Problemy bezopasnosti primeneniya lekarstvennykh sredstv pri infektsiyakh u beremennykh zhenshchin

Abstract

Использование лекарственных средств (ЛС) при беременности остается одной из самых противоречивых и плохо изученных проблем медицины. Это обусловлено прежде всего невозможностью проведения в силу этических причин крупномасштабных рандомизированных исследований с участием беременных женщин. Основным источником данных о безопасности ЛС в период гестации являются фармакоэпидемиологические исследования. Наряду с ретроспективными фармакоэпидемиологическими исследованиями в последние годы стали проводиться и проспективные исследования. Это прежде всего регистры беременности, направленные на выявление женщин, принимающих определенные ЛС, и регистрация исходов беременностей у них.

Full Text

Использование лекарственных средств (ЛС) при беременности остается одной из самых противоречивых и плохо изученных проблем медицины. Это обусловлено прежде всего невозможностью проведения в силу этических причин крупномасштабных рандомизированных исследований с участием беременных женщин. Основным источником данных о безопасности ЛС в период гестации являются фармакоэпидемиологические исследования. Наряду с ретроспективными фармакоэпидемиологическими исследованиями в последние годы стали проводиться и проспективные исследования. Это прежде всего регистры беременности, направленные на выявление женщин, принимающих определенные ЛС, и регистрация исходов беременностей у них. Сначала регистры беременности вели производители оригинальных препаратов, впоследствии во многих странах были введены национальные регистры беременности. Тяжелые врожденные аномалии (вызывающие смерть, необходимость госпитализации, отставание в психическом развитии, требующие значительных или повторных хирургических вмешательств, приводящие к уродствам или нарушающие физическое функционирование) только в США ежегодно наблюдаются у 120 тыс. новорожденных [1]. Достаточно часто встречаются и другие неблагоприятные исходы беременности: спонтанные аборты, преждевременные роды, мертворождения, генетические заболевания, нейроповеденческая токсичность, острая интоксикация и синдром отмены у новорожденных. Предполагают, что от 1 до 10% врожденных аномалий может быть обусловлено применением ЛС матерью во время беременности [2, 3]. Однако истинный вклад ЛС в развитие врожденных аномалий так же, как и неблагоприятных исходов, оценить достаточно сложно. В 65–75% случаев причина врожденных аномалий остается неизвестной [1]. Возможно, что применение ЛС во время беременности способствует развитию определенной части врожденных аномалий с неустановленной причиной. Несмотря на то что в инструкции по медицинскому применению подавляющего большинства лекарственных препаратов содержится предостережение о том, что их следует применять только в том случае, когда «польза для матери превышает риск для плода», на практике примерно 90% беременных женщин получают хотя бы одно ЛС. Так, в многоцентровом ретроспективном исследовании, проанализировавшем данные 543 беременных женщин из 18 консультаций 6 городов России, показано, что все без исключения женщины получали в период гестации хотя бы один препарат [4]. При исключении витаминно-минеральных препаратов и препаратов железа оказалось, что только 8 (1,5%) женщин не принимали никаких других ЛС. Среднее число препаратов в пересчете на 1 женщину составило 11±5,3 (от 1 до 26), причем 72% женщин принимали в I триместре беременности 3,2±1,9 ЛС (от 1 до 16). В целом в этом исследовании женщинам назначали 256 ЛС из 52 групп по классификации ATC. Осложнения гестационного периода, включая анемию, угрозу прерывания беременности, гестоз и фетоплацентарную недостаточность, наблюдали в 94,3% случаев. К числу наиболее широко применяемых ЛС во время беременности относятся антибактериальные препараты. По данным международных исследований, их принимают от 17 до 50% женщин [5]. В приведенном российском исследовании антибиотики системного действия принимали 21,5% женщин, местного – 50,3% [4]. Во многих случаях применение антибактериальных препаратов у беременных обосновано клинической необходимостью. Беременные женщины так же, как другие категории пациентов, страдают острыми и хроническими инфекциями. При