Dislipidemii i serdechno-sosudistye zabolevaniya

Full Text

Нарушения липидного обмена являются одним из важнейших факторов риска (ФР) развития атеросклероза (АС). Не следует забывать, что лечение дислипидемии является лишь частью комплексных мероприятий, которые должны быть направлены на коррекцию и других ФР сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): прекращение курения, контроль артериальной гипертонии (АГ), повышение физической активности, соблюдение диеты. Сравнительно недавно основное значение в развитии АС придавали гиперхолестеринемии, но затем в результате клинических и эпидемиологических научных исследований были предоставлены убедительные доказательства того, что любая гиперлипидемия может способствовать возникновению и дальнейшему развитию АС. Так, например, гипоальфахолестеринемия является независимым ФР развития коронарного АС, инфаркта миокарда (ИМ) или внезапной смерти. Гипертриглицеридемия в сочетании с низким уровнем холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) – вид дислипидемии, который часто обнаруживается у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом (СД), – также играет важную роль в развитии АС не только коронарных, но и церебральных и периферических сосудов. В настоящее время лечение дислипидемий направлено не только на достижение целевого уровня ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), что пока остается основной задачей, но и на нормализацию и оптимизацию других липидных параметров, в частности уровня ХС ЛПВП и триглицеридов (ТГ). Патогенез атеросклероза В патогенезе атеросклероза важная роль принадлежит нарушению метаболизма липидов в организме. К основным липидам плазмы крови человека относят ХС, эфиры ХС, ТГ, фосфолипиды и жирные кислоты (ЖК). Холестерин ХС – вещество из группы стеринов, стероидное ядро которого состоит из четырех колец и гидроксильной группы. ХС содержится во всех тканях организма человека и животных, его особенно много в нервной и жировой ткани, в печени. ХС участвует в синтезе стероидных гормонов, витамина D, в образовании желчных кислот, входит в состав всех клеточных мембран, а также играет важную роль в развитии плода (поэтому ингибиторы синтеза ХС категорически противопоказаны беременным). В организме синтезируется около 1,5 г ХС (70%), а 700 мг (30%) ХС поступает в составе пищевых продуктов. Практически все клетки самостоятельно синтезируют некоторое количество ХС, который им необходим для поддержания мембраны в оптимальном жидкостно-пластическом состоянии. Однако клетки, синтезирующие стероидные гормоны, нуждаются в дополнительном количестве ХС (поступает рецепторопосредованным путем). Основные продуценты эндогенного ХС – печеночные клетки и клетки дистального отдела тонкой кишки. Синтез ХС происходит в результате химического превращения продукта уксусной кислоты гидроксиметилглутарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) в мевалоновую кислоту. Скорость реакции регулируется ферментом ГМГ-КоА, редуктазой и определяется содержанием ХС внутри печеночной клетки, чем оно ниже, тем выше активность ГМГ-КоА редуктазы. Выведение ХС из организма осуществляется в результате каскада метаболических реакций ХС в печени, конечный продукт которого – желчные кислоты (этот процесс регулируется ферментом ХС-7-a-гидроксилазой). Что касается ХС, поступившего в организм с пищей, то его большая часть выводится с фекальными массами и лишь 30% утилизируется организмом. То же самое происходит с ХС желчных кислот, 70% которого реабсорбируется в тонкой кишке, обеспечивая процесс энтеропеченочной рециркуляции ХС, скорость которого регулируется содержанием ХС в печеночной клетке. В зависимости от скорости обмена с другими тканями и жидкими средами организма выделяют четыре пула ХС: быстро, промежуточно, медленно и необменивающийся пулы. Быстрообменивающийся пул (20–25 г ХС) локализуется в плазме, мембранах эритроцитов, в печеночных клетках, промежуточно обменивающийся (10–12 г ХС) находится в клетках кожи и жировой ткани, медленно обменивающийся пул (40 г) локализуется в мышечной ткани и в сосудистой стенке. Необменивающийся пул, составляющий около 40% всего количества ХС, депонируется в нервной ткани. Именно поэтому обратное развитие АСБ в сосудистой стенке под влиянием терапии происходит гораздо медленнее по сравнению с регрессией кожных ксантом у пациентов с семейной гиперхолестеринемией. ХС в организме находится в двух состояниях – свободном и этерифицированном (в виде эфиров ХС). Считают, что в плазме крови этерификация ХС происходит под влиянием фермента лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ), а в гепатоцитах и клетках тонкого кишечника – под действием фермента ацилхолестеринацилтрансферазы (АХАТ). В результате этих реакций образуются эфиры ХС с ЖК: либо с линолевой, либо с олеиновой ненасыщенными ЖК. Свободный ХС является метаболически активной формой, а эфиры ХС в большей мере представляют транспортную форму ХС. Свободный ХС при его избытке является токсичным для внутриклеточной среды и