Voprosy ispol'zovaniya nesteroidnykh protivovospalitel'nykh preparatov v revmatologicheskoy praktike

Full Text

Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани согласно Международной классификации 10-го пересмотра относятся к XIII классу и занимают четвертое место по распространенности после заболеваний органов кровообращения, дыхания и пищеварения. Основным признаком, объединяющим ревматические заболевания, является болевой синдром в суставах и позвоночнике разной степени интенсивности, обусловленный различными причинами, имеющий многолетнее течение и определяемый как хроническая, т.е. персистирующая, боль, причина которой не может быть удалена без применения лекарственной или немедикаментозной терапии [1]. Хроническая боль – чрезвычайно распространенный синдром не только в ревматологии. Точно определить ее распространенность трудно, но по немногочисленным данным боль, не связанная с онкологией, встречается у 20% населения в США [2] и у 19% – в Европе по результатам недавно проведенного эпидемиологического исследования [3], причем наиболее частая причина болей – остеоартроз (ОА) и ревматоидный артрит (РА). Обладая анальгетическим, жаропонижающим и противовоспалительным свойствами, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются самыми часто назначаемыми лекарствами в клинической практике при многих заболеваниях человека как воспалительного, так и невоспалительного генеза. Вместе с тем фармакоэпидемиологические исследования свидетельствуют не только об их широком использовании, но и значительном проценте различных побочных реакций, особенно из-за неправильного применения НПВП у больных в старших возрастных группах с сопутствующими заболеваниями. Существует около нескольких десятков НПВП, близких по химическим и фармакологическим свойствам. НПВП – слабые органические кислоты, хорошо адсорбируются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), практически полностью связываются с альбумином, продолжительность полужизни их колеблется в широких пределах. Все НПВП условно подразделяются на коротко(до 6 ч) и длительноживущие (больше 6 ч) (табл. 1). Название НПВП подразумевает противовоспалительный эффект, который связывается в первую очередь с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) – основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты на пути превращения ее в простагландины (ПГ), простациклин и тромбоксан. Открытие 