Streptokokkovaya infektsiya pri khronicheskom tonzillite

Abstract

Хронический тонзиллит (ХТ) – это хроническое воспаление небных миндалин со всеми присущими ему патофизиологическими и морфологическими признаками, состоящими в угнетении неспецифических факторов естественной резистентности организма, нарушении гуморального и клеточного звеньев иммунитета [1], которое может развиться после рецидивирующих острых тонзиллитов [2]. Однако развитию ХТ может предшествовать всего одна ангина, а иногда ангины в анамнезе могут отсутствовать [3]. ХТ является достаточно частым заболеванием среди трудоспособного населения.В патогенезе ХТ наиболее доказанной является этиологическая роль b-гемолитического стрептококка группы А (ГСА).Не исключена в тонзиллярной патологии и роль гемолитических стрептококков серологической группы F, представлявших собой до недавнего времени группу так называемых ангинозных стрептококков.

Full Text

Хронический тонзиллит (ХТ) – это хроническое воспаление небных миндалин со всеми присущими ему патофизиологическими и морфологическими признаками, состоящими в угнетении неспецифических факторов естественной резистентности организма, нарушении гуморального и клеточного звеньев иммунитета [1], которое может развиться после рецидивирующих острых тонзиллитов [2]. Однако развитию ХТ может предшествовать всего одна ангина, а иногда ангины в анамнезе могут отсутствовать [3]. ХТ является достаточно частым заболеванием среди трудоспособного населения. Так, по данным И.В.Фанты, частота ХТ среди работающего населения Санкт-Петербурга по результатам профилактических осмотров составляет от 22 до 44 случаев на 1000 осмотренных [4]. Этиология и патогенез ХТ Важная роль в возникновении ХТ принадлежит взаимодействию микроорганизмов, находящихся в криптах небных миндалин, c состоянием макроорганизма [5]. У здоровых людей в лакунах небных миндалин постоянно присутствуют микроорганизмы, так как именно здесь происходит презентация антигенов и индукция иммунного ответа. Здесь антигены распознаются, фагоцитируются и презентируются Ви Т-клеткам лимфоидной ткани небных миндалин, где развиваются антиген-специфичные Ти В-клеточные реакции. На каком-то этапе в силу попадания большого количества патогенных микроорганизмов и/или ослабления защитных барьеров небных миндалин, вызванных разными неблагоприятными факторами (стресс, переохлаждение и т.д.), наступает дисбаланс между микрои макроорганизмом, ведущий к заболеванию. По данным А.В.Черныша, первичным звеном в патогенезе ХТ является иммунодефицитное состояние организма [6]. В.Ф.Филатов и соавт. показали, что в основе инфекционно-аллергического процесса при ХТ находятся первоначальные изменения фагоцитарной и антигенраспознающей функций тканевых макрофагов [7]. Тем не менее нельзя умалять инфекционную составляющую заболевания, основным этиологическим фактором которого большинство авторов признают b-гемолитический стрептококк группы А, стафилококк и аденовирусы [8, 9]. b-Гемолитические стрептококки В патогенезе ХТ наиболее доказанной является этиологическая роль b-гемолитического стрептококка группы А (ГСА) [10–13]. Род стрептококков включает в себя 38 видов, выделенных преимущественно по особенностям метаболизма, культурально-биохимическим свойствам и некоторым другим характеристикам. В соответствии с характером роста на агаре с кровью выделяют 3 группы стрептококков: 1) b-гемолитические, вызывающие гемолиз эритроцитов с формированием вокруг колоний прозрачной обесцвеченной зоны; 2) a-зеленящие стрептококки, образующие вокруг колоний ореол серовато-зеленого цвета за счет разрушения эритроцитов; 3) g-негемолитические стрептококки, не образующие гемолиз вокруг колоний. b-Гемолитические стрептококки в свою очередь делят на разные серологические группы. Это деление основано на присутствии в бактериальной клеточной стенке группоспецифического антигена. Для человека основными патогенными стрептококками