Klinicheskaya effektivnost' i bezopasnost' koronarnoy angioplastiki s ispol'zovaniem stentov s lekarstvennym pokrytiem: rezul'taty 5-letnego nablyudeniya

Full Text

Коронарное стентирование (КС) является признанным методом реваскуляризации миокарда, доказав свою высокую клиническую эффективность и безопасность во многих крупных рандомизированных исследованиях. Несмотря на общую тенденцию к расширению показаний, оптимальными кандидатами для проведения КС остаются пациенты с изолированными поражениями коронарных артерий, у которых оптимальная медикаментозная терапия оказалась неэффективной. Малоконтролируемые процессы разрастания неоинтимы, возникающие в стентированном сегменте артерии после коронарной ангиопластики (КА), могут приводить к рецидиву стенокардии, что снижает отдаленную клиническую эффективность КС. Вероятность развития клинически значимого для пациента рестеноза при использовании стентов без лекарственного покрытия колеблется в пределах 15–50% и зависит от морфологических особенностей поражения и сопутствующих заболеваний пациента [1, 2, 5, 19]. Появление в 2000 г. первых сообщений об успешном применении в клинической практике выделяющего «сиролимус» стента "Cypher" с феноменально низкими данными рестенозирования перевернуло представление о месте, роли и перспективе КС в лечение больных ишемической болезнью сердца – ИБС [3, 4, 6]. Однако эйфория, связанная с высокой клинической эффективностью стентов с лекарственным покрытием, подтвержденная многоцентровыми исследованиями [6, 34], вскоре сменилась всеобщей озабоченностью. Первые сообщения, появившиеся в 2006 г., указывали об увеличении некоронарной смертности (онкология) и развитии очень поздних тромбозов, ассоциированных со стентами с лекарственным покрытием [27]. Последующие метаанализы [33] частично опровергли эти предположения, однако изучение долговременной клинической эффективности и безопасности стентов с лекарственным покрытием остается актуальным. Основной целью настоящей работы являлся анализ клинической эффективности и безопасности КА в зависимости от типа имплантируемого стента у больных с однососудистым поражением коронарного русла. Задачами данного исследования были изучение и сравнение следующих положений: • непоcредственная и отдаленная клиническая эффективность КА у больных с однососудистым поражением коронарного русла при использовании различных типов стентов, по данным отдаленного (5 лет) периода наблюдения; • безопасность КА у больных с однососудистым поражением коронарного русла при использовании различных типов стентов, по данным отдаленного (5 лет) периода наблюдения. Материалы и методы В исследование были включены 166 пациентов со стабильной стенокардией напряжения 3–4-го функционального класса (ФК) по классификации канадского общества кардиологов. В зависимости от типа имплантированного стента пациенты были поделены на две группы. В группу 1 на проспективной основе были включены 83 пациента, которым были имплантированы стенты с лекарственным покрытием (семейство Cypher, Cordis, Johnson and Johnson), в контрольную группу 2 – 83 пациента, которым имплантированы стенты без лекарственного покрытия (семейство BX – BX Sonic, BX Velocity, Cordis, Johnson and Johnson). Контрольную группу формировали на ретроспективной основе, чтобы полностью соответствовать группе 1 по основным клиническим и ангиографическим характеристикам (возраст, пол, сопутствующие заболевания, протяженность поражения коронарных артерий и локализация поражения в коронарных артериях; табл. 1). Стандартный объем клинико-инструментальных и лабораторных исследований включал в себя физикальное, инструментальное и лабораторное обследования. Инструментальное обследование состояло из рентгенографии грудной клетки, электрокардиографии (ЭКГ) в покое в 12 отведениях, эхокардиографии и допплерографии, фиброгастроскопии, коронарной ангиографии. Медикаментозная терапия состояла из комбинации антиишемических (b-блокаторы; антагонисты Са, нитраты), антитромботических и антитромбоцитарных препаратов [7]. Все пациенты за 3–5 дней перед КС получали двойную антиагрегантную терапию по схеме: клопидогрель – разовая нагрузочная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг/день; ацетилсалициловая кислота – 100 мг/день. Эффективность дезагрегантной терапии оценивали по серии анализов на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Адекватным ответом на антиагрегантную терапию считали снижение амплитуды и скорости агрегации тромбоцитов более чем на 30% от исходных значений. В случае выявления резистентности проводили коррекцию дозировок аспирина и клопидогреля до 300 и 150–300 мг в сутки соответственно. КА выполняли с плановой имплантацией интракоронарных стентов (КС) по стандартной методике, принятой в ГУ РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского РАМН. После выполнения КА все пациенты в течение последующих 24 ч находились под наблюдением врачей блока интенсивной терапии (БИТ), где по заранее принятому протоколу осуществляли мониторинг ЭКГ, показателей гемодинамики и проводили лабораторные анализы крови. Критериями включения в исследование являлись наличие стабильной стенокардии напряжения 3–4-го ФК по классификации канадского общества кардиологов, единичного изолированного однососудистого поражения коронарной артерии более 70% в системе передней межжелудочковой артерии (ПМЖА), основной артерии (ОА) или подколенной артерии (ПКА) и положительного непосредственного ангиографического результата после КС. Из исследования были исключены пациенты с гемодинамически значимым поражением ствола левой коронарной артерии, окклюзиями и бифуркационными поражениями, наличием трансмурального инфаркта миокарда (ИМ), диаметром пораженного сосуда менее 2,75 мм и протяженностью поражения более 20 мм. Под «простыми стенозами» понимали тубулярные неокклюзирующие поражения протяженностью до 20 мм, не требующие бифуркационного стентирования. Под положительным непосредственным ангиографическим результатом КС понимали отсутствие или наличие менее 10% резидуального стеноза, кровоток TIMI III и отсутствие любых типов диссекций в стентированной артерии. Под непосредственной клинической эффективностью КС понимали полное исчезновение стенокардии и объективных признаков ишемии миокарда. Под отдаленной клинической эффективностью КС понимали сохранение ранее достигнутого клинического эффекта и «свободу» от повторных реваскуляризаций в ранее стентированном сегменте. Под стентированным сегментом понимали участок артерии с имплантированным стентом плюс 5 мм по проксимальному и дистальному краям стента. Необходимость в повторных реваскуляризациях в ранее стентированной артерии за пределами стентированного сегмента, а также на других артериях расценивали как прогрессию атеросклероза. Под клинической безопасностью КС в госпитальном и отдаленном периодах наблюдения понимали отсутствие развития острого ИМ и летальных исходов. Результаты исследования оценивали по 8 контрольным точкам: 1-е сутки, 1, 6, 12, 24, 36, 48 и 60 мес после КС. Результаты исследования Для оценки клинической эффективности различных видов установленных стентов рассматривали частоту повторных вмешательств на ранее стентированном сегменте и сохранение достигнутого клинического эффекта. У всех 100% включенных пациентов после КА в госпитальном периоде отмечено достижение непосредственного клинического эффекта с нивелированием симптомов стенокардии и ишемии миокарда. Ни одному пациенту в изучаемых группах в 1-е сутки после КА не потребовалось выполнение повторных вмешательств на стентированном сегменте и/или стентированной артерии (табл. 2). Данная клиническая картина сохранялась и в течение 30 дней после КС. К 6-му месяцу наблюдения достигнутый непосредственный клинический эффект сохранился у всех пациентов группы 1, в то время как у 6 (7,2%) пациентов группы 2 были выполнены повторные реваскуляризации (p=0,038). К 12-му месяцу наблюдения число пациентов с повторными реваскуляризациями в группе 1 достигло 2 (2,4%) против 14 (16,9%) в группе 2 (p=0,004). Данное соотношение