Znachenie malykh doz atsetilsalitsilovoy kisloty v pervichnoy i vtorichnoy profilaktike serdechno-sosudistykh oslozhneniy

Full Text

Россия занимает одно из первых мест в мире по сердечно-сосудистой смертности (среди мужчин она достигает 1500 исходов на 100 тыс. человек). Ведущими причинами столь неблагоприятной статистики являются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инсульт. Антитромбоцитарная терапия сегодня является необходимым звеном полноценной схемы лечения пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, включая больных с установленной ИБС. На протяжении десятилетий антиагрегантом первого ряда служит ацетилсалициловая кислота (АСК). Механизм действия АСК детально изучен и заключается в необратимом ингибировании активности циклооксигеназы тромбоцитов с последующим уменьшением синтеза тромбоксана А2 и простациклина. АСК блокирует реакцию освобождения тромбоцитов, индуцированную АТФ и норадреналином. Тромбоциты не имеют ядра и, соответственно, не могут синтезировать белок. Поэтому ингибирование циклооксигеназы не обратимо и сохраняется в течение 7–10 дней (продолжительность жизни тромбоцита). Последние исследования доказали влияние АСК на эндотелиальную дисфункцию путем образования индуцибельной синтазы оксида азота и уменьшения активности супероксиданиона, что в значительной степени ограничивает оксидативный стресс. Исследования по вторичной профилактике Основными целями в лечении больных со стабильной стенокардией являются: 1) снижение смертности и заболеваемости; 2) предотвращение приступов стенокардии с минимумом побочных эффектов и удовлетворительным качеством жизни больного. Согласно международным рекомендациям по лечению стабильной стенокардии, все больные ИБС при отсутствии противопоказаний должны принимать АСК в дозе 75–150 мг в день независимо от наличия кардиальных симптомов [1]. В соответствии с рекомендациями Американской кардиологической ассоциации (АНА/АСС) по вторичной профилактике атеросклероза назначение АСК при отсутствии противопоказаний целесообразно всем больным с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. К данной категории относят пациентов с острыми коронарными синдромами, стабильной стенокардией, атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей [2]. В настоящее время представлены многочисленные исследования по влиянию АСК на клинику и прогноз стабильной стенокардии. Анализ подгруппы из 333 участников US-American Physicians\' Health Study, страдавших стабильной стенокардией перед началом исследования, не показал изменения клиники стенокардии. Не отмечено и какого-либо влияния препарата на динамику коронарного атеросклероза у принимавших АСК (по 325 мг через сутки) в течение 5 лет, по сравнению с контрольной группой. Однако прием АСК у пациентов основной группы приводил к снижению у них количества первичных инфарктов миокарда на 87% (p<0,001), тогда как среди больных, не страдающих стабильной стенокардией, при употреблении АСК оно составило 44% [3]. Очевидные доказательства профилактического действия АСК при стабильной стенокардии были получены в крупном проспективном рандомизированном исследовании SAPAT (Swedish Angina Pectoris Trial) [4], проводившемся в 94 шведских клиниках. Действие низких доз АСК изучалось у 2035 больных со стабильной стенокардией, которые принимали 40–480 мг соталола в сутки (средняя доза 160 мг). Кроме того, они получали 75 мг АСК (n=1009) или плацебо (n=1026). Средняя продолжительность наблюдения составила 50 мес (от 23 до 76 мес.). В группе принимавших АСК ИМ и внезапная смерть наблюдались на 34% реже, чем в группе плацебо (81 и 124 случая ИМ или внезапной смерти соответственно; p=0,003). Среди принимавших АСК было на 26% меньше смертельных исходов от сердечно-сосудистых причин. В метаанализе с участием 6300 пациентов определяли эффективность низких доз АСК при вторичной профилактике ИМ, инсульта и возможный риск желудочно-кишечных осложнений [5]. В ходе исследования показано, что прием АСК уменьшал общую смертность на 18%, частоту инсультов – на 20%, а ИМ – на 30%. На фоне приема АСК в 2,5 раза, по сравнению с плацебо, повышался риск желудочно-кишечных кровотечений. Исследователи подсчитали, что для предотвращения одного летального исхода от ИМ и инсульта требуется назначить АСК 67 больным, в то же время нефатальное желудочно-кишечное кровотечение выявляется только у одного из ста пациентов, которые принимали АСК. По данным метаанализа был сделан вывод, что АСК можно считать эффективным и относительно безопасным средством вторичной профилактики ИМ и инсульта. В 2002 г. был опубликован метаанализ Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration, обобщивший результаты 287 рандомизированных исследований с участием 135 тыс. пациентов, перенесших какую-либо сердечно-сосудистую катастрофу. Было доказано, что среди всех антитромбоцитарных препаратов