этерификация ХС рассматривается в качестве важнейшего пути нейтрализации токсического действия свободного ХС на клетку. В клинической практике оценивают содержание в крови общего ХС (сумму эфиров ХС и свободного ХС), а также уровень ХС, входящего в состав ЛПНП и ЛПВП. Ввиду того, что уровень ХС в крови определяет риск развития атеросклероза, в настоящее время безопасный (в отношении развития ИБС) уровень общего ХС плазмы крови в популяции, считается равным или даже менее 5 ммоль/л (195 мг/дл). Триглицериды ТГ – эфиры спирта глицерина и ЖК. В молекуле ТГ, как правило, первое положение занимает пальмитиновая кислота (С16:0), второе – линолевая кислота (Сl8:2…6) и третье положение – олеиновая кислота (Сl8:1…9). ТГ поступают в организм с пищей, а также синтезируются в клетках печени, жировой ткани и тонкой кишке. Ежедневно в кровь через грудной лимфатический проток поступает 70–150 г пищевых ТГ. После приема пищи концентрация ТГ в крови быстро повышается, но в норме через 10–12 ч возвращается к исходному уровню. У больных с сахарным диабетом, МС, ожирением концентрация ТГ не приходит к норме в течение 12 ч. Этот феномен обозначают термином «постпрандиальная дислипидемия», которая может провоцировать изменения в сосудистой стенке. Печеночные клетки синтезируют эндогенные ТГ, поступающие в кровоток в ставе ЛПОНП. Как эндо-, так и экзогенные ТГ в крови быстро гидролизуются под действием фермента липопротеинлипазы. Высвобождающиеся в результате реакции гидролиза ЖК используются организмом либо как запасной энергетический материал, который накапливается в жировой ткани, либо как непосредственный источник энергии в мышечных клетках, в том числе миокарда, либо окисляются до кетоновых тел в печени, после чего используются другими тканями, в частности мозгом. ТГ, так же как и эфиры ХС, нерастворимы в водной среде плазмы крови, поэтому они транспортируются в крови в виде липопротеинов (хиломикроны, ЛПОНП). Начиная с 90-х годов прошлого века обнаружено достаточно убедительных данных, свидетельствующих об атерогенности частиц, богатых ТГ. Результаты восьмилетнего исследования, проведенного в Мюнстере (Германия), показали корреляцию между уровнем ТГ в плазме крови натощак и риском развития ИБС. Вместе с тем известно, что не все формы гипертриглицеридемии вносят одинаковый вклад в развитие ИБС. Гипертриглицеридемия у лиц с семейной комбинированной гиперлипидемией, гиперлипидемией III типа, сахарным диабетом II типа, наследственной отягощенностью по ИБС – значимые факторы риска. Некоторые генетические аномалии, сопровождающиеся гипертриглицеридемией (дефицит липопротеинлипазы, апо С-II) не связаны с развитием ИБС и других сосудистых заболеваний, но опасны развитием острого панкреатита. Уровень ТГ находится в обратной связи с уровнем ХС ЛПВП (обычно гипертриглицеридемии сопутствует низкий уровень ХС ЛПВП). Коррекция обоих факторов существенно снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Оптимальная концентрация ТГ крови составляет 1,7 ммоль/л (150 мг/дл). Жирные кислоты ЖК синтезируются в организме из углеводов, поступают с пищей, образуются в результате липолиза ТГ в жировой ткани. ЖК используются организмом в качестве источника энергии и играют важную роль в липидном обмене, участвуя в реакции этерификации ХС и глицерина. Выделяют насыщенные (пальмитиновая, стеариновая), мононенасыщенные (олеиновая) и полиненасыщенные (линолевая, арахидоновая) ЖК. Линолевая кислота – незаменимая ЖК, так как она не синтезируется в организме человека и должна поступать в составе пищевых продуктов. Насыщенные ЖК преобладают в жирах животного происхождения, монои полиненасыщенные – в растительных маслах и рыбьем жире. В последнее время изучению роли ЖК в процессе атерогенеза уделяют большое внимание. В липидных полосках и атеросклеротических бляшках обнаруживают как насыщенные, так и полиненасыщенные ЖК. Высказано предположение, что в основе атеросклероза лежит внутриклеточный дефицит w3-, w6-, полиненасыщенных ЖК. Биологически активные вещества (простагландины, тромбоксан, лейкотриены) играют важную роль в регуляции тонуса сосудов, агрегации тромбоцитов, активации воспалительного процесса. Их важнейший структурный компонент – полиненасыщенные ЖК, и в первую очередь, арахидоновая кислота. В диетической и медикаментозной коррекции жирнокислотного состава плазмы необходимо учитывать преобладание w3 ЖК (а не w6 полиненасыщенных ЖК) в составе эфиров ХС и ТГ. Такая замена приводит к снижению АД, снижению агрегации тромбоцитов, подавлению воспалительного процесса в сосудистой стенке. Липопротеины Липопротеины – водорастворимые липидно-белковые комплексы, транспортирующие липиды в плазме крови. Все липопротеины имеют общую структуру: внутри липопротеинов находятся нерастворимые в водной среде эфиры ХС и ТГ. Внешний монослой образуют фосфолипиды, свободный ХС и специфические апобелки, определяющие функциональные свойства липопротеинов и обеспечивающие их взаимодействие с соответствующими рецепторами. В зависимости от плотности, размеров различают