не изменилось к 24 и 36-му месяцам наблюдения. К 48-му месяцу наблюдения частота повторных вмешательств в группах 1 и 2 составила 3 (3,6%) и 14 (16,9%) соответственно (p=0,01); к 60-му месяцу наблюдения – 4 (4,8%) и 14 (16,9%) соответственно (p=0,024); данные представлены на рис. 1. Безопасность КС оценивали исходя из анализа частоты развития острых ИМ и летальных исходов в отдаленном периоде. В первые 30 дней после КС среди пациентов обеих групп не было зафиксировано острых ИМ. К 6-му месяцу наблюдения в группе 1 не отмечено острых ИМ, в то время как в группе 2 он развился у 2 (2,4%) пациентов (p=0,48). К 12-му месяцу наблюдения динамика развития острого ИМ в группах была следующая: 1 (1,2%) пациент из группы 1 и 3 (3,6%) больных из группы 2 (p=0,62). К 24-му месяцу число пациентов с острым ИМ в группе 1 увеличилось до 2 (2,4%) и не изменилось в группе 2 – 3 (3,6%), при p=0,99. К 36-му месяцу число пациентов, перенесших острый ИМ не изменилось в обеих группах – 2 (2,4%) и 3 (3,6%) соответственно, p=0,99. К 48-му месяцу частота развития острого ИМ возросла в обеих группах и составила 3 (3,6%) случая в группе 1 и 4 (4,8%) в группе 2 (p=0,99). К 60-му месяцу наблюдения число пациентов перенесших острый ИМ в группе 1 не изменилось, а в группе 2 возросло до 5 (6%) больных, при p=0,72 (рис. 2). Общую летальность по первым 5 контрольным точкам (30 дней, 6, 12, 24 и 36 мес) в обеих группах не наблюдали. К 48-му месяцу в обеих группах было по 1 летальному случаю: 1,2% в группе 1 и 1,2% в группе 2) (p=0,48). К 60-му месяцу частота общей летальности в обеих группах не изменилась. Кардиальной летальности по всем контрольным точкам (через 30 дней, 6, 12, 24, 36,48 и 60 мес) в обеих группах не отмечено. Повторных вмешательств, связанных с прогрессией атеросклероза в других коронарных артериях, через 30 дней, 6, 12 и 24 мес в обеих группах не потребовалось. К 36-му месяцу отмечено по 1 повторному вмешательству в обеих группах – 1,2 и 1,2% соответственно (p=0,48). К 48-му месяцу число пациентов с повторными вмешательствами в группе 1 оставалось прежним, в группе 2 это число возросло до 2 (2,4%), при p=0,99. К 60-му месяцу число повторных вмешательств в группах не изменилось – 1 (1,2%) пациент в группе 1 и 2 (2,4%) больных в группе 2 (p=0,99). Данные отражены в табл. 3. При долговременной оценке качества жизни (свободы от стенокардии, острого ИМ и повторных вмешательств) выяснилось, что в случае использования стентов, покрытых сиролимусом, 90,4% пациентов не имели приступов стенокардии в течение 5 лет, тогда как у пациентов, перенесших КА с имплантацией простых металлических стентов, этот показатель составил 74,7% (p=0,012). Данные представлены на рис. 3. Обсуждение Эффективность выделяющих сиролимус стентов была неоднократно продемонстрирована в контролируемых клинических исследованиях и крупных метаанализах [4, 6, 11]. Однако появление в 2006 г. данных о высокой частоте поздних и очень поздних тромбозов, возникающих после имплантации данных стентов, поставило под сомнение их безопасность [8–10, 12, 13–18]. Для выяснения отдаленной безопасности КА с имплантацией стентов Cypher нами было предпринято настоящее исследование. Полученные нами результаты демонстрируют, что при проведении КА у больных со стенозами de novo использование стентов с лекарственным покрытием более эффективно и не менее безопасно, чем использование непокрытых стентов. Основная причина, ограничивающая клиническую эффективность КА с использованием непокрытых стентов в отдаленном периоде, является рестеноз ранее стентированного сегмента [1, 2, 5, 19]. В настоящее время показано, что к рестенозированию КА после коронарной ангиопластики может приводить целая комбинация факторов, таких как эластическое спадение просвета сосуда, пристеночное тромбообразование и гиперплазия неоинтимы, которые в конечном итоге приводят к отрицательному ремоделированию артерии и возобновлению симптомов стенокардии [28–30, 33]. Основной целью применения стентов с лекарственным покрытием является снижение