Dlitel'no deystvuyushchie proizvodnye digidropiridina pri lechenii koronarnoy bolezni serdtsa: rol' prolongirovannoy lekarstvennoy formy nifedipina

Full Text

Нифедипин – блокатор кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина – используется в клинической практике с середины 1970-х годов. За этот срок хорошо охарактеризованы его преимущества и недостатки. Установлено, что основным эффектом этого лекарственного средства является артериолярная вазодилатация, выраженность которой зависит от концентрации и скорости нарастания действующего вещества в крови. Короткодействующие препараты нифедипина способны вызвать быстрое и достаточно выраженное снижение артериального давления (АД), что приводит к активации симпатической нервной системы через барорефлекс [1, 2]. В итоге возникает тахикардия и повышается потребность миокарда в кислороде. Кроме того, из-за дилатации артериол, примыкающих к зоне ишемии миокарда, возможно возникновение феномена коронарного обкрадывания. Очевидно, что для больных коронарной болезнью сердца (КБС) все эти эффекты крайне нежелательны. Преодолеть указанный недостаток позволяет использование длительно действующих производных дигидропиридина или лекарственных форм нифедипина пролонгированного действия с замедленным высвобождением действующего вещества. Последние обеспечивают постепенное поступление в кровоток и меньшую пиковую концентрацию нифедипина в крови, которая поддерживается на протяжении суток, что предотвращает активацию симпатической нервной системы через барорефлекс. Одним из таких лекарственных средств является желудочно-кишечная (гастроинтестинальная) терапевтическая система нифедипина (нифедипин ГИТС). При этом в клинической практике следует учитывать, что доступные для применения препараты нифедипина, рекомендуемые для приема 1 раз в сутки, различаются по характеру взаимодействия с пищей, особенностям высвобождения действующего вещества и профилю его концентрации в крови. Соответственно, они могут по-разному воздействовать на 24-часовой профиль АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС). Поэтому пока не будет продемонстрирована эквивалентность длительно действующих препаратов нифедипина по этим показателям, делать предположения о сходстве их клинического эффекта нельзя [1]. Стабильная стенокардия Доказано, что при стабильной стенокардии препараты нифедипина пролонгированного действия дают антиангинальный и антиишемический эффект, сопоставимый с таковым бета-адреноблокаторов (БАБ) и дилтиазема [1, 3–6]. У больных с недостаточным ответом на монотерапию БАБ эффективность лечения увеличивается при добавлении длительно действующих препаратов нифедипина, причем в большей степени, чем при добавлении пролонгированных нитратов [6–8]. Кроме того, есть свидетельства о том, что препараты нифедипина с замедленным высвобождением действующего вещества не уступают нитратам и длительно действующим производным дигидропиридина при лечении вазоспастической стенокардии [9, 10]. Большинство клинических испытаний, на которых основываются эти представления, были выполнены с использованием нифедипина ГИТС в дозе 30–90 мг 1 раз в сутки. Не менее хорошо документировано и антигипертензивное действие длительно действующих лекарственных форм нифедипина [1]. Вместе с тем при лечении больных стабильной стенокардией необходимо не только устранить симптомы заболевания, но и улучшить его прогноз [11–13]. Метаанализ 16 исследований, включавших 8350 больных КБС, опубликованный в 1995 г., продемонстрировал увеличение общей смертности при использовании короткодействующих препаратов нифедипина, заметное, начиная с суточной дозы 60 мг и особенно выраженное при суточной дозе 80 мг [14]. Однако только одно из этих исследований включало больных со стабильной стенокардией, в то время как остальные были выполнены при острой коронарной патологии (инфаркте миокарда – ИМ или нестабильной стенокардии). В рандомизированном двойном слепом исследовании TIBET у 682 больных стабильной стенокардией сопоставлялся эффект пролонгированной лекарственной формы нифедипина в дозе 40 мг 2 раза в сутки, атенолола в дозе 50 мг 2 раза в сутки и их сочетания [15]. При длительности наблюдения в среднем 2 года не было выявлено достоверных различий между группами по частоте возникновения суммы случаев смерти, ИМ и нестабильной стенокардии, а также их сочетания с реваскуляризацией миокарда и неуспехом лечения. При этом у больных, получавших комбинированное лечение, имелась тенденция к уменьшению числа случаев смерти, ИМ и нестабильной стенокардии. Однако данное исследование было слишком мало, чтобы с уверенностью судить о влиянии изученных