являются стрептококки серологических групп А, B, C и G. Не исключена в тонзиллярной патологии и роль гемолитических стрептококков серологической группы F, представлявших собой до недавнего времени группу так называемых ангинозных стрептококков. В настоящее время внимание оториноларингологов к стрептококковой инфекции заметно уменьшилось. Не всегда оправданное щадящее отношение к небным миндалинам как иммунному органу отодвинуло на второй план положение о том, что небные миндалины могут быть очагом инфекции (не только стрептококковой). Указанные факторы, по-видимому, служат причиной повышения частоты гнойных осложнений ХТ [14–17]. В исследованиях Н.А.Арефьевой и соавт. показано, что из содержимого паратонзиллярного абсцесса в 32,6% случаев выделяется ГСА [18]. Эти данные подтверждают И.М.Король и соавт. [19]: основным этиологическим возбудителем глубоких флегмон шеи и медиастинитов, осложнивших течение паратонзиллярного абсцесса, является ГСА. В то же время в последнее десятилетие отмечен рост стрептококковых заболеваний и появление тяжелых инвазивных форм стрептококковых инфекций: некротического фасциита и миозита, синдрома токсического шока, первичного перитонита, сепсиса [20, 21]. Учитывая, что первичной локализацией ГСА являются слизистая оболочка глотки и небные миндалины, особую актуальность приобретают исследования по своевременному выявлению и лечению стрептококковой инфекции. Одной из характерных особенностей течения эпидемического процесса стрептококковой инфекции является периодическая цикличность. Помимо хорошо известной цикличности с интервалом 2–4 года, имеет место периодичность с интервалом 40–50 лет и более. Вновь вспыхнувший интерес к ГСА связан с тем, что с середины 1980-х годов во многих странах отмечен рост заболеваемости стрептококковой инфекцией, совпавший с возвратом исчезнувших из циркуляции серотипов возбудителя и изменениями в нозологической структуре заболеваний, вызываемых ГСА [22, 23]. Так, после очередного «затишья» во многих странах мира вновь стали регистрироваться групповые случаи тяжелых генерализованных форм заболеваний, часто заканчивающихся летально [24–26]. Генерализованные и инвазивные формы стрептококковых инфекций связаны с распространением штаммов серотипа М1, рост циркуляции которых зарегистрирован в США, Скандинавских странах, Англии, Японии и др. По данным отдела молекулярной микробиологии НИИ экспериментальной медицины, штаммы М1 стали регистрироваться и в нашей стране, ранее в течение трех десятилетий они не обнаруживались или высевались крайне редко [27, 28]. Инвазивные стрептококковые инфекции отличаются высокой скоротечностью процессов и только в случае экспресс-диагностики поддаются терапии, в частности антибиотикотерапии [29]. За последние годы отмечен также рост заболеваемости ревматизмом. Важно отметить, что эта тенденция наблюдается как в развивающихся, так и в развитых странах, в том числе в США [30]. В нашей стране также отмечен рост стрептококковых инфекций, в частности заболеваемость скарлатиной достоверно увеличилась в период с 1992 по 2001 г. [31]. Особенно этот процесс выражен в Москве. В настоящее время на ревматические приходится 14–15% всех хронических заболеваний, регистрируемых в РФ, причем этот показатель с каждым годом увеличивается на 0,2–0,5% [32]. Для оториноларингологов представляет интерес как острая стрептококковая инфекция в виде ангины и острого фарингита, так и персистенция ГСА на слизистой оболочке глотки и небных миндалин, наблюдаемая при ХТ. Особенности стрептококковой инфекции при ХТ Персистенция в ткани небных миндалин b-гемолитических стрептококков опасна развитием так называемых постстрептококковых заболеваний. Хорошо известна и изучена связь ХТ с постстрептококковыми заболеваниями: ревматизмом, гломерулонефритом, инфекционным неспецифическим полиартритом и др. Однако в последние годы появилось много сообщений о связи ХТ с такими заболеваниями почек, как