вероятности рестеноза стентированного сегмента, что в свою очередь сопровождается более длительным сохранением достигнутого клинического эффекта. Используемый в нашем исследовании стент Cypher состоит из «металлической платформы» (семейство стентов BX), полимерно-лекарственного слоя «сиролимуса» и полимерно-диффузионного слоя. Экспериментально доказано, что рапамицин (активное вещество в полимерно-лекарственном слое стента) является сильным иммуносупрессором и обладает выраженными антипролиферативными свойствами. За счет медленного выделения (80% рапамицина освобождается в течение первых 30 дней) осуществляется блокирование пролиферации гладкомышечных клеток, уменьшается разрастание неоинтимы, что в конечном итоге приводит к снижению вероятности развития клинически значимого рестеноза [28–30, 33]. В нашем исследовании были получены убедительные данные, свидетельствующие о клиническом превосходстве стентов с лекарственным покрытием над простыми металлическими стентами. Так, частота повторных вмешательств на ранее стентированном сосуде в течение 5 лет наблюдения у пациентов группы 1 составила 4,8%, тогда как у больных группы 2 – 16,9% (p=0,024). При этом у всех 14 пациентов из группы больных с непокрытыми стентами причиной повторной реваскуляризации являлось возобновление стенокардии. Кроме того, у 5 из этих пациентов рецидив стенокардии сопровождался развитием острого ИМ. Все повторные реваскуляризации в группе больных с непокрытыми стентами были выполнены в промежутке от 3 до 10 мес после КС, при этом у всех данных пациентов при контрольной коронарной ангиографии был выявлен гемодинамически значимый рестеноз стентированного сегмента или тромбоз. Полученные результаты согласуются с данными крупных метаанализов, свидетельствующих, что стенты с лекарственным покрытием достоверно снижают необходимость в повторных реваскуляризациях у больных ИБС и являются более предпочтительными, чем непокрытые стенты [3, 4, 6, 7, 11, 12, 33, 34]. Одной из основных проблем безопасности КА и КС являются тромбозы, приводящие к развитию острого ИМ, а в ряде случаев – и к летальному исходу [8–26]. Согласно принятой в настоящее время классификации ARC, тромбозы стентов разделяют на 3 большие группы [35]: • Подтвержденные тромбозы – ангиографически и патолого-анатомически подтвержденные тромбозы в стентированной артерии. Ангиографическое подтверждение тромбоза стента основано на шкале кровотока TIMI и наличие хотя бы одного из следующих признаков: 1) возникновение острых симптомов ишемии миокарда в покое в течение 48 ч после стентирования; 2) остро возникшие изменения ЭКГ, соответствующие острой ишемии миокарда в течение 48 ч после стентирования; 3) типичная динамика появления и исчезновения сердечных биомаркеров, соответствующая острому ИМ в течение 48 ч после стентирования. Патологоанатомическое подтверждение тромбоза стента основано на данных аутопсии или исследовании материала, полученного при тромбэктомии. • Наиболее вероятные – любая внезапная смерть в течение менее 30 дней или инфаркт в зоне стентированной артерии без ангиографического подтверждения тромбоза стента и при отсутствии других видимых причин последнего. • Возможные – любая внезапная смерть после 30 дней после проведенного стентирования коронарной артерии. По времени возникновения тромбозы делятся на несколько типов: острые – возникшие в течение 1 сут после КА; подострые – до 30 дней после КА; поздние – от 30 дней до 1 года; и очень поздние тромбозы – более 1 года. В нашей работе ни в одной из исследуемых групп не получено случаев острого тромбоза. При долговременной (5-летней) оценке полученных результатов мы не получили достоверной разницы по частоте развития летальных исходов и острых ИМ в зависимости от типа имплантируемого стента. Необходимо заметить, что вероятность острого тромбоза, по данным современных метаанализов, достаточно низка и составляет около 0,46% для стентов с лекарственным покрытием и 0,61% для непокрытых стентов [13]. Основными причинами раннего тромбоза стентированной