этом иммунологические изменения, происходящие в период беременности, могут снижать защитные механизмы организма в отношении инфекций [6]. Инфекции могут создавать угрозу жизни как матери, так и плода [7]. Ряд инфекций, например ВИЧ-инфекция, сифилис и токсоплазмоз, может передаваться от матери плоду, приводя к развитию врожденных заболеваний у ребенка. Наличие у матери урогенитальных инфекций в первые два триместра беременности ассоциируется с повышенным риском церебрального паралича, особенно у недоношенных новорожденных и детей с низкой массой тела при рождении [8]. К тяжелым последствиям для матери и плода (пиелонефрит, анемия, гипертензия, преждевременные роды, преждевременное излитие околоплодных вод, рождение детей с низкой массой тела, угроза жизни матери и плода) могут приводить нелеченые инфекции нижних мочевыводящих путей, включая бессимптомную бактериурию [9, 10]. Инфекции мочевыводящих путей и периодонтальные инфекции у беременных, по результатам метаанализа 49 обсервационных исследований, ассоциируются с повышенным риском преэклампсии [11]. В соответствии с современными данными доказательной медицины всем беременным женщинам необходимо проводить скрининг бессимптомной бактериурии, сифилиса, краснухи, гепатита B и ВИЧ-инфекции [12]. У женщин с факторами риска также необходимо активно выявлять гепатит С, гонорею и хламидиоз. На 35–37-й неделе беременности рекомендуется выявление стрептококков группы В путем исследований в культуре ткани мазка из влагалища и прямой кишки [12]. Результаты Кокрановского метаанализа подтверждают, что программы скрининга и лечения урогенитальных инфекций у беременных позволяют по крайней мере предотвратить преждевременные роды и рождение детей с недостаточной массой тела [13]. Однако часто антибактериальные средства назначают беременным и при отсутствии показаний, например при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ). При этом следует иметь в виду, что необоснованное применение антибиотиков связано не только с потенциальным неблагоприятным влиянием на течение и/или исходы беременности, но и, возможно, оказывает долгосрочные эффекты на здоровье ребенка. Например, в фармакоэпидемиологическом исследовании, изучившем данные около 25 тыс. детей и их матерей, выявлена ассоциация между применением антибактериальных препаратов во время беременности и риском развития аллергических заболеваний у новорожденных. Риск развития бронхиальной астмы, сенной лихорадки и экземы у детей, матери которых во время беременности принимали антибактериальные препараты, был выше, чем в контрольной группе на 68, 56 и 17% соответственно. Результаты не зависели от класса антибиотика и триместра беременности, в котором они применялись, однако была выявлена небольшая зависимость от дозы антибиотика, особенно в отношении риска развития бронхиальной астмы [14]. Второй важной ошибкой является неправильный подбор антибиотика для беременной женщины. Например, при инфекциях мочевыводящих путей у амбулаторных больных в России рациональный выбор антибиотика имеет место в 49,2% случаев [15]. При этом наиболее частые ошибки – назначение препаратов с неустановленной эффективностью, низкой микробиологической активностью и выбор во время беременности препаратов, не безопасных для плода. По данным недавно проведенного исследования в Италии, каждая сотая беременная женщина (1%) получает ЛС, противопоказанные в период гестации [16]. К сожалению, в России в отличие от многих других стран нет классификации категорий безопасности ЛС при беременности. Имеющееся в инструкции по медицинскому применению предостережение: «Применять при беременности только в том случае, когда польза для матери превышает риск для плода» – не позволяет сравнить степень риска применения разных антибиотиков у беременных. В связи с назревшей необходимостью оценить и сравнить безопасность ЛС у беременных во многих публикациях стали использовать классификацию Food and Drug Administration (FDA) США. Согласно этой классификации все ЛС в соответствии с имеющейся информацией о безопасности подразделяют на 5 групп (табл. 1). При появлении новой информации место ЛС в этой классификации может изменяться. Для облегчения запоминания на практике обычно используют упрощенную классификацию FDA: • А – отсутствие риска; • В («best» – лучшие) – нет доказательств риска; • С («caution» – осторожность) – риск не исключен; • D («dangerous» – опасные) – риск доказан; • Х – противопоказаны при беременности. Распределение антибактериальных средств в соответствии с классификацией FDA представлено в табл. 2. Классификация FDA прежде всего учитывает риск развития врожденных уродств, который возникает при применении ЛС в I триместре беременности, однако некоторые антибактериальные препараты могут быть опасны и при применении в поздние сроки, особенно перед родами (табл. 3). Помимо препаратов, указанных в табл. 3, по данным недавно опубликованных результатов метаанализа, женщинам с повышенным риском преждевременных родов следует с осторожностью назначать в поздние сроки беременности метронидазол [17]. В последние годы проведено несколько достаточно больших исследований, преимущественно ретроспективных, посвященных влиянию антибактериальных средств на течение и исходы беременности. В частности, анализ всех доступных данных по безопасности антибиотиков при беременности, выполненный в 2003 г. в США, подтвердил безопасность пенициллинов (амоксициллина, ампициллина, феноксиметилпенициллина) [18]. Наиболее изученным и оптимальным препаратом с точки зрения безопасности у беременных является бензилпенициллин, однако примерно у 10% беременных женщин наблюдается гиперчувствительность к нему [19]. Кроме того, применение бензилпенициллина в ряде случаев ограничивает высокий уровень антибиотикорезистентности, наблюдающийся во многих регионах. В качестве альтернативы бензилпенициллину рассматриваются прежде всего цефалоспорины, которые по классификации FDA также относятся к группе В. В связи с этим достаточно неожиданными оказались данные этого анализа о том, что применение практически большинства цефалоспоринов, особенно цефалексина и цефтриаксона, ассоциируется с токсическим влиянием на плод [18]. В группе аминогликозидов при применении на ранних сроках беременности наибольшую токсичность проявляли стрептомицин, дегидрострептомицин и канамицин. При использовании этих препаратов описаны случаи врожденной глухоты и поражения внутреннего уха. Также в этом исследовании подтверждены данные о неблагоприятном влиянии тетрациклинов на плод: у детей, матери которых получали препараты этой группы в период беременности, наблюдали дисколорацию эмали зубов, пороки развития и гепатотоксические реакции. Не выявлено нежелательного действия азитромицина на плод при его назначении для лечения цервицита у 26 беременных женщин. Не найдено сведений, подтверждающих негативное влияние линезолида на развитие плода человека, хотя в ряде исследований продемонстрировано его эмбриотоксическое действие у разных видов лабораторных животных. Подтверждена безопасность ванкомицина, однако опыт его применения у беременных достаточно мал. Назначения фторхинолонов беременным женщинам в связи с риском развития эмбриопатии рекомендуется избегать [18]. Результаты другого анализа, проведенного FDA и включавшего инструкции по применению ЛС, данные информационных служб о тератогенных эффектах и 124 реферируемых источниках медицинской литературы, позволили авторам подразделить антибактериальные препараты на 3 группы: 1) без тератогенного потенциала (бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин); 2) с маловероятным тератогенным потенциалом (амоксициллин, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, доксициклин, левофлоксацин, рифампицин); 3) с неопределенным тератогенным потенциалом (клиндамицин, гентамицин, ванкомицин) [20]. В этом же анализе показано, что в период беременности наблюдаются значительные изменения фармакокинетики пенициллинов, фторхинолонов и гентамицина, что может потребовать увеличения их дозы или уменьшения интервалов между их введениями. В последние годы также проведено несколько исследований по изучению отдельных антибактериальных препаратов при беременности. В частности, в популяционном исследовании в Дании с участием 461 женщины, получавшей амоксициллин, и 10 237 женщин контрольной группы в очередной раз была подтверждена безопасность амоксициллина [21]. Однако в настоящее время отмечен рост уровня резистентности у возбудителей широко распространенных инфекций к амоксициллину. Наряду