вмешательств на исходы заболевания. Метаанализ 60 исследований нифедипина при стабильной стенокардии, выполненных с 1966 по 1999 г., в совокупности включавших 5571 больного, не выявил статистически значимого увеличения частоты неблагоприятных исходов (суммы случаев смерти, несмертельного ИМ, инсульта и процедур реваскуляризации миокарда) по сравнению с группами контроля (в основном монотерапия БАБ) [16]. При этом у больных, получавших монотерапию короткодействующими препаратами нифедипина, чаще возникали эпизоды утяжеления стенокардии. В случаях использования пролонгированных лекарственных форм нифедипина, а также при сочетании нифедипина с БАБ, подобной закономерности не отмечалось. Крупнейшим клиническим испытанием длительно действующего производного дигидропиридина при стабильной стенокардии является "Исследование исходов КБС с желудочно-кишечной терапевтической системой нифедипина" (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system – ACTION), в которое были включены 7665 больных [17]. Это многоцентровое (291 лечебное учреждение) международное (19 стран) рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо исследование было спланировано для того, чтобы оценить эффект вмешательства на клинические исходы заболевания. В него рандомизировали больных в возрасте 35 лет и старше, нуждающихся в лечении стенокардии, стабильной как минимум в течение ближайшего месяца, при наличии ИМ в анамнезе или (если его не было) коронарного атеросклероза, положительного результата нагрузочной пробы или дефекта перфузии миокарда. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) должна была составлять как минимум 40%. Не включали больных с явной сердечной недостаточностью; серьезным сердечно-сосудистым осложнением или вмешательством в ближайшие 3 мес; клинически значимым заболеванием клапанов сердца или легких; нестабильным инсулинозависимым сахарным диабетом; желудочно-кишечным заболеванием, способным нарушить пассаж или всасывание нифедипина ГИТС; ортостатической артериальной гипотензией с симптомами; низким систолическим АД в положении лежа (не более 90 мм рт. ст.), высокой артериальной гипертензией (систолическим АД как минимум 200 мм рт. ст. и/или диастолическим АД как минимум 105 мм рт. ст.); выраженным нарушением функции почек (уровень креатинина более чем в 2 раза выше верхней границы нормы) или печени (уровень аланиновой или аспарагиновой аминотрансферазы более чем в 3 раза выше верхней границы нормы). Больные, рандомизированные в группу нифедипина, дополнительно к проводимой терапии [осуществлялась в 99% случаев: БАБ – в 80%, сочетание антиангинальных препаратов – в 49%, аспирин – в 86%, статины – в 63%, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ)/блокаторы рецептора ангиотензина – в 22%] получали желудочно-кишечную терапевтическую систему нифедипина (нифедипин ГИТС фирмы "Bayer HealthCare AG"). Начальная доза препарата составляла 30 мг 1 раз в сутки, при хорошей переносимости в пределах 6 нед ее надлежало увеличить до 60 мг 1 раз в сутки (достигнута у 88% больных). Среднее время наблюдения составило 4,9 года. По сравнению с плацебо добавление нифедипина ГИТС приводило к достоверному увеличению средней ЧСС, однако по величине этот эффект был ничтожным – всего 1 удар в минуту. Достоверно уменьшились также систолическое и диастолическое АД (в среднем примерно на 6 и 3 мм рт. ст. соответственно). Первичной конечной точкой для оценки эффективности являлась сумма случаев смерти, острого ИМ, рефрактерной стенокардии, впервые возникшей явной сердечной недостаточности, тяжелого (debilitating) инсульта (неврологические нарушения, сохраняющиеся на протяжении 30 сут или смерть за этот период) и инвазивных вмешательств на коронарных артериях (включая ампутацию из-за сосудистой недостаточности). Учитывалось время наступления первого из указанных событий. По их частоте достоверных различий между группами нифедипина ГИТС и плацебо не было [4,60 против 4,75 на 100 человеколет соответственно; относительный риск (ОР) 0,95 при 95% границах доверительного интервала (ДИ) 0,88–1,07; p=0,54]. При этом не отмечалось существенных различий во влиянии вмешательства у больных моложе 65 лет и более пожилых, у мужчин и женщин, при наличии и отсутствии ИМ или реваскуляризации миокарда в анамнезе, у больных с диабетом и без него, с ФВЛЖ до 45% и выше. Не было также различий эффекта вмешательства в случаях применения и неиспользования БАБ, ИАПФ/блокаторов рецептора ангиотензина или гиполипидемических препаратов при включении в исследование. Первичной конечной точкой для оценки безопасности являлась сумма случаев смерти, острого ИМ и тяжелого