуретики способствуют развитию гипонатриемии и гипокалиемии, причем у женщин данные нежелательные явления развиваются чаще, чем у мужчин [49]. В связи с этим в последнее время все более широкое применение при лечении АГ у женщин в постменопаузе приобретает тиазидоподобный диуретик индапамид, особенно в его ретардированной лекарственной форме (Арифон ретард). Наряду с гиповолемическим и салуретическим действием этот препарат обладает свойствами вазодилататора за счет влияния на трансмембранный транспорт кальция и стимуляции синтеза таких эндогенных сосудорасширяющих веществ, как простагландин Е2 и простациклин I2. Немаловажным фактом является метаболическая нейтральность индапамида ретард и способность корригировать имеющиеся поражения органов-мишеней: уменьшать гипертрофию левого желудочка и микроальбуминурию. Так, имеются данные о том, что индапамид ретард не только не оказывает отрицательного воздействия на углеводный обмен и не повышает уровень атерогенных липидов крови, но и способствует снижению концентрации липопротеинов низкой плотности и триглицеридов и повышению липопротеинов высокой плотности [50]. Нами проведена оценка эффективности индапамида ретард (Арифон ретард, «Сервье») у женщин с менопаузальным МС и хирургической менопаузой. По данным суточного мониторирования АД, применение индапамида ретард на протяжении 24 нед сопровождалось достоверным снижением до целевого уровня как систолического (123,28 мм рт. ст.), так и диастолического (82,32 мм рт. ст.) АД [51]. Отмечено также достоверное снижение общего периферического сосудистого сопротивления и индекса массы миокарда. Учитывая способность тиазидных диуретиков вызывать гипергликемию, снижение уровня калия, дислипидемию и повышение концентрации мочевой кислоты, нами учитывалось влияние индапамида ретард на метаболические параметры. В течение 24 нед не наблюдали негативного действия препарата на уровень липидов (общий холестерин и триглицериды), мочевой кислоты, глюкозы натощак и после перорального теста толерантности к глюкозе, а также электролитный состав крови. Более того, через 24 нед применения индапамида ретард было зарегистрировано достоверное снижение уровня С-пептида [51]. Полученные нами данные согласуются с результатами как национальных, так и международных исследований. В многоцентровом исследовании Left ventricle hypertrophy: Indapamide Versus Enalapril (LIVE) продемонстрированы преимущества индапамида ретард перед эналаприлом в отношении гипертрофии левого желудочка на примере группы 505 пациентов с мягкой и умеренной АГ и повышенной массой миокарда левого желудочка. При сопоставлении эффектов терапии индапамидом ретард в дозе 1,5 мг/сут или эналаприлом 20 мг/сут в группе индапамида ретард была зарегистрирована достоверно большая степень регрессии гипертрофии левого желудочка [52]. Антипротеинурический эффект индапамида ретард был продемонстрирован в ходе исследования NESTOR, в котором участвовали 570 больных c АГ и СД типа 2. Пациенты были рандомизированы в группы, принимающие индапамид ретард в дозе 1,5 мг/сут или эналаприл в дозе 10 мг/сут. Снижение уровня экскреции альбумина в группе эналаприла достигло 37%, а в группе индапамида ретард – 45% [53]. В исследовании X-CELLENT при сопоставлении эффектов индапамида ретард с амлодипином и кандесартаном у пациентов с изолированной систолической АГ были выявлены преимущества индапамида ретард в отношении его влияния на пульсовое давление [54]. В отечественной открытой многоцентровой научно-практической программе МИНОТАВР (Пациенты с Метаболическим сИНдрОмом – эффекТивность и переносимость Арифона ретард В лечении аРтериальной гипертонии) были обследованы 573 пациента с мягкой АГ и МС, 459 из которых принимали индапамид ретард в сочетании с немедикаментозными методами лечения ожирения, а 114 использовали только нефармакологические методы лечения. В обеих группах было отмечено уменьшение массы тела и окружности талии, однако лечение индапамидом ретард сопровождалось достоверно более выраженным снижением АД и улучшением углеводного и липидного обмена при отсутствии динамики уровня мочевой кислоты и электролитного состава [55]. Группу высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений АГ составляют очень пожилые пациенты в возрасте старше 80 лет. До недавнего времени отсутствовали однозначные данные об эффективности и безопасности снижения АД и применения антигипертензивных препаратов у пациентов старших возрастных групп. При этом статистические данные свидетельствуют о том, что именно для этой категории пациентов характерен наиболее активный прирост населения. Так, планируется, что к 2050 г. доля людей старше 80 лет составит около 4,4%. Уже сегодня 90% женщин в мире переступают рубеж менопаузы и 55% достигают возраста 75 лет [56]. Важным фактом является крайне высокая распространенность в этой возрастной группе АГ и особенно изолированной систолической АГ, что стало посылкой для проведения исследования HYVET, в котором приняли участие 3845 больных, 60,5% из которых составили женщины со средним возрастом 83,5±3,1 года. Результаты данного исследования продемонстрировали, что антигипертензивная терапия, базирующаяся на индапамиде ретард, приводит к выраженному снижению систолического АД на 29,5 мм рт. ст. и диастолического АД на 12,9 мм рт. ст. Через 2 года наблюдения в группе индапамида ретард было достигнуто достоверное снижение на 30% частоты всех случаев инсультов, на 39% частоты фатальных инсультов и на 64% случаев сердечной недостаточности [57]. В HYVET результаты совпадают с проведенными ранее исследованиями SHEP [58] и Syst-Eur [59]. Однако отличительной чертой исследования HYVET является впервые полученное достоверное снижение общей смертности на 21% среди пациентов старше 80 лет, получавших Арифон ретард. Помимо того, немаловажным результатом исследования HYVET стало отсутствие в течение 2 лет наблюдения достоверных различий между индапамидом ретард и плацебо во влиянии на такие показатели, как уровень калия, мочевой кислоты, глюкозы и креатинина сыворотки крови [57]. Таким образом, индапамид ретард является антигипертензивным препаратом с доказанной эффективностью и безопасностью у женщин старших возрастных групп. Препарат обладает метаболической нейтральностью, антипротеинурической активностью, способностью корригировать изолированную систолическую АГ и гипертрофию левого желудочка, что является особенно актуальным при лечении АГ у женщин в постменопаузе.