наибольшую доказательную базу имеет АСК, и его применение в дозе 75–150 мг приводит к снижению риска развития повторных сердечно-сосудистых событий в целом на 25%; нефатального ИМ – на 30%, нефатального инсульта – на 25%, сердечно-сосудистой смертности – на 17% [6]. В 2009 г. представлен следующий этап работы АТТ, посвященный изучению эффективности и безопасности аспирина как во вторичной, так и первичной профилактике [7]. Были использованы данные 16 исследований по вторичной профилактике (17 тыс. больных категории высокого риска, 43 тыс. человеколет, 3306 серьезных сосудистых событий). Прием аспирина приводил к абсолютному снижению риска сосудистых осложнений (6,7% на фоне АСК и 8,2% без АСК за год наблюдения; p<0,0001), включая все инсульты (2,08 и 2,54% в год соответственно; p=0,002) и коронарные события 4,3 и 5,3% в год соответственно; p<0,0001) примерно на 20%, при этом не отмечено достоверного увеличения частоты геморрагического инсульта. АСК не влияет на клинические проявления стенокардии и прогрессирование атеросклероза. Подавление функции тромбоцитов сопровождается, по-видимому, угнетением тромбообразования, что проявляется уменьшением частоты тромботических осложнений атеросклероза. Исследования по первичной профилактике Важным вопросом является целесообразность применения антиагрегантов в качестве средств первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. В крупнейшее американское исследование были включены 39 876 женщин старше 45 лет. В течение 10-летнего периода наблюдения они получали 100 мг аспирина или плацебо, оценивали частоту первого серьезного события (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт). За время исследования отмечено 477 осложнений в основной и 522 – в контрольной группах [относительный риск (ОР)=0,91; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,80–1,03; p=0,13]. Показано достоверное снижение частоты инсульта на 17% (p=0,04) за счет снижения риска ишемического инсульта на 24% (ОР=0,76; 95% ДИ=0,63–0,93; p=0,009), при статистически незначимом увеличении риска геморрагического инсульта (ОР=1,24; 95% ДИ=0,82–1,87; p=0,31) [8]. Не выявлено влияния аспирина на другие составляющие первичной конечной точки: ИМ, сердечно-сосудистую смерть, однако в подгруппе женщин старше 65 лет аспирин достоверно снижал риск и ИМ, и ишемического инсульта, и сердечно-сосудистых осложнений в целом. Частота кровотечений из желудочно-кишечного тракта была выше на 40% на фоне приема АСК (ОР=1,40; 95% ДИ=1,07–1,83; p=0,02). Как уже говорилось, в 2009 г. был опубликован метаанализ АТТ. В него было включено 6 рандомизированных клинических исследований с участием 95 тыс. человек категории низкого риска (660 тыс. человеколет, 3554 серьезных сосудистых событий). Прием аспирина ассоциировался со снижением частоты осложнений на 12% (за год наблюдения 0,51% в группе аспирина и 0,57% в контрольной группе; p=0,0001) в основном за счет снижения на 20% частоты нефатального ИМ (0,18 и 0,23% соответственно; p<0,0001). Влияния АСК на риск развития инсульта не показано (0,20 и 0,21% в год; p=0,4: геморрагический инсульт 0,04 и 0,3%; p=0,05; другие инсульты – 0,16 и 0,18% соответственно; p=0,08). Сосудистая смертность достоверно не отличалась между группами (0,19 и 0,19% в год соответственно; p=0,7). В группе АСК чаще отмечались большие желудочно-кишечные и экстракраниальные кровотечения (0,10 и 0,07% за год; p<0,0001) и основные факторы риска ИБС явились факторами риска кровотечений. Очень важным аспектом представляется возможность применения АСК при артериальной гипертонии. В рандомизированном контролируемом плацебо-исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment) в течение 3,8 лет наблюдали 19 193 больных от 50 до 80 лет (средний возраст 61,5 года, 53% мужчины) с артериальной гипертонией (диастолическое АД от 100 до 115 мм рт. ст.) [9]. Помимо оценки снижения частоты развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений (нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний) с помощью терапии фелодипином 9399 больным была назначена АСК (по 75 мг/сут), а 9391 – плацебо. Дополнительное применение АСК способствовало снижению общей частоты развития сердечно-сосудистых осложнений на 15% (p=0,03) и ИМ, в частности, на 36% (p=0,002), не повышая при этом риска развития инсульта или смертельного кровотечения. Однако общее количество кровотечений в группе АСК было в 1,8 раза выше, чем в группе плацебо (129/70; p<0,001). Итак, в исследовании НОТ впервые была доказана польза применения малой дозы АСК у больных с артериальной гипертонией с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Необходимым условием столь успешного лечения является адекватная коррекция АД с помощью современных антигипертензивных препаратов и тщательная оценка риска желудочно-кишечных и носовых кровотечений. Если первый вид осложнений можно связать с