следующие основные липопротеины: хиломикроны (ХМ), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды промежуточной плотности ЛППП, липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП) Хиломикроны ХМ – самые крупные (500 нм) и самые легкие липопротеидные частицы, состоящие в основном из ТГ, в меньшем количестве в них входят эфиры ХС, фосфолипиды и апобелки. ХМ синтезируются в эпителии тонкого кишечника из липидов, поступающих с пищей. Через систему лимфатических сосудов ХМ поступают в грудной лимфатический проток и оттуда в кровь, где подвергаются липолизу под действием фермента липопротеидлипазы, локализующейся на эндотелии капиллярного русла артериол (кофактором липопротеинлипазы является апо С-II). В результате липолиза ХМ теряют частъ ТГ и превращаются в ремнантные частицы ХМ. Основной апобелок ХМ и ремнантных частиц – апопротеин В-48, синтезирующийся в клетках тонкой кишки. АпоВ-48 обеспечивает связывание ремнантных частиц с апоВ-48, Е-рецепторами печени. Более мелкие и плотные ремнантные частицы, могут проникать через эндотелиальный барьер и вызывать изменения, провоцирующие развитие атеросклероза. Состояние гипертриглицеридемии за счет высокого содержания в крови ХМ и ремнантных частиц у здоровых индивидуумов длится 8–10 ч, а у лиц с ожирением, МС, сахарным диабетом гораздо дольше. Это связано как с нарушением рецепторного захвата ремнантов, так и с подавлением активности гормончувствительной липопротеидлипазы. Нередко причиной гипертриглицеридемии может быть дефект гена, кодирующего апо С-II. Липопротеины очень низкой плотности ЛПОНП синтезируются в печени. По сути, это первый этап эндогенного метаболизма липопротеинов и липидов. Процесс сборки ЛПОНП в печеночной клетке из ТГ, эфиров ХС, фосфолипидов и апобелков происходит с помощью микросомального белка-переносчика (microsomal transfer protein – МСР). ЛПОНП на 50% состоят из эндогенных ТГ и в меньшей степени из эфиров ХС, поэтому их повышенное содержание в плазме крови проявляется гипертриглицеридемией. Основные апопротеины ЛПОНП – апоВ-100, апоЕ и апоС-II. ЛПОНП поступают в кровоток, где по аналогии с ХМ подвергаются гидролизу с высвобождением ТГ и ЖК, которые захватываются клетками жировой и мышечной ткани. Нарушение процессов липолиза и липогенеза проявляется гипертриглицеридемией. Липопротеины промежуточной плотности ЛППП – продукты липолиза ЛПОНП. Они существенно меньше в размерах (27 нм), гораздо плотнее и тяжелее ЛПОНП и содержат в своем составе в равной пропорции ТГ и эфиры ХС, апоВ-100 и апоЕ. В плазме крови часть ЛППП захватывается рецепторами апоВ-100, апоЕ печеночных клеток и элиминируется из кровотока. Другая часть подвергается дальнейшему гидролизу под действием фермента печеночной липопротеинлипазы. При этом ЛППП теряют часть ТГ, апоЕ, но получают от ЛПВП эфиры ХС (транспорт эфиров ХС от ЛПВП к ЛПОНП и ЛППП осуществляется белком, переносчиком эфиров ХС – Cholesterolester transfer protein – СЕТР) и превращаются в частицы ЛПНП. Необходимо подчеркнуть значение белков апоВ-100, апоЕ, обеспечивающих связывание частицы ЛППП с рецептором. Повышенная концентрация в крови ЛППП проявляется гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией. Довольно редко в клинической практике встречают изолированное повышение ЛППП, обусловленное наследственным дефектом печеночной липопротеилипазы и сопровождающееся быстро прогрессирующим атеросклерозом. Повышенный уровень ЛППП считают независимым фактором риска развития атеросклероза. В клинической практике повышенная концентрация ЛППП лучше всего выявляется при электрофорезе липопротеидов в геле, когда на электрофореграмме выявляют широкую пребета полосу. Липопротеины низкой плотности ЛППП, подвергаясь гидролизу, теряют часть ТГ, апоЕ и приобретают эфиры ХС, и превращаются в ЛПНП. АпоВ-100 – транспортный апопротеин ЛПНП. В норме боЂ`льшая часть ЛПНП захватывается рецепторами апоВ-100 печеночных клеток и вовлекается во внутрипеченочный цикл превращений ХС. Другая часть ЛПНП захватывается стероидогенными клетками, фибробластами кожи. Процессы, сопровождающиеся повышенным образованием активных форм кислорода в крови (инфекция, курение, психоэмоциональные стрессы), ведут к усиленному окислению ЛПНП (образованию модифицированных липопротеидов). Окисленные (модифицированные) ЛПНП воспринимаются организмом как чужеродные элементы: они захватываются моноцитами/макрофагами, проникают в субэндотелиальное пространство, способствуют развитию воспалительного процесса и формированию атеросклеротической бляшки. Процессы воспаления и накопления липидов в субэндотелиальном пространстве стимулируют усиленную продукцию ростовых факторов, цитокинов, молекул адгезии и других медиаторов воспаления (С-реактивный белок, фибриноген). Возрастающее накопление окисленных ЛПНП в макрофагах ведет к их превращению в пенистые клетки (клетки, переполненные этерифицированным и свободным ХС). Пенистые клетки, подвергаясь апоптозу, способствуют дальнейшему накоплению провоспалительных факторов и усилению их активности. Важный