с пенициллинами к широко применяемым препаратам у беременных относится макролид эритромицин (за исключением эритромицина эстолата, вызывающего поражения печени у матери). Безопасность эритромицина, входящего во многие руководства по лечению беременных, казалось бы, была подтверждена широким многолетним опытом применения. Однако при анализе данных Шведского медицинского регистра рождаемости получены неожиданные результаты, предполагающие повышение риска врожденных пороков сердца (скорригированное отношение шансов 1,24 против 1,02 для пенициллина) и пилорического стеноза при его применении на ранних сроках беременности (отношение рисков 3,0) [24]. Напротив, в исследовании типа случай–контроль, проведенного в Венгрии, не выявлено тератогенных эффектов при использовании в I триместре беременности ряда других макролидных антибиотиков – спирамицина, рокситромицина, олеандомицина и джозамицина [25]. При приеме любых макролидов могут наблюдаться побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея) и печени (повышение активности трансаминаз, холестаз, желтуха), а также аллергические реакции. Вопрос переносимости становится одним из основных при выборе препарата для лечения хламидийной инфекции у беременных. Побочные эффекты, в основном со стороны желудочно-кишечного тракта, при приеме эритромицина развиваются у 15–100% больных, 12–33% больных из-за этого прекращают курс терапии (J.Kacmar, 2001). У беременных побочные эффекты после приема эритромицина наблюдаются особенно часто. Это заставляет искать новые методы терапии беременных препаратами, не уступающими по безопасности эритромицину. Достаточно безопасным в период гестации представляется азитромицин. Именно этот препарат признан в последние 15 лет наиболее активным противохламидийным препаратом и основным средством для лечения разных форм урогенитальной хламидийной инфекции. Именно этот антибиотик во всех упомянутых руководствах относится к препаратам выбора при лечении хламидиоза. Этому способствуют уникальные фармакокинетические характеристики азитромицина: продолжительный период полувыведения, высокий уровень всасывания и устойчивость в кислой среде, способность транспортироваться лейкоцитами к месту воспаления, высокая и продолжительная концентрация в тканях, а также возможность проникновения внутрь клетки. Благодаря тому, что высокая терапевтическая концентрация азитромицина в тканях достигается после однократного приема стандартной дозы антибиотика и сохраняется в местах воспаления не менее 7 сут, с его появлением впервые возникла возможность эффективного лечения больных с хламидийной инфекцией путем однократного приема антибиотика внутрь. Излечение хламидийной инфекции после однократного приема азитромицина подтверждается самой высокой комплаентностью по сравнению со всеми другими антибиотиками, которые следует назначать не менее чем на 7 дней. Показано, что нарушение многодневных режимов лечения отмечают до 25% больных, а при развитии побочных эффектов этот показатель значительно возрастает. Таким образом, явным преимуществом азитромицина является возможность его назначения однократно, что особенно актуально у беременных. В метаанализе 8 рандомизированных клинических исследований, включавших в общей сложности 587 беременных, показано, что однократная доза азитромицина при инфекции, вызванной C. trachomatis, не уступает по эффективности курсу эритромицина, но лучше переносится [26]. На основании результатов этого метаанализа FDA разрешено применение однократной дозы азитромицина для лечения хламидиоза у беременных. Еще в одном целенаправленном исследовании (3 группы по 123 женщины) безопасность азитромицина у беременных женщин сравнивали с безопасностью других антибиотиков, считающихся нетератогенными (эритромицин, амоксициллин, кларитромицин, клиндамицин) и назначенными по тем же показаниям, а также с «нетератогенными» препаратами безрецептурного отпуска. В группе азитромицина 71,6% женщин получали его в I триместре. Частота больших врожденных аномалий достоверно не отличалась в трех группах и составила при применении азитромицина 3,4%, «нетератогенных» антибиотиков – 2,3%, других «нетератогенных» ЛС – 3,4% [29]. Применение ряда других антибиотиков из группы макролидов, в частности