артерии является наличие диссекций по краям стента, неполная аппозиция стента, сохранение выраженного резидуального стеноза после стентирования и неадекватная антиагрегантная терапия. В то же время многие исследователи [36, 38] в настоящее время уделяют особое внимание развитию в отдаленном периоде у пациентов со стентами с лекарственным покрытием поздних и очень поздних тромбозов. В нашем исследовании развитие поздних и очень поздних тромбозов в группе больных со стентами с лекарственным покрытием в общей сложности наблюдали у 3 (3,6%) пациентов. У 1 пациента тромбоз стента и соответственно ИМ развился на 9-м месяце после КА и, вероятно, был связан с самопроизвольным отказом пациента от двойной антиагрегантной терапии. Большое количество крупных контролируемых исследований доказало необходимость длительного (не менее 1 года) приема клопидогреля. Основная причина необходимости длительного приема клопидогреля при использовании стентов с лекарственным покрытием связана с более длительной их эндотелизацией по сравнению с непокрытыми стентами. Преждевременная отмена клопидогреля у таких пациентов ассоциируется с более чем 10-кратным увеличением риска развития острого ИМ и/или смерти [7]. Поэтому в настоящее время отдельное внимание уделяется разъяснению пациентам необходимых сроков приема клопидогреля, а также заблаговременному выявлению и исключению факторов, которые теоретически могут привести к преждевременной отмене антиагрегантной терапии. До настоящего времени не установлены оптимальные сроки терапии клопидогрелем. Согласно современным рекомендациям европейского общества кардиологов после имплантации стентов с лекарственным покрытием прием клопидогреля необходим в течение 1 года [37]. В то же время в работах R.Vermani [36, 38] показано, что полная эндотелизация стентов с лекарственным покрытием может произойти и в более поздние сроки, вследствие чего после плановой отмены терапии клопидогрелем такие пациенты имеют повышенную угрозу тромбоза. Не исключено, что очень поздний тромбоз у второго пациента из группы 1 – на 13-м месяце после КС – был вызван именно этим фактором. В то же время отсроченная и неполная эндотелизация стентов с лекарственным покрытием, по всей видимости, является не единственным фактором очень поздних тромбозов [36, 38]. В настоящее время выдвигаются предположения, что бионерастворимые полимеры, применяемые на стентах с лекарственным покрытием I поколения, со временем могут являться источником местных воспалительных реакций и дисфункции неоэндотелия с возможностью запуска каскада тромбообразования. Именно этим, на наш взгляд, в настоящее время можно объяснить очень поздний тромбоз у третьего пациента, развившийся на 38-м месяце после стентирования, при условии, что пациент прекратил прием клопидогреля через 12 мес после КА. Однако, несмотря на всю актуальность изучения поздних и очень поздних тромбозов, не следует забывать, что вероятность этих осложнений достаточна низка и, по данным современных метаанализов, колеблется в пределах 0,6% в год [36, 38]. Подавляющее большинство исследователей сходятся во мнении, что суммарная клиническая польза от использования стентов с лекарственным покрытием намного превышает по значимости риск тромбоза. Более того, у стентов с лекарственным покрытием нового поколения с биодеградируемыми и гидрофильными полимерами предполагается большое будущее. Таким образом, на основании проведенного исследования можно сделать следующие выводы: 1. У больных ИБС с однососудистым поражением коронарного русла использование стентов, покрытых сиролимусом, достоверно снижает количество повторных реваскуляризаций и частоту возврата стенокардии в отдаленном периоде по сравнению с простыми металлическими стентами. 2. У больных ИБС с однососудистым поражением коронарного русла использование стентов, покрытых сиролимусом, так же безопасно, как и использование простых металлических стентов.

About the authors

S. A Abugov

Yu. M Saakyan

R. S Polyakov

A. G Bilich

References

Supplementary files