момент в этом процессе – усиление активности матричных металлопротеиназ (ферментов, разрушающих коллагеновый каркас покрышки бляшки). Истончение фиброзной покрышки приводит к ее разрыву с образованием тромба, частично или полностью обтурирующего просвет сосуда. При тромбозе коронарных артерий развивается клиническая картина острого коронарного синдрома, при тромбозе сонных артерий – ишемического инсульта, периферических артерий – перемежающейся хромоты и гангрены нижних конечностей. Липопротеины высокой плотности ЛПВП осуществляют транспорт ХС из сосудистой стенки и макрофагов, других органов и тканей обратно в печень. В ЛПВП в процентном соотношении преобладают эфиры ХС, фосфолипиды и апобелки. Главным апопротеином ЛПВП является апоА-I, который синтезируется в печени и тонкой кишке. Выделяют две подфракции ЛПВП: ЛПВП2 и ЛПВПЗ. Последние взаимодействуют с периферическими клетками посредством аденозинтрифосфатсвязывающего кассетного рецептора 1 (ABC 1), который обеспечивает транспорт ХС и фосфолипидов из клетки к ЛПВПЗ. По мере увеличения содержания ХС в ЛПВПЗ они превращаются в «зрелые» ЛПВП2, которые захватываются скевенжер-рецепторами (SR-B1) печени, где и подвергаются гидролизу. В ЛПВП3 свободный ХС подвергается этерификации при участии фермента ЛХАТ (лизолицетинхолестеринацилтрансфераза). Эфиры ХС из ЛПВП, помимо того что поступают в печень через рецепторный путь (SR-B1), переносятся непосредственно с ЛПВП на ЛПОНП посредством уже упомянутого белка СЕТР. В результате этой реакции ЛПВП обменивают эфиры ХС на ТГ. Уровень ЛПВП в плазме имеет обратную зависимость с атеросклеротическим поражением сосудов: чем выше содержание ЛПВП, тем ниже вероятность развития атеросклероза. В настоящее время ведется поиск терапевтических подходов к повышению уровня ЛПВП. С позиции терапии, направленной на повышение эффективности обратного транспорта ХС, можно выделить три направления: • Усиление функции рецепторов SR-B1. Это потенциально усилит захват эфиров ХС печенью. • Ингибирование СЕТР (белка, переносящего эфиры ХС) с целью повысить концентрацию и активность ХСЛПВП в плазме. Эффективность такого подхода была показана не только в эксперименте, но и в клинической практике с препаратом торсетрапиб (ингибитор СЕТР). Однако несмотря на первые обнадеживающие результаты по повышению концентрации ХС ЛПВП в группе с помощью торсетрапиба его клинические испытания III фазы принесли разочаровывающие результаты – в группе, принимавшей торсетрапиб частота сердечно-сосудистых осложнений оказалась выше, чем в группе, принимавшей плацебо. Однако неблагоприятный исход испытаний торсетрапиба не поколебал веры исследователей в идею повышения уровня ХС ЛПВП. Оптимальная концентрация ХС ЛПВП в крови для мужчин составляет более 1 ммоль/л (40 мг/дл), для женщин – более 1,2 ммоль/л (48 мг/дл). Классификация гиперлипидемий По классификации ВОЗ все гиперлипидемии (ГЛП) подразделяют на пять типов (табл. 1). В основе классификации ГЛП лежит оценка концентрации липидов и липопротеидов в плазме крови. I тип характеризуется изолированным повышением хиломикронов, встречается редко и обычно не сопровождается развитием атеросклероза. II тип включает два подтипа: • IIa тип характеризуется повышением в плазме крови общего ХС и ЛПНП. Этот тип ГЛП обнаруживают у больных с семейной гиперхолестеринемией и полигенной гиперхолестеринемией. Носители IIa типа имеют высокий риск развития ИБС; • IIb тип ГЛП характеризуется повышенными уровнями ЛПНП и ЛПОНП, ХС и ТГ. Этот тип широко распространен и чаще встречается у больных с семейной комбинированной ГЛП и со вторичными нарушениями липидного обмена. • III тип характеризуется повышением ЛППП, общего ХС и ТГ. Его обнаруживают у больных с МС и сахарным диабетом (как правило, у лиц гомозиготных по апоЕ2). Этот тип ГЛП встречается редко, но его обладатели подвержены высокому риску развития атеросклероза. Определение III типа в клинической практике представляет некоторые затруднения. Его необходимо дифференцировать с IV, V и IIb типамиГЛП, и помогает в этом электрофорез липопротеинов. • IV тип ГЛП характеризуется повышением содержания ЛПОНП и гипертриглицеридемией. Этот тип ГЛП встречается у 40% больных с нарушениями липидного обмена и может быть отражением семейной гипертриглицеридемии. Изолированная гипертриглицеридемия – независимый ФР развития атеросклероза. Наибольший риск развития ИБС ассоциируется с уровнем ТГ в плазме крови в пределах 2–5 ммоль/л (177–442 мг/дл), особенно в сочетании с низким уровнем ЛПВП. Уровень ТГ>5 ммоль/л (445 мг/дл) более опасен развитием острого панкреатита. • V тип ГЛП характеризуется повышением уровней ХМ и ЛПОНП. Он встречается сравнительно редко. Как правило, он проявляется у лиц, страдающих ожирением и алкоголизмом. В настоящее время появились данные о наследственном дефекте гена апопротеина С-II у носителей V типа ГЛП. Само содержание липопротеинлипазы находится в пределах нормы, однако активность ее снижена, что ведет к нарушению адекватного липолиза ХМ и ЛПОНП и накоплению их в плазме