кларитромицина, мидекамицина и рокситромицина, при беременности не рекомендуется. В целенаправленном многоцентровом (5 центров) исследовании с участием 157 женщин, получавших кларитромицин (из них 122 – в I триместре) и другие «нетератогенные» антибиотики, не выявлено разницы между группами в частоте больших и малых пороков развития (2,3% против 1,4% и 5,4% против 4,9% соответственно), однако частота спонтанных абортов в группе кларитромицина была достоверно выше – 14% против 7% (p=0,04) [30]. Для лечения токсоплазмоза у беременных разрешено применять с осторожностью спирамицин. В настоящее время можно сформулировать следующие принципы применения антибактериальных препаратов во время беременности [19]. По возможности избегать назначения беременным, тщательно взвешивать соотношение польза/риск. При наличии четких показаний к назначению необходимо помнить следующее: • наиболее хорошо изученными препаратами, применяемыми во время беременности, являются пенициллины; • среди макролидов следует отдавать предпочтение азитромицину, эритромицину и джозамицину; • клиндамицин, метронидазол, сульфаниламиды и хлорамфеникол можно использовать в качестве препаратов второго ряда, но на поздних сроках беременности у всех женщин следует избегать применения сульфаниламидов и хлорамфеникола; • гликопептиды и аминогликозиды следует резервировать для лечения угрожающих жизни инфекций, рефрактерных к другим антибиотикам; • тетрациклины можно использовать только до 12-й недели беременности, т.е. до момента начала формирования зубов; • применения фторхинолонов в период беременности следует избегать. При выборе антибиотиков для лечения беременных наряду с безопасностью следует также помнить об их эффективности при данной инфекции, которая определяется не только спектром антибактериального действия и фармакокинетическими параметрами, но и уровнем локальной устойчивости. Последний фактор вносит значительные коррективы в рекомендации по лечению разных инфекций. Ярким примером этого являются инфекции мочевыводящих путей [31]. Основным возбудителем инфекций мочевыводящих путей, как неосложненных, так и осложненных, является E. coli, поэтому при выборе препарата для лечения таких инфекций следует ориентироваться именно на данные о локальной устойчивости антибиотиков к этому возбудителю. Эмпирическое применение антибактериальных средств не рекомендуется в случае, если уровень резистентности E. coli превышает 10–20%. В связи с этим утратили свою практическую ценность наиболее широко применяемые в России аминопенициллины (резистентность 40%) и ко-тримоксазол (резистентность 25%) [4]. Абсолютно не обоснованным является назначение беременным потенциально токсичного и не входящего ни в одни международные и отечественные рекомендации нитроксолина, резистентность к которому у E. coli в России достигла 93% [15]. В России в отличие от многих других стран наблюдается невысокий уровень резистентности к фторхинолонам (около 5%), однако беременным препараты этой группы противопоказаны. Также низок уровень резистентности к нитрофуранам. Нитрофураны не оказывают тератогенное действие на плод, но могут вызывать серьезные побочные эффекты у матери, включая тяжелые аллергические и гематологические реакции, поражения печени, легких и нервной системы. В связи с риском кровотечений у новорожденного их применения следует избегать в III триместре беременности, особенно непосредственно перед родами. Препаратом выбора при остром цистите и бессимптомной бактериурии, которую в период беременности следует обязательно лечить, с учетом показателей эффективности, безопасности и переносимости можно считать фосфомицина трометамол [32, 33]. Согласно результатам недавно опубликованного исследования ARESC (Antimicrobial Resistance Epidemiology in Females with Cystitis), проведенного в 68 центрах европейских стран (включая Россию) и Бразилии и проанализировавшего данные 4264 пациентов, минимальный уровень резистентности Е. coli вне зависимости от страны выявлен к фосфомицину [34]. Чувствительность к этому препарату составила в среднем 98,1%, в России – 99,3%. Для сравнения приводим данные о чувствительности Е. coli к другим антибиотикам, изучавшимся в этом исследовании: к ампициллину – 41,1%, ко-тримоксазолу – 70,5%, цефуроксиму – 