инсульта. Достоверных различий между группами нифедипина ГИТС и плацебо не было (ОР 1,01 при 95% ДИ 0,90–1,14; p=0,86). Данные о частоте отдельных неблагоприятных исходов представлены в таблице. Достоверных различий между группами нифедипина ГИТС и плацебо по смертности, частоте возникновения ИМ, рефрактерной стенокардии, тяжелого инсульта, инвазивных вмешательствах на не коронарных артериях не было. При этом у больных, получавших нифедипин ГИТС, достоверно реже появлялась сердечная недостаточность, а также возникала потребность в коронарной ангиографии (проводили в основном из-за сохранения стенокардии) и операции коронарного шунтирования (обычно выполняется у больных с распространенным коронарным атеросклерозом, не подходящих для ангиопластики или стентирования). В целом при учете потребности в инвазивных процедурах применение нифедипина ГИТС снижало частоту возникновения сосудистых осложнений (ОР 0,91 при 95% ДИ 0,83–0,99; p=0,027). Однако при оценке влияния вмешательства на отдельные неблагоприятные исходы необходимо учитывать, что их частота была недостаточно высокой для того, чтобы считать полученный результат достаточно надежным. Для определенного суждения о влиянии лечения на отдельные исходы заболевания необходимо провести более крупное клиническое испытание. Влияние нифедипина ГИТС на исходы заболевания при сочетании стенокардии и артериальной гипертензии В подгруппе больных с исходным систолическим АД≥140 мм рт. ст. или диастолическим АД≥90 мм рт. ст. нифедипин ГИТС по влиянию на сумму неблагоприятных исходов достоверно превосходил плацебо (снижение риска на 13%), в то время как у больных с более низкими цифрами АД имелась тенденция к неблагоприятному воздействию вмешательства (p=0,015 для различия эффекта между подгруппами больных с разной величиной АД в начале лечения). При дальнейшем анализе показано, что нифедипин ГИТС обеспечивает достоверное снижение риска всех случаев любого инсульта и преходящего нарушения мозгового кровообращения (на 28%), а также потребности в коронарной ангиографии (на 16%) вне зависимости от величины исходного АД (как минимум 140/90 мм рт. ст. или более низкое) [18]. Положительное влияние на частоту возникновения явной сердечной недостаточности (снижение риска на 38%) и тяжелого инсульта (снижение риска на 33%) прослеживалось только у больных с исходно повышенным АД, которое в среднем составляло 151/85 мм рт. ст. и в последующем уменьшилось до 136/78 мм рт. ст. В целом представляется, что уменьшение суммы неблагоприятных исходов при использовании нифедипина ГИТС, отмеченное в подгруппе больных с исходным систолическим АД≥140 мм рт. ст. или диастолическим АД≥90 мм рт. ст., было в основном результатом благоприятного воздействия вмешательства на частоту сердечной недостаточности, тяжелого инсульта и коронарной ангиографии. Более углубленный математический анализ дал основания предположить, что уменьшение частоты инсульта и возникновения сердечной недостаточности может быть частично связано с величиной снижения систолического АД под влиянием нифедипина ГИТС, в то время как частота коронарной ангиографии почти целиком зависит от антиангинального воздействия препарата [19]. В исследовании ACTION отмечена хорошая переносимость добавления нифедипина ГИТС к стандартному лечению стабильной стенокардии. На протяжении исследования продолжали использовать препарат 79% больных, рандомизированных к приему нифедипина ГИТС, что мало отличалось от плацебо, которое продолжали принимать 82% больных. Уменьшение дозы нифедипина ГИТС наполовину потребовалось в 16% случаев, плацебо – в 6%. Основные причины преждевременного прекращения приема препарата включали отеки нижних конечностей (3,6% в группе нифедипина и 0,5% в группе плацебо) и головную боль (1 и 0,5% соответственно). Важно отметить, что, несмотря на более частое возникновение отеков нижних конечностей, применение нифедипина ГИТС способствовало снижению частоты возникновения сердечной недостаточности, выявляемой по более строгим критериям. Очевидно, этот результат должен предостеречь врачей от гипердиагностики сердечной недостаточности во всех случаях, когда при использовании производных дигидропиридина появляются отеки ног [1]. Таким образом, исследование ACTION показало, что у больных стабильной стенокардией, не имеющих сердечной недостаточности и выраженной сократительной дисфункции левого желудочка, добавление к обычному антиангинальному, антигипертензивному и гиполипидемическому лечению нифедипина ГИТС не влияет на смертность, частоту возникновения ИМ, тяжелого инсульта и рефрактерной стенокардии. Вместе с тем такой подход к терапии способствует уменьшению