IgAнефропатия (IgAN), заболеваниями кожи – Pustulosis palmaris et plantaris (PPP) [33] и псориазом [34], заболеванием крови – sircle cell disease (HbSS) [35], гиперостозом грудино-ключичного сочленения [36], при которых показана тонзиллэктомия. Известно, что ХТ усугубляет течение заболеваний щитовидной железы, прежде всего сопровождающихся явлениями гипертиреоза [37]. Показано, что проведение тонзиллэктомии оказывает благоприятное влияние на течение заболеваний щитовидной железы [37, 38]. В последние годы все больше сообщений появляется о постстрептококковых аутоиммунных заболеваниях центральной нервной системы. Спектр постстрептококковых заболеваний центральной нервной системы достаточно широк и включает в себя расстройства движения (хорея, тики, дистония, паркинсонизм), психические нарушения (особенно эмоциональные) и расстройства сна [39]. Особенно часто эти заболевания встречаются в детском возрасте, в связи с чем выделены в особую группу – «PANDAS» – Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections (детские аутоиммунные нейропсихические расстройства, связанные со стрептококковой инфекцией) [40]. R.Dale считает, что патогенетический механизм нейродисфункции опосредован антителами, которые продуцируются после стрептококковой инфекции и реагируют с нейропротеинами [41]. По его мнению, имеет место так называемая иммунологическая мимикрия. Аутоиммунная теория этих заболеваний окончательно не установлена, тем не менее в ее пользу свидетельствует значительное улучшение течения указанных заболеваний после тонзиллэктомии [40]. Несмотря на то что ГСА известен как экстрацеллюлярный патоген, он продуцирует и многочисленные инвазивные факторы, позволяющие проникать в тонзиллярные эпителиальные клетки [42]. А.Osterlund обнаружил, что небные миндалины у детей с рецидивирующим тонзиллитом содержат стрептококки, находящиеся внутри клеток, и предположил, что этот лимфоидный орган может быть резервуаром для рецидивирующих инфекций [43]. По нашим данным, персистенция ГСА в ткани небных миндалин косвенно подтверждается микробиологическим исследованием гноя из паратонзиллярных абсцессов, выявившим ГСА у 38,5% больных, в то время как ангина предшествовала или сопровождала паратонзиллярный абсцесс лишь у единичных больных. Для того чтобы подтвердить возможную внутриклеточную персистенцию кокковых форм бактерий, мы провели изучение ультраструктур эпителиальных клеток небных миндалин, удаленных у больных декомпенсированной формой ХТ. Для электронно-микроскопического исследования служили участки ткани миндалин из области первичных крипт. После изготовления полутонких срезов и в результате их анализа для дальнейшего ультраструктурного исследования были выбраны области, где эпителий, вдаваясь в прилегающую лимфоидную ткань, образует вторичные крипты. На всех просмотренных ультратонких срезах выстилка вторичных крипт была представлена многослойным плоским неороговевающим эпителием с разной степенью сохранности клеток. Обычно в просвете крипт встречались лимфоидные клетки и немногочисленные эритроциты (рис. 1). Нередко в просвете вторичных крипт обнаруживалось значительное количество клеточного детрита. Многие эпителиальные клетки, выстилающие такие участки, демонстрировали разную степень деструктивных изменений. Как правило, именно в этих областях встречались бактериальные клетки. Бактерии имели отчетливую двойную клеточную мембрану (рис. 2, 3), иногда была представлена и микрокапсула (рис. 4). На основе анализа их ультраструктуры можно говорить о наличии двух типов кокков. С одной стороны, выявлены бактериальные клетки с отчетливой двойной цитоплазматической мембраной, что является характерной чертой стрептококков, с другой – бактерии с одноконтурной цитоплазматической мембраной, отличающей стафилококки. Кокки присутствовали как внутри эпителиоцитов, так и в просвете крипт (см. рис. 2; рис. 5). В эпителиоцитах бактерии обнаружены в двух видах: свободнонаходящиеся в цитоплазме клеток и изолированные в клеточных вакуолях (см. рис. 2, 5). Таким образом, при электронно-микроскопическом исследовании ткани миндалин, удаленных в ходе тонзиллэктомии, было выявлено внутриклеточное и внутритканевое присутствие бактерий (стрептококков и стафилококков). Наличие кокков непосредственно в цитоплазме эпителиальных и соединительнотканных клеток является подтверждением персистенции бактерий в ткани небных миндалин. В этих случаях ГСА доступен не всем антибиотикам и не может быть диагностирован обычными культуральными методами . Диагностика стрептококковой инфекции Все сказанное позволяет говорить о необходимости своевременной диагностики заболеваний глотки, вызванных ГСА. Это необходимо для назначения адекватного лечения. Следует отметить, что клиническая картина как острого тонзиллита, так и ХТ стрептококковой этиологии значительно изменилась в последние десятилетия. По данным M.Pichichero, только 20–30% пациентов имеют классическую клиническую картину стрептококкового фаринготонзиллита [44]. Большая часть фарингеальных инфекций, подтвержденных значительным повышением титра антистрептококковых антител, может характеризоваться весьма умеренной клинической симптоматикой или даже бессимптомным течением. Несмотря на это, они ассоциируются с риском поздних негнойных осложнений, таких как гломерулонефрит и ревматизм. По нашим данным, в настоящее время наиболее часто встречается безангинная форма ХТ (в 79,2%), отличающаяся по клинической картине от ХТ с рецидивирующими ангинами. Больные не имеют ангин с потерей трудоспособности, но качество их жизни снижено из-за постоянных неприятных ощущений в горле, выделения пробок с гнилостным запахом. Достаточно часто наряду с этими жалобами у больных данной группы встречаются длительный субфебрилитет, боли в суставах и сердце, заболевания почек. Миндалины чаще I степени с наличием казеозного и гнойного отделяемого в лакунах, т.е. основная часть миндалин находится за дужками, что, по-видимому, препятствует опорожнению лакун и способствует накоплению в них казеозного содержимого, а порой и его нагноению. Для постановки достоверного этиологического диагноза стрептококковых глоточных инфекций необходимо использовать методы лабораторной диагностики, среди которых Н.Брико выделяет 3 уровня [45]. Первый уровень – ранняя экспресс-идентификация возбудителя с целью своевременного назначения антибактериальной терапии при острой стрептококковой инфекции. В последние десятилетия экспресс-диагностика ГСА широко используется за рубежом и недостаточно в нашей стране, несмотря на наличие достаточно широкого ассортимента наборов для экспресс-диагностики как отечественного, так и зарубежного производства. Преимуществами экспресс-диагностики являются быстрое получение результата (2–15 мин), а также общедоступность – этот метод может выполняться в медицинских кабинетах дошкольных учреждений и школ, в здравпунктах, поликлиниках, в приемных отделениях стационаров и т.д. Второй уровень – микробиологические и серологические исследования. Микробиологические исследования этого уровня включают посев и идентификацию культуры микроорганизмов. Серологическая диагностика стрептококковых инфекций чаще всего в общеклинических лабораториях ограничивается определением титра антител к стрептолизину О и гиалуронидазе. Истинные инфекции, обусловленные стрептококком группы А, всегда вызывают специфический иммунный ответ – значительное повышение титра антител по крайней мере к одному из внеклеточных стрептококковых антигенов [36]. Эти серологические реакции можно использовать для дифференцировки истинной инфекции и состояния носительства [46]. Определение антител к стрептолизину О и другим экстрацеллюлярным энзимам имеет то преимущество в диагностике стрептококковых заболеваний, что они выявляются в чувствительных и специфических реакциях нейтрализации энзимов и не дают перекрестных реакций. Возрастание