крови. Считают, что у лиц с V типом ГЛП атеросклероз развивается редко, однако, как и при IV типе, выраженная гипертриглицеридемия опасна развитием острого панкреатита из-за возможного гидролиза ТГ липазой поджелудочной железы. Терапия больных с V типом ГЛП вызывает затруднения. Фибраты обычно неэффективны, и только диета с низким содержанием жира и высокими дозами w3ПНЖК (2–4 г) в день в сочетании с плазмаферезом помогает справиться с гипертриглицеридемией. Недостаток классификации ВОЗ – отсутствие в ней типа дислипидемии с низкой концентрацие ХС ЛПВП. Между тем у больных с гипоальфалипопротеидемией развивается синдром накопления липопротеидов в ретикулоэндотелиальной системе и в сосудистой стенке. Приведенная классификация не дает возможности поставить диагноз заболевания, вызвавшего ГЛП, однако позволяет врачу установить степень ее атерогенности. Обследование больных с дислипидемией У больных с наследственными нарушениями липидного обмена нередко обнаруживают ксантелазмы век, липоидную дугу роговицы, туберозные (бугорчатые), кожные и сухожильные ксантомы на разгибательных поверхностях кистей, локтевых и коленных суставов, ахилловых сухожилий, эруптивные ксантомы, рассеянные по всему телу в виде желтоватой сыпи. У больных с III типом ГЛП можно наблюдать желтоватое окрашивание ладонных стрий. У пациентов с наследственной гипоальфалипопротеинемией отмечают помутнение роговицы, увеличение лимфатических узлов глотки, гепатоспленомегалию, нейропатию, амилоидоз. Однако у многих больных с ДЛП внешние проявления нарушений липидного обмена могут отсутствовать. Лабораторная диагностика гиперлипопротеинемий Для оценки липидного профиля определяют общий ХС, ТГ, ЛПНП и ЛПВП. В соответствии с европейскими и российскими рекомендациями по профилактике ССЗ в клинической практике считаются оптимальными следующие значения липидов и липопротеинов, представленные в табл. 2. Литература 1. Климов А.Н., Никульгева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб.: Питер, 1999. 2. Betteridge DJ, Morrell JM. Clinicians guide to lipids and coronary heart disease. Chapman and Hall Medical, 1998. 3. Assmann G, Cullen P, Schulte H. The munster heart study (PROCAM): results of follow-up at 8 years. Eur Heart J 1998; 19: A2–11. 5. Титов В.Н., Лисицын Д.М. Жирные кислоты. Физическая химия, биология и медицина. М.: Триада, 2006. 6. Giveria F. International Panel on Management of familial hypercholesterolemia. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2004; 173: 55–68. 7. ILIB international lipid information bureau. Dislipidemia and Coronary Heart Disease. 3rd ed. N.Y., 2003. 8. Grandy SM, Cleeman JI, Merz CN et al. Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Implication of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 720–32. 66-69 Возможности комбинированной терапии артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца Л.Г.Ратова, И.Е.Чазова Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий, Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова, Москва Проблема лечения больных с сочетанной патологией в настоящее время стоит особенно остро. Все большее количество больных с артериальной гипертонией (АГ) имеют множественные факторы риска, поражение органов-мишеней, сопутствующие сердечно-сосудистые, почечные заболевания и сахарный диабет. В России АГ зарегистрирована у 82% больных с ишемической болезнью сердца (ИБС). К сожалению, эти пациенты всегда имеют очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них. Контроль артериального давления (АД) у больных с ИБС имеет особо важное значение, поскольку риск развития повторных коронарных событий в значительной мере зависит от величины АД. Достижение целевого уровня АД менее 130/80 мм рт. ст. у этой категории пациентов возможно только на фоне комбинированной антигипертензивной терапии [1]. Вопрос выбора оптимальных лекарственных препаратов для комбинации определяется конкретной клинической ситуацией, наличием других факторов риска и сопутствующих заболеваний. У больных c АГ и ИБС препаратами первого выбора являются b-адреноблокаторы, дигидропиридиновые антагонисты кальция (АК и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Назначение дигидропиридиновых АК больным АГ и ИБС оказывает позитивное влияние на ремоделирование сердца, сосудистой стенки и дисфункцию эндотелия, что может лежать в основе улучшения отдаленного прогноза у пациентов с проявлениями атеросклероза. В основе антигипертензивного действия АК дигидропиридинового ряда, к которым относится нифедипин, лежит их способность связываться с рецепторами L-типа кальциевых каналов гладкомышечных клеток сосудистой стенки и вызывать вазодилатацию вследствие блокады входа ионов кальция внутрь клетки. Длительность и быстрота начала действия препаратов группы дигидропиридиновых АК зависят от периода полувыведения и способности проникать внутрь двухслойной мембраны гладкомышечных клеток сосудов за счет липофильных свойств. Именно различия в липофильности определяют: как быстро будет достигнут