потребности в коронарной ангиографии (очевидно, за счет антиангинального эффекта) и реваскуляризации миокарда у больных с достаточно тяжелым коронарным атеросклерозом. Анализ подгрупп в исследовании ACTION дает основания предположить, что добавление нифедипина ГИТС предпочтительно у больных с артериальной гипертензией и может быть нецелесообразным при невысоких исходных цифрах АД (систолическом и/или диастолическом АД ниже 140 и 90 мм рт. ст. соответственно). Возможно, это свидетельствует в пользу гипотезы о нежелательности чрезмерного снижения АД у части больных КБС, по крайней мере с помощью вазодилататоров [20, 21]. Однако следует учитывать, что данная закономерность была обнаружена при анализе подгрупп и, соответственно, ее наличие необходимо подтвердить в специально спланированных клинических испытаниях. При сопоставлении другой лекарственной формы нифедипина с контролируемым высвобождением и ИАПФ у 1650 больных артериальной гипертензией в сочетании с КБС, существенного различия по влиянию этих препаратов на частоту серьезных коронарных и других сосудистых осложнений не отмечено [23]. Однако в подгруппе больных с ИМ в анамнезе риск госпитализации по поводу стенокардии при лечении нифедипином пролонгированного действия в сравнении с использованием ИАПФ был ниже на 58%. Среди слагаемых положительного воздействия пролонгированных лекарственных форм нифедипина на ишемию миокарда, отмеченного при их длительном применении, может быть замедление прогрессирования коронарного атеросклероза, уменьшение выраженности дисфункции эндотелия, а также уменьшение выраженности гипертрофии миокарда левого желудочка у гипертоников [1, 24–27]. Так, при изучении 201 больного артериальной гипертензией с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, включенных в исследование INSIGHT, оказалось, что темп прогрессирования кальцификации коронарных артерий у больных, получавших нифедипин ГИТС в дозе 30–60 мг 1 раз в сутки, существенно ниже, чем при лечении сочетанием гидрохлоротиазида и амилорида [24]. В многоцентровом контролируемом плацебо исследовании ENCORE I у 233 больных стабильной стенокардией 6-месячное использование нифедипина ГИТС в дозе 30–60 мг 1 раз в сутки привело к уменьшению выраженности вазоконстрикции в ответ на внутрикоронарное введение ацетилхолина в сегменте коронарной артерии с гемодинамически незначимым стенозом [25]. Аналогичный результат был получен у 226 больных в исследовании ENCORE II после 18–24 мес приема нифедипина ГИТС; при этом отмечалась также тенденция к уменьшению объема атеросклеротической бляшки, по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования [1]. В отличие от амлодипина и лекарственной формы нифедипина пролонгированного действия для приема 2 раза в сутки нифедипин ГИТС не способствовал увеличению уровня норадреналина в крови при длительном лечении артериальной гипертензии; уровень норадреналина и адреналина через несколько часов после приема нифедипина ГИТС даже несколько снижался [26]. Очевидно, данная лекарственная форма нифедипина не способствует активации симпатоадреналовой системы, что может вносить вклад в антиатеросклеротическое действие препарата. В проспективном рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании PRESERVE у 303 больных артериальной гипертензией с увеличенной массой миокарда левого желудочка сопоставляли эффекты нифедипина ГИТС в дозе 30–60 мг 1 раз в сутки и эналаприла в дозе 10–20 мг 1 раз в сутки. Через 1 год в этих группах было достигнуто одинаковое снижение массы миокарда левого желудочка, причем индекс массы миокарда нормализовался у 48% больных, получавших нифедипин ГИТС, и 56% больных, получавших эналаприл [27]. Таким образом, антиангинальный эффект длительно действующих производных дигидропиридина достаточно хорошо документирован. Однако из-за отсутствия свидетельств положительного влияния на смертность и частоту возникновения ИМ препараты этой группы при стабильной стенокардии рекомендуется использовать только в случаях, когда есть необходимость устранить ишемию миокарда и снизить АД [11, 12]. При этом очевидно, что лекарственные средства, обладающие не только симптоматическим эффектом, но и потенциально способные благоприятно повлиять на прогноз (в частности, БАБ), в данной ситуации предпочтительны. В типичном случае длительно действующие производные дигидропиридина рекомендуют добавить к БАБ, когда последние оказались недостаточно эффективными или не могут использоваться в необходимой для данного больного дозе из-за неприемлемых побочных эффектов. Представленные выше факты свидетельствуют о том, что такой подход можно распространить и на больных с ИМ в