титра начинается обычно вскоре после возникновения инфекции – через 1–2 нед; максимальный титр антистрептолизина О (АСЛ-О), как правило, регистрируется через 3–5 нед от начала заболевания, возврат к нормальным величинам происходит через 2–6 мес. Однако прием антибиотиков в острую фазу инфекции значительно снижает выраженность иммунного ответа, и подъем титра антител может быть гораздо меньше. Стойкое, длительное повышение содержания АСЛ-О после ангины, которая обычно не сопровождается очень высоким подъемом его активности, может быть предвестником ревматического процесса [48]. Третий уровень – углубленный микробиологический и серологический анализ, проводимый в специализированных лабораториях и стрептококковых центрах. На этом уровне проводится определение видовой принадлежности возбудителя, маркеров вирулентности, типирование стрептококков по Ми Т-антигену и др. [45]. Для диагностики стрептококковой инфекции при ХТ имеют значение главным образом методы исследования 2-го уровня – микробиологические и серологические. Частота обнаружения ГСА при ХТ микробиологическими методами, по данным разных авторов, колеблется от 15 до 50% и зависит от времени года: наиболее часто ГСА определяется в небных миндалинах в холодное время года. Кроме того, по данным А.Ramirez, частота обнаружения зависит от формы ХТ: наиболее часто ГСА встречается при рецидивах ангин [49]. По нашим данным, частота выделения ГСА из глотки больных ХТ зависит еще от трех факторов. Во-первых, выделение стрептококков затруднено в тех случаях, когда наряду со стрептококками в материале из глотки встречаются гемолитические стафилококки (Staphylococcus aureus), которые отличаются бурным ростом и буквально «забивают» колонии стрептококков. Во-вторых, культуральными методами не выделяются стрептококки, персистирующие внутриклеточно. Для их выделения нужны специальные микробиологические методы исследования. И третий фактор характерен для нашей страны: у нас в большинстве лабораторий для посева микроорганизмов используются питательные среды с добавлением донорской крови (вместо эритроцитов барана), а донорская кровь может содержать антитела к ГСА, которые препятствуют росту указанных микроорганизмов. При проведении микробиологических исследований с использованием питательных сред с эритроцитами барана, а также специальных методов для выявления внутриклеточных микроорганизмов мы обнаружили b-гемолитические стрептококки в глотке у 46% больных ХТ. Серологические исследования – определение содержания АСЛ-О широко используются в клинической практике. По нашим данным, повышенное содержание АСЛ-О имеет место у 37,03% больных ХТ. Поскольку АСЛ-О представляет собой антитела распознавания антигена, а не элиминации, полученные данные свидетельствуют о том, что 37,03% больных незадолго до обследования перенесли острую или страдают хронической стрептококковой инфекцией. Проанализировав данные анамнеза, мы обнаружили, что только 7,3% пациентов с повышенным содержанием АСЛ-О имели в анамнезе ангины. У остальных пациентов не было выраженной симптоматики острой стрептококковой инфекции, т.е. они либо перенесли стрептококковую инфекцию в стертой форме, либо ГСА персистировал в организме. Основные принципы лечения стрептококковой инфекции при ХТ Обнаружение у больных ХТ стрептококковой инфекции требует проведения системной антибактериальной терапии. Для лечения всех форм заболеваний, вызванных ГСА, обычно применяют препараты пенициллина, к которому сохраняется высокая чувствительность микроба. Однако на практике мы нередко наблюдаем отсутствие эффекта от природных и синтетических пенициллинов. Это обусловлено рядом причин. Во-первых, у большинства больных ХТ b-гемолитические стрептококки встречаются в ассоциации с золотистым стафилококком (в 56,5% случаев), поэтому ГСА, чувствительный к b-лактамам in vitro, будет устойчив к указанной группе антибактериальных препаратов in vivo, в связи с тем что