побочным действием АСК, то носовое кровотечение развивается, как правило, из-за плохого контроля АД и не связано с приемом аспирина. При ретроспективном анализе результатов исследования НОТ были выделены группы больных, у которых абсолютная польза АСК превышает возможный риск: это те, у кого имеется высокий суммарный сердечно-сосудистый риск (вероятность развития осложнений в течение 10 лет по шкале Фрамингема 15–20%), и больные с уровнем креатинина сыворотки более 115 мкмоль/л, а также возраст старше 50 лет. И, наоборот, у пациентов с низким риском кардиальных осложнений польза длительной терапии АСК сомнительна [9]. Испанские ученые обследовали 328 больных с артериальной гипертонией 1 степени. Участникам рандомизированно назначались лишь немедикаментозные меры (модификация образа жизни), либо их сочетание с аспирином (100 мг при утреннем пробуждении либо перед сном). АД измерялось каждые 20 мин днем и каждые 30 мин ночью, при суточном мониторировании АД – исходно и через 3 мес от начала терапии. Изменение образа жизни в течение 3 мес несущественно повлияло на уровень АД – оно снизилось менее чем на 2 мм рт. ст. Прием АСК утром ассоциировался с некоторым подъемом АД (2,6/1,6 мм рт. ст.; p=0,002). Прием АСК на ночь, напротив, снижал утреннее АД – на 6,8/4,6 мм рт. ст. (p<0,001). При обсуждении результатов данного исследования отмечено, что снижение АД при вечернем приеме АСК не уступает таковому для других классов антигипертензивных средств. По всей видимости, прием АСК на ночь снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и нормализует ночную продукцию оксида азота [10]. Согласно результатам исследований HOT [9] и метаанализа АТТ 2009 г. [7], польза терапии АСК в суточной дозе 75–150 мг существенно превышает риск желудочно-кишечных кровотечений, что дает основание для применения АСК не только для вторичной, но и для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Безопасность длительной терапии АСК В настоящее время считается, что большинству больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений АСК следует принимать пожизненно. На фоне применения АСК нередко встречаются эрозивные повреждения желудка, поскольку защитный потенциал слизистой оболочки желудка во многом обусловливается простациклином. Высокие локальные концентрации АСК на поверхности слизистой оболочки желудка могут быть причиной ее повреждения, вплоть до развития язвенных дефектов, которые длительное время могут оставаться безболевыми по причине наличия у АСК анальгетического эффекта. Для уменьшения неблагоприятных воздействий АСК предпринимались попытки использования селективных ингибиторов ЦОГ. Однако при применении последних увеличивался риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Существуют лекарственные формы АСК с кишечно-растворимой оболочкой. Ряд международных исследователей не рекомендуют назначать кишечно-растворимые формы АСК в дозировках менее 300 мг из-за снижения эффективности. Кроме того, существуют работы, в которых показано, что частота побочных эффектов на фоне применения обычной и кишечно-растворимой формы АСК сопоставима. Одним из возможных путей ослабления негативного влияния АСК на слизистую оболочку желудка служит добавление гидроксида магния. Так, в препарате КардиоМагнил содержится 75 мг АСК и 15,2 мг гидроксида магния (или соответственно 150 мг АСК и 30,39 мг гидроксида магния). После приема препарата внутрь АСК абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность АСК составляет около 70%, но эта величина характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью из-за пресистемного гидролиза в слизистых оболочках ЖКТ и в печени с образованием под воздействием эстераз салициловой кислоты. Биодоступность салициловой кислоты составляет 80–100%. Магния гидроксид не влияет на биодоступность АСК. Показанием для назначения комбинации АСК и магния гидроксида служит профилактика заболеваний, сопровождающихся повышенной агрегацией тромбоцитов: 1) тромбозов и эмболий, 2) нестабильной стенокардии, 3) ИМ, 4) нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу, 5) послеоперационный период после оперативных вмешательств на сердце и сосудах. Заключение Таким образом, применение АСК в малых дозах 75–150 мг приносит несомненную пользу во вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС. Кроме того, у больных с артериальной гипертонией при отсутствии противопоказаний и подобранной гипотензивной терапии, а также у лиц с высоким риском развития кардиальных осложнений применение АСК в дозе 75 мг в сутки оправдано для первичной профилактики ИМ. Вероятно, у больных с артериальной гипертонией препарат следует принимать на ночь. С учетом дополнительной защиты желудка и удобства дозировки средством выбора в лечении данных категорий больных в настоящее время служит КардиоМагнил.

About the authors

M. V Ezhov

References

Supplementary files