81%, амоксициллину/клавуланату – 81,8%, налидиксовой кислоте – 81,4%, ципрофлоксацину – 91,3%, нифурантоину – 95,2%, мециллинаму – 95,8%. В других российских исследованиях (UTIAP-I, UTIAP-II, АРМИД и АРИМБ) резистентность Е. coli к фосфомицину не выявлена (0%) [35]. Следует отметить, что уникальный механизм действия фосфомицина (ингибирование фермента уридин-дифосфо-N-ацетилглюкозамин-3-0-энолпирувилтрансферазы, что приводит к нарушению синтеза пептидогликанов клеточной стенки бактерий), не предрасполагает к развитию перекрестной устойчивости с другими антибиотиками. Фосфомицина трометамол безопасен для плода (категория В) в любые сроки беременности. Он также хорошо переносится беременными. Обобщенный анализ данных нескольких исследований, включавших в общей сложности 250 беременных, показал, что при однократном приеме 3 г препарата побочные эффекты в виде легких желудочно-кишечных расстройств развиваются примерно у 6% женщин [36]. К несомненным достоинствам фосфомицина трометамола следует отнести удобство его приема. Он является единственным антибактериальным препаратом, рекомендованным для применения в однократной дозе (для взрослых 3 г), терапевтический эффект которой сопоставим с 5–7-дневным курсом лечения другими антибиотиками [33]. Такой режим лечения обеспечивает высокую приверженность к нему, а также позволяет проводить контролируемое лечение (прием препарата под контролем медицинского работника), что обеспечивает 100% комплаентность. Следует предостеречь врачей в отношении назначения при инфекциях нижних мочевыводящих путей «безопасных» препаратов растительного происхождения, якобы обладающих антимикробным действием и потенцирующих действие антибиотиков. Во-первых, эти препараты практически не изучены в адекватных исследованиях, поэтому данные об их эффективности сомнительны. В любом случае при применении в виде монотерапии они не могут обеспечить необходимого бактерицидного эффекта и предотвратить серьезные осложнения, которые развиваются у каждой четвертой беременной женщины с нелеченой бессимптомной бактериурией [36]. Добавлять растительные препараты к эффективным антибиотикам нецелесообразно, так как последние ни в каком «потенцировании действия» не нуждаются, а совместное применение повышает вероятность неблагоприятных последствий лекарственных взаимодействий, риск которых при применении средств растительного происхождения, особенно комбинированных, весьма высок [37]. Безопасность растительных препаратов в целом изучена крайне плохо, а доказательные данные об их безопасности в период беременности практически отсутствуют [38, 39]. Тем не менее в базе данных Всемирной организации здравоохранения содержится 16 154 сообщений о нежелательных побочных реакциях на средства растительного происхождения, в том числе о 226 случаях летального исхода [40]. Недавно опубликован обзор литературы, в котором указывается на риск тяжелых нефротоксических реакций при применении 17 биологически активных добавках (БАД) растительного происхождения [41]. В связи с гепатотоксичностью во многих странах, включая Россию, запрещено применение БАД, содержащих каву-каву. Тяжелые гепатотоксические реакции описаны и при применении ряда других средств растительного происхождения. Не исключают, что многие из растений обладают канцерогенными свойствами [42]. С целью изучения влияния ЛС, включая препараты растительного происхождения, на течение и исходы беременности Росздравнадзор и Федеральный центр мониторинга безопасности ЛС рекомендуют медицинским работникам сообщать обо всех случаях применения лекарственных препаратов в любые сроки беременности даже в том случае, когда не выявлено их негативного влияния на течение и исходы гестации. Эта информация крайне важна для создания базы данных по безопасности ЛС при беременности. Сообщения следует оформлять в форме карты-извещения, расположенной на сайте Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (http://www.roszdravnadzor.ru/i/upload/files/1220591369.77436-18752.doc), и направлять в Федеральный центр мониторинга безопасности ЛС по электронной почте (ADR@regmed.ru), факсу (8 [499] 190–34–61) или обычной почте (Москва, 127051, Петровский бульвар, д. 8) с пометкой «Для Федерального центра мониторинга безопасности лекарственных средств».