ассоциированный с ним золотистый стафилококк вырабатывает b-лактамазу [50, 51], инактивирующую действие пенициллинов. По этой причине более адекватными при лечении стрептококковой инфекции при ХТ будут ингибиторозащищенные b-лактамы. Следующей причиной неудач антибактериальной терапии может являться внутриклеточная персистенция стрептококков. Этим пациентам показано лечение антибиотиками, воздействующими на внутриклеточные формы микроорганизмов. Такими антибиотиками являются макролиды [51]. Макролидные антибиотики в высоких концентрациях накапливаются в воспаленных клетках, включая фагоциты, которые, как известно, быстро доставляют их в очаг инфекции. Воздействие макролидов на иммунную систему начинается с подавляющего влияния на диапедез активированных липополисахаридами бактерий лейкоцитов в инфекционный очаг, т.е. уменьшается избыточная индурация тканей, которая может вести к замещению соединительной тканью в дальнейшем. Макролиды восстанавливают баланс Т-хелперов разных типов и поддерживают их функции, что описано для азитромицина, джозамицина и кларитромицина. Это важно для регуляции синтеза провоспалительных цитокинов, уменьшения их прессинга на клетки хозяина и как следствие снижения отека и формирования застойной лимфоцитарной индурации. Кроме того, боҐльшая часть изученных макролидов способна позитивно воздействовать на бронхиальный эпителий, слизистую оболочки полости носа и гайморовых пазух. Поскольку выявление внутриклеточных форм стрептококков требует дополнительных методов исследования, наиболее рациональным будет использование антибактериального препарата, который воздействует как на золотистый стафилококк, тем самым инактивируя b-лактамазу, так и на ГСА, находящийся внутри клеток небных миндалин. Таким требованиям отвечает кларитромицин – антибактериальный препарат из группы макролидов. Кларитромицин характеризуется высокой природной активностью в отношении ГСА и, как показывают клинические исследования, сопоставимой с b-лактамами и другими макролидами клинической и микробиологической эффективностью. Кларитромицин создает высокие концентрации в миндалинах и отличается хорошим профилем безопасности. В ходе ряда исследований 5-дневный курс кларитромицина по клинической и микробиологической эффективности оказался сопоставим со стандартным 10-дневным курсом лечения феноксиметилпенициллином [52, 53]. Неантимикробные эффекты кларитромицина открывают новые перспективы для его клинического применения, однако необходимы дальнейшие исследования, которые позволят не только детально изучить механизм противовоспалительного и иммуномодулирующего действия кларитромицина, но и оценить продолжительность указанных эффектов, а также последствия длительного использования препарата с точки зрения риска развития антибиотикорезистентности. Выявление стрептококковой инфекции, особенно у детей, требует обследования всей семьи на носительство b-гемолитических стрептококков, так как, по данным литературы, присутствие в семье здорового носителя сводит на нет все попытки вылечить члена семьи, имеющего ХТ [54]. При выявлении такого носителя антибактериальная терапия должна быть назначена как больному ХТ, так и носителю. Положительный эффект антибактериальной терапии позволяет наблюдать за больным, отсрочив тонзиллэктомию. Повторные жалобы больного и выявление повышенных титров АСЛ-О требуют тонзиллэктомии. Заключение Стрептококковая инфекция встречается более чем у 1/3 больных ХТ. Ее клиническая симптоматика стертая и характеризуется отсутствием ангин. При выявлении стрептококковой инфекции микробиологическими и/или серологическими методами у больных ХТ показана системная антибактериальная терапия. Выбор антибактериального препарата должен базироваться на данных о наличии в лакунах небных миндалин золотистого стафилококка (более чем у половины больных) и внутриклеточной персистенции b-гемолитических стрептококков в ткани небных миндалин больных ХТ.