вазодилатирующий эффект, и, соответственно, скорость снижения АД после приема препарата [2]. Гидрофильные АК (нифедипин, амлодипин, фелодипин) с контролируемой плазмой кинетикой действуют на поверхности мембраны. Длительность их действия зависит от концентрации в плазме крови и времени контакта с поверхностными рецепторами на клеточной мембране. Липофильные АК (Лерканидипин, Лацидипин) проникают внутрь мембраны и прочно связываются с внутренними рецепторами кальциевых каналов. Продолжительность их действия зависит не от длительности нахождения в плазме крови, а от времени пребывания внутри клеточной мембраны и прочности связывания с внутренними рецепторами кальциевых каналов (см. рисунок) [2]. Контроль АД в течение суток при однократном приеме дигидропиридиновых АК обеспечивается разными путями. Успехи фармакологии позволили создать формы препаратов с медленным высвобождением действующего лекарственного вещества. К наиболее прогрессивным из них относится гастроинтестинальная терапевтическая система (ГИТС), работающая по принципу осмотического насоса – Нифедипин ГИТС (Осмо-Адалат). Концентрация активной субстанции в крови при его использовании нарастает медленно, что позволяет избежать побочных эффектов, связанных с избыточной вазодилатацией, и рассматривать его как средство выбора для длительного амбулаторного лечения артериальной гипертензии. Антигипертензивный эффект при приеме Нифедипина ГИТС развивается уже в течение первых суток. Длительное действие амлодипина объясняется большим периодом полувыведения [3]. Лерканидипин имеет самый высокий коэффициент распределения в мембране клетки среди АК дигидропиридинового ряда, что приводит к плавному началу и высокой продолжительность действия [4, 5]. Это сопряжено с характерным для липофильных препаратов медленным – в течение нескольких недель – нарастанием антигипертензивного эффекта. Плавное развитие антигипертензивного эффекта обеспечивает отсутствие побочных эффектов в виде отеков и возникновения компенсаторной тахиаритмии. Переносимость лечения АК гораздо лучше, чем тиазидными диуретиками и неселективными b-блокаторами [6]. Практически все широко используемые АК имеют общие побочные эффекты, связанные с вазодилатацией (головная боль, головокружение, приливы крови к лицу, сердцебиение, периферические отеки, преходящая гипотония), которые более характерны для короткодействующих производных. Отеки лодыжек (самый частый побочный эффект АК) и другие, реже встречаемые и не опасные побочные эффекты, часто беспокоят больных и являются причиной отказа от лечения. Среди дигидропиридиновых АК только наиболее современный представитель III поколения лерканидипин практически не вызывает эти побочные эффекты, что обусловлено его мембраноконтролируемой кинетикой. Дигидропиридиновые АК пролонгированного высвобождения намного лучше переносятся, чем их обычные лекарственные формы. К таким препаратам относится форма контролируемого высвобождения нифедипина – Осмо-Адалат («Байер», Германия). Нифедипин был синтезирован в июне 1966 г. В 1974 г. после клинических испытаний нифедипин (Адалат) был зарегистрирован в Германии в качестве лекарственного средства для лечения ИБС, а в 1980 г. как антигипертензивный препарат. В 1980-е годы были созданы и внедрены в клиническую практику ретардная (медленно высвобождающаяся) форма нифедипина и прототипы дигидропиридиновых АК второй генерации – нитрендипин, нисолдипин и нимодипин. У этих препаратов вдвое увеличилась продолжительность действия и уменьшилась частота развития побочных эффектов. Дальнейшее совершенствование лекарственной формы нифедипина позволило создать специальную систему ГИТС – нифедипин ГИТС (Осмо-Адалат). Нифедипин ГИТС выпускается в виде таблетки, наружной оболочкой которой является особая полупроницаемая для воды мембрана. Внутри полость таблетки разделена эластичной пленкой на две, изолированные друг от друга камеры: нижняя заполнена гиперосмолярным полимером, а верхняя – гранулированным нифедипином. Над верхней камерой имеется маленькое отверстие для выхода нифедипина, выполненное лазером. При попадании таблетки в среду, содержащую воду, последняя начинает проникать через полупроницаемую мембрану внутрь таблетки. Причем скорость входа молекул воды постоянна и полностью контролируется свойствами наружной мембраны – ключевым компонентом системы ГИТС. Гидрофильный полимер связывает поступающие молекулы воды и одновременно увеличивается в объеме, выталкивая нифедипин через отвестие с постоянной скоростью, равной скорости поступления воды. Количество содержащегося в таблетке нифедипина рассчитано на непрерывное высвобождение в течение 22 ч, что обусловлено соответствующими конструктивными различиями между таблетками с дозировками 30 и 60 мг (разная площадь поверхности полупроницаемой мембраны и поперечного сечения таблетки). Таким образом, система ГИТС надежно обеспечивает постоянную концентрацию нифедипина в плазме крови на протяжении 24 ч независимо от приема пищи и ее состава или любых других свойств содержимого пищеварительного