анамнезе. При противопоказаниях к БАБ (в частности, при выраженной брадикардии, бронхиальной астме) или их непереносимости, длительно действующие производные дигидропиридина могут применяться в качестве первоначального средства антиангинального лечения [11, 12]. Кроме того, блокаторы кальциевых каналов (включая производные дигидропиридина) являются эффективным средством лечения вазоспастической стенокардии. При выборе лекарственного средства следует учитывать, что у больных стабильной стенокардией без сердечной недостаточности в настоящее время наилучшим образом изучены эффекты нифедипина ГИТС. Обострение КБС В настоящее время широкое применение производных дигидропиридина при обострении КБС (ИМ, нестабильная стенокардия) не рекомендуется. По данным метаанализа 16 исследований, применение короткодействующих препаратов нифедипина при остром ИМ и нестабильной стенокардии может быть сопряжено с увеличением смертности, что наиболее очевидно при применении достаточно высоких доз [14]. По данным наиболее крупного исследования HINT, при монотерапии короткодействующим нифедипином у 515 больных нестабильной стенокардией имелась тенденция к увеличению риска развития ИМ и возобновления стенокардии, в то время как монотерапия БАБ метопрололом или особенно сочетанием этих препаратов способствовала уменьшению частоты этих осложнений [28, 29]. Поэтому от использования короткодействующих производных дигидропиридина при обострении КБС предлагают отказаться. Если решение назначить подобные препараты все-таки принято, необходимо учитывать, что они противопоказаны у больных, не получающих адекватной (обеспечивающей достаточно выраженное уменьшение ЧСС) дозы БАБ [30–32]. Эффекты более современных длительно действующих производных дигидропиридина остаются невыясненными, однако их также предлагают использовать с осторожностью, особенно если больной не принимает БАБ [31]. В целом накопленные факты свидетельствуют о том, что применять производные дигидропиридина для положительного влияния на прогноз у всех больных с обострением КБС не следует. Их рекомендуют использовать только для контроля стенокардии или артериальной гипертензии в случаях, когда лекарственные средства, имеющие благоприятное или доказано нейтральное воздействие на прогноз (БАБ, нитраты, ИАПФ, блокаторы рецептора ангиотензина), не переносятся или оказались недостаточно эффективными [30–33]. Блокаторы кальциевых каналов, включая производные дигидропиридина, рекомендуется применять при вазоспастической стенокардии. Стенокардия и хроническая сердечная недостаточность Сердечная недостаточность достаточно часто встречается у больных КБС. Все блокаторы кальциевых каналов способны в той или иной степени угнетать сократимость миокарда, хотя производные дигидропиридина обладают наименьшим отрицательным инотропным эффектом. Есть свидетельства о том, что при хронической сердечной недостаточности, связанной с сократительной дисфункцией левого желудочка, добавление к ИАПФ и мочегонным длительно действующих производных дигидропиридина амлодипина и фелодипина не оказывает существенного воздействия на смертность [34, 35]. И хотя эти данные имеют ограничения, поскольку в основном относятся к больным, не принимающим БАБ, амлодипин или фелодипин предлагают использовать в случаях, когда стенокардию или артериальную гипертензию не удается контролировать при стандартном использовании БАБ, ИАПФ или/и блокаторов рецептора ангиотензина, а также мочегонных [36, 37]. Можно ли распространить сведения о безопасности использования длительно действующих производных дигидропиридина при хронической сердечной недостаточности на лекарственные формы нифедипина с замедленным высвобождением, не известно. Предпочтительное (с точки зрения влияния на прогноз) медикаментозное лечение больных хронической сердечной недостаточностью и сохраненной ФВЛЖ остается не ясным. Очевидно, при упорной стенокардии и/или артериальной гипертензии не исключается применение длительно действующих производных дигидропиридина, если нет выраженной тахикардии и/или одновременно применяются БАБ. Заключение У больных стабильной стенокардией длительно действующие производные дигидропиридина обладают хорошо документированным антиангинальным и антиишемическим действием и не оказывают неблагоприятного влияния на прогноз. Наибольший массив данных получен с использованием желудочно-кишечной терапевтической системы нифедипина. Возможность применения препаратов этой группы не исключена также при обострении КБС у больных, рефрактерных к стандартному антиангинальному и/или антигипертензивному лечению.

About the authors

I. S Yavelov

References

Supplementary files