Klinicheskaya effektivnost' ivabradina u patsientov s ishemicheskoy bolezn'yu serdtsa

Full Text

ГОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Росздрава В последнее десятилетие появилось большое количество клинических и экспериментальных работ, указывающих, что частота сердечных сокращений (ЧСС) является независимым прогностическим фактором, ассоциированным с сердечно-сосудистой летальностью. В Гетеборгском эпидемиологическом исследовании на популяционном уровне, как и во Фрамингемском проекте, была обнаружена прямая связь между ЧСС в покое и общей смертностью, а также смертностью от ишемической болезни сердца (ИБС) [1–3]. Механизмы, благодаря которым увеличение ЧСС ведет к росту сердечно-сосудистого риска, включают склонность к аритмиям, увеличение потребности миокарда в кислороде и предрасположенность к ишемии [4]. Среди лекарственных препаратов, применяемых при лечении ИБС, до недавнего времени только два класса могли уменьшать ЧСС: b-адреноблокаторы и антагонисты кальция недигидропиридинового ряда. Однако адекватный контроль частоты приступов стенокардии при назначении этих лекарственных средств достигается не всегда. К тому же кроме снижения ЧСС эти препараты обладают рядом других эффектов, что нередко является относительным или абсолютным противопоказанием к их использованию [5]. Результатом этого явилась потребность в новых лекарственных средствах для лечения стабильной стенокардии. В рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению стабильной стенокардии (2006 г.) представлен новый класс антиангинальных средств – If-ингибиторы синусового узла. Первый представитель этого класса – ивабрадин (Кораксан) – обладает способностью избирательно подавлять ионный ток If и замедлять ЧСС. Ивабрадин уменьшает частоту генерации импульсов синусового узла, не влияя на продолжительность потенциала действия. Он специфически влияет на If-каналы синусового узла и практически не влияет на другие ионные токи. Снижая ЧСС, ивабрадин уменьшает потребность миокарда в кислороде и увеличивает его доставку вследствие относительного удлинения диастолы. В настоящее время в экспериментальных работах показано, что на фоне терапии ивабрадином снижается активность нейрогормонов; уменьшаются экспрессия рецепторов к ангиотензину II, выработка факторов роста, что приводит к уменьшению фиброза; снижаются диастолическое давление левого желудочка (ЛЖ), процент коллагена, увеличивается плотность капилляров [6, 7]. Цель исследования – изучить влияние If-ингибитора синусового узла ивабрадина на ЧСС, вариабельность сердечного ритма, корригированный интервал QT, его дисперсию, депрессию сегмента ST, структурно-функциональные показатели сердца. Материалы и методы В одноцентровое открытое контролируемое исследование включены 52 пациента (средний возраст 61,2±6,3 года, 23 мужчины, 29 женщин) с ИБС. Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Из сопутствующих заболеваний отмечены: хроническая обструктивная болезнь легких – 9 (17%) пациентов, бронхиальная астма – 6 (11,5%), сахарный диабет – 14 (27%), заболевания периферических артерий – 5 (10%) пациентов. Ивабрадин (Кораксан, «Servier») назначали в дозе 5–7,5 мг 2 раза в сутки (средняя доза 12,6±2,1 мг/сут). Всем пациентам исходно и через 24 нед от начала терапии проводили холтеровское мониторирование (ХМ) DRG Mediarc Holter Win P-V («DRG International, Inc.», США). Определяли следующие показатели: SDNN – стандартное отклонение от средней длительности всех кардиоинтервалов RR (отражает суммарный эффект вегетативной регуляции кровообращения); PNN5O – доля соседних интервалов RR, которые отличаются более чем на 50 мс (показатель степени преобладания парасимпатического звена регуляции над симпатическим); RMSSD – среднеквадратичное различие между продолжительностью соседних интервалов RR (показатель активности парасимпатического звена вегетативной регуляции). Автоматически производили анализ процессов реполяризации желудочков. Рассчитывали корригированную величину интервала QTc путем преобразования с помощью формулы Bazzet: QTс=QT/√RR, где QTc – продолжительность корригированного интервала QT, RR – длительность кардиоцикла. Дисперсию корригированного интервала QT вычисляли по формуле: QTcd=QTcmax-QTcmin, где QTcd – дисперсия корригированного интервала QT, QTcmax и QTcmin – максимальная и минимальная продолжительность интервала QT, корригированного с ЧСС. При проведении ХМ анализировали изменения сегмента ST. За эпизод ишемии принимали горизонтальное или косонисходящее снижение сегмента ST на 1 мм и более, измеренное на расстоянии 80 мс от точки j, длящееся 1 мин и больше и отстоящее от других эпизодов также на 1 мин и более. При этом оценивали количество, суммарную продолжительность эпизодов ишемии миокарда и величину смещения сегмента ST. Всем пациентам исходно и через 24 нед от начала терапии проводили эхокардиографическое исследование на аппарате «Sonos-2500» («Hewlett Packard», США) по стандартной методике с использованием рекомендаций Американского эхокардиографического общества и Европейской исследовательской группы по диастолической сердечной недостаточности. Объемные показатели ЛЖ определены методом дисков (модифицированный алгоритм Simpson). Определяли конечный диастолический объем ЛЖ, индексированный к площади поверхности тела (ИКДОЛЖ), диастолический объем левого предсердия (ЛП), фракцию выброса (ФВ), ударный объем (УО), сердечный индекс (СИ), индекс сферичности ЛЖ (ИСЛЖ), индекс относительной толщины миокарда (ИОТМ). Массу миокарда ЛЖ определяли по методике «площадь-длина», рекомендованной Американским обществом эхокардиографистов, и индексировали к площади поверхности тела (ИММ ЛЖ). Диастолическую функцию левого желудочка (ДФЛЖ) анализировали при регистрации трансмитрального диастолического потока, диастолическую функцию правого желудочка (ДФПЖ) – при регистрации транстрикуспидального диастолического потока в импульсно-волновом допплеровском режиме. Конечное диастолическое давление (КДД) ЛЖ определяли по формуле Th. Stork: КДД ЛЖ=1,06+15, 15*Аi/Еi. Статистическую обработку данных проводили c помощью пакета программ STATISTICA 6,0. Рассчитывали средние величины (М), их стандартные ошибки (m), стандартные отклонения (SD) и 95% доверительный интервал. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента для зависимых и независимых выборок, при неравномерности распределения использовали непараметрический критерий Wilcoxon. Данные представлены в виде M±SD. Результаты и обсуждение Показатели ЧСС и вариабельности сердечного ритма (ВСР) сегодня используют в качестве независимого предиктора в прогнозировании риска внезапной смерти [8, 9]. Представляло интерес проанализировать эти параметры до и после лечения ивабрадином (табл. 2). У больных c ИБС в результате 24-недельной терапии ивабрадином отмечено достоверное снижение средней ЧСС за сутки и увеличение показателей ВСР. При анализе ЧСС выявлено, что на фоне терапии ивабрадином достоверно снижалась максимальная ЧСС за сутки (р<0,0001), в то же время значимого влияния на минимальную ЧСС не было (р>0,05). Нами отмечено, что чем выше у пациента средняя ЧСС за сутки до лечения, тем в большей степени замедляется ритм (р<0,01). Таким образом, терапия ивабрадином оказывает выраженное брадикардическое действие, положительно влияет на вегетативную регуляцию сердечной деятельности и, следовательно, улучшает прогноз в отношении риска внезапной смерти у пациентов с ИБС. Одной из основных причин электрической нестабильности миокарда является негомогенность процессов реполяризации в желудочках. В настоящее время показано, что степень негомогенности миокарда можно оценить путем изучения длительности и вариабельности интервала QT, количественной характеристикой которой является дисперсия интервала QT [8]. Проанализированы показатели процессов реполяризации желудочков до и после лечения ивабрадином (табл. 3). В результате 24-недельной терапии ивабрадином значимого влияния на длительность и вариабельность интервала QT не выявлено. Таким образом, терапия ивабрадином не влияет на процессы реполяризации желудочков и, следовательно, не приводит к электрической нестабильности миокарда. Оценено антиишемическое действие ивабрадина (табл. 4). Критерием ишемии миокарда при ХМ является депрессия сегмента ST ишемического типа. Результаты исследования показали, что терапия ивабрадином достоверно уменьшает количество эпизодов ишемии миокарда, среднюю величину депрессии сегмента ST. Чрезвычайно важным является то, что продолжительность сохраняющихся эпизодов ишемии значимо становится меньше. Особый интерес представляло изучить влияние ивабрадина на структурно-функциональные показатели сердца (табл. 5). На фоне лечения ивабрадином произошло достоверное увеличение ФВ на 7%, уменьшение индексов конечного диастолического объема (ИКДО) на 19%, сферичности ЛЖ на 6%. Недостоверное снижение индекса массы миокарда сопровождалось тенденцией к возрастанию индекса относительной толщины стенки ЛЖ на 4,5%. Исходно у всех больных с ИБС выявлена диастолическая дисфункция ЛЖ, связанная с нарушением его активной релаксации. Терапия ивабрадином способствовала улучшению ДФЛЖ как по показателям активного расслабления (уменьшение времени замедления раннего наполнения – DTe, времени изоволюмического расслабления ЛЖ – IVRT на 18 и 21% соответственно), так и по параметрам податливости ЛЖ (уменьшение максимальной скорости позднего наполнения – А – на 13% и увеличение отношения Е/Алж на 24%). К 24-й неделе терапии нормализация показателей диастолы сопровождалась уменьшением конечного диастолического давления ЛЖ на 12% (p=0,0195) и индекса объема ЛП на 13% (р=0,0285). В результате лечения ивабрадином наблюдали улучшение показателей ДФПЖ: увеличение E/Aпж с 0,87±0,16 до 1,09±0,23 (p=0,0147), снижение максимальной скорости предсердного наполнения на 15% (p<0,05). Следует отметить отсутствие достоверных изменений уровней систолического и диастолического артериального давления на фоне 24-недельной терапии ивабрадином. Антиангинальную эффективность ивабрадина оценивали по частоте возникновения приступов стенокардии и потребности в короткодействующих нитратах. Нами было выявлено, что чем выше ЧСС, тем чаще у пациента возникали приступы стенокардии (р<0,05). До лечения среднее количество приступов стенокардии в неделю было 6,8±1,3. На фоне терапии ивабрадином произошло их снижение до 2,9±1,1 (на 56%; р<0,05). Потребность в нитратах короткого действия уменьшилась в 2 раза. Заключение У больных с ИБС терапия ивабрадином оказывает брадикардическое, кардиопротективное, антиишемическое действие, улучшает вегетативную регуляцию сердечной деятельности. Все эти эффекты реализуются в сочетании с высокой антиангинальной эффективностью и хорошей переносимостью.

About the authors

V. M Tsareva

N. Yu Khozyainova

M. S Bezaltynnykh

T. V Bruk

References

Supplementary files