тракта. В настоящее время Осмо-Адалат – единственный в России препарат нифедипина с подобной формой высвобождения. Учитывая высокую антигипертензивную эффективность и хорошую переносимость АК, они в течение более чем двух десятилетий широко использовались при лечении АГ и ИБС, однако в середине 1990-х годов стали высказываться серьезные сомнения в безопасности АК при длительном применении [7, 8]. Так, в двух проспективных рандомизированных исследованиях GLANT (Group on Long-term Antihypertensive Therapy, 1995 г.) и MIDAS (Multicenter Isradipine/Diuretic Atherosclerosis Study, 1996 г.) было обнаружено, что ССО у больных c АГ при лечении дигидропиридиновыми АК встречались значительно чаще, чем при лечении ИАПФ или тиазидными диуретиками [9–11]. В исследованиях ABCD (Appropriate Blood pressure Control in Diabetes, 1998 г.) и FACET (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events randomized Trial, 1998 г.) отмечена более высокая частота ССО у больных c АГ и сахарным диабетом типа 2 при лечении вазоселективными АК по сравнению с ИАПФ. Среди возможных причин таких результатов назывались рефлекторная активация симпатической нервной системы, неконтролируемая артериальная гипотензия с гипоперфузией ишемизированного миокарда, угнетение апоптоза. В середине 1990-х годов АК дигидропиридинового ряда практически перестали назначаться больным с АГ [12–14]. Впоследствии АК были реабилитированы по результатам метаанализа, проведенного W.Stason и соавт., в котором сравнивалась частота развития неблагоприятных клинических исходов при относительно короткой (медиана наблюдения 8 мес) монотерапии нифедипином или при его включении в состав комбинированной терапии было установлено, что комбинированная терапия, включающая нифедипин, дает лучший эффект, чем другие виды лечения АГ [15]. Ретроспективный анализ результатов клинических исследований показал, что высокие дозы короткодействующих АК дигидропиридинового ряда при длительном применении могут увеличивать риск развития ССО у больных c АГ, ИБС и перенесших острый инфаркт миокарда, однако серьезные побочные эффекты редко встречались при длительном применении АК в средних терапевтических дозах. В то же время в ряде исследований было показано, что длительно действующие АК, столь же безопасны, как b-блокаторы и ИАПФ [16, 17]. Это связано с тем, что лекарственные формы нифедипина короткого и длительного действия имеют существенные различия. Нифедипин ГИТС в отличие от амлодипина и ретардных форм нифедипина не приводит к активации симпатической нервной системы и увеличению частоты сердечных сокращений [18]. Это принципиально важно при назначении Нифедипина ГИТС больным с АГ и ИБС, так как повышение продукции катехоламинов при длительном лечении короткодействующими и ретардными формами нифедипина приводит к усугублению течения стенокардии и повышает риск развития ССО. Таким образом, в настоящее время нет оснований для сомнений в безопасности применения АК длительного действия у больных c АГ и ИБС. В отличие от тиазидных диуретиков и b-блокаторов АК высокоэффективны у пожилых больных c АГ, в том числе с изолированной систолической АГ, при которой терапия ими достоверно уменьшала частоту развития инсультов [19]. Наряду с выраженным антигипертензивным действием АК обладают рядом полезных фармакологических свойств, которые следует учитывать при выборе антигипертензивных препаратов для длительной терапии. Так, АК вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных c АГ, оказывают антиангинальное, кардиопротективное, ренопротективное и антиатерогенное действие, а также тормозят агрегацию тромбоцитов. АК высокоэффективны и как антиангинальные препараты. Они единственный класс антигипертензивных препаратов, эффект которых не ослабевает при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами. АК отлично подходят для комбинированной антигипертензивной терапии, их можно использовать как в качестве препарата первого выбора, так и в качестве дополнительного препарата. Позитивные эффекты Нифедипина ГИТС на маркеры атеросклероза были доказаны в международном исследовании INSIGHT (International Nifedipine once-daily Studi: Intervation as a Goal in Hypertension Treatment). В это двойное слепое контролируемое исследование был включен 6321 больной с АГ (АД≥150/95 мм рт. ст.) с наличием одного или более сопутствующих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в возрасте от 55 до 80 лет. Больные были рандомизированы в 2 группы, получавшие либо АК Нифедипин ГИТС, либо ко-амилозид (комбинация гидрохлоротиазида 25 мг и амилорида 2,5 мг). Если АД не снижалось на 20/10 мм рт. ст. или оставалось выше 140/90 мм рт. ст., добавляли другие антигипертензивные препараты. Первичная конечная точка исследования включала сердечнои церебрососудистую смерть, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность и инсульт. Нифедипин ГИТС однократно в сутки и ко-амилозид были в равной степени эффективны в предупреждении сердечнои церебрососудистых осложнений. Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность, а также общая смертность составили 12,1% в группе АК и 12,5% в группе диуретика (различия недостоверны). Этот уровень оказался почти на 50% ниже, чем прогнозировалось на основе определения сердечно-сосудистого риска по Фрамингемской модели, что указывает на явные преимущества терапии. Также было впервые продемонстрировано уменьшение частоты возникновения новых случаев подагры, периферических сосудистых заболеваний и сахарного диабета у больных, лечившихся Нифедипином ГИТС (4,3%), по сравнению с пациентами, получавшими диуретик (5,6%; p<0,001) [19]. Снижение риска ССО при лечении нифедипином ГИТС в исследовании INSIGHT произошло за счет выраженного замедления прогрессирования атеросклероза по сравнению с группой ко-амилозида, определяемого по толщине комплекса интима-медия сонной артерии (p=0,002) [20, 21], и торможения кальцификации коронарных артерий (общий кальциевый индекс увеличился на 78% в группе диуретиков и на 40% в группе Нифедипина ГИТС; p=0,02;) [21]. Стабильная стенокардия наряду с артериальной гипертензией является основным показанием для использования дигидропиридиновых АК, включая нифедипин ГИТС. Назначение нифедипина ГИТС приводит к уменьшению количества приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине, повышению толерантности к физической нагрузке, снижению числа и длительности эпизодов ишемии миокарда. Эти результаты получены во время многочисленных клинических исследований. Сравнительный анализ эффективности атенолола и нифедипина ГИТС у больных стенокардией в исследовании TIBET (Total Ischaemic Burden European Trial) продемонстрировал, что оба препарата в равной степени увеличивали переносимость физической нагрузки и уменьшали количество эпизодов ишемии миокарда, по данным холтеровского мониторирования [22]. Аналогичным оказалось влияние обоих препаратов на риск развития ССО. В большом рандомизированном контролируемом плацебо-исследовании ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) приняли участие 7665 больных с ИБС. Средний срок наблюдения составил около 5 лет. Пациенты принимали нифедипин ГИТС 30–60 мг/сут или плацебо дополнительно к базовой терапии. Первичная конечная точка исследования включала общую смертность, развитие острого инфаркта миокарда, появление сердечной недостаточности, рефрактерную стенокардию, инсульт, процедуры реваскуляризации [23]. Результаты ACTION подтвердили высокую антиангинальную и антигипертензивную эффективность длительного лечения нифедипином ГИТС. Терапия нифедипином ГИТС на 30% снизила частоту развития сердечной недостаточности, на 21% – аортокоронарного шунтирования и на 11% ССО и смерти от них, что свидетельствует о возможности сосудистой протекции. Наибольшую пользу от лечения нифедипином ГИТС получили пациенты, у которых в начале исследования имелось сочетание АГ и ИБС. У больных этой подгруппы получено достоверное дополнительное снижение частоты развития смерти и основных сердечно-сосудистых конечных точек на 13% [24]. Особенным показанием для назначения нифедипина остается вазоспастическая, или вариантная, стенокардия. Следует отметить, что вазоспастическая стенокардия была первым зарегистрированным показанием для назначения препарата. В настоящее время считается, что дигидропиридиновые АК являются наиболее эффективными средствами для профилактики приступов вазоспастической стенокардии. Однако облегчение симптоматики и предупреждение коронарного вазоспазма требуют назначения достаточно высоких доз препарата. Например, рекомендованная для этих целей доза нифедипина составляет до 120 мг/сут. Небольшие клинические исследования продемонстрировали, что препарат эффективен в отношении сокращения количества приступов и динамики показателей электрокардиограммы примерно у 70% таких больных. В среднем для 40% пациентов с вазоспастической стенокардией монотерапии дигидропиридиновыми АК достаточно для полного устранения симптомов заболевания. Следует особо подчеркнуть хорошую переносимость нифедипина ГИТС. В исследовании нифедипина ACTION по частоте развития побочных явлений он не отличался от плацебо. Побочные реакции, связанные с приемом препарата, были дозозависимы и обусловлены системной вазодилатацией. Чаще всего наблюдались головная боль, покраснение кожи, сердцебиение, головокружение, отеки голеней. Последние носят доброкачественный характер и не связаны с задержкой в организме жидкости. Эти реакции, как правило, значительно уменьшаются через несколько недель лечения или после снижения дозы препарата. Нифедипин ГИТС снижает сердечно-сосудистый риск у больных c АГ. Результаты исследования ACTION подтвердили, что дополнительная терапия нифедипином ГИТС улучшает прогноз заболевания у пациентов с сочетанием АГ и ИБС. Препарат способствует уменьшению клинических проявлений заболевания и улучшает качество жизни пациентов. Исследования последних лет, касающиеся вазопротекторных свойств нифедипина, открывают новые перспективы для его использования.

About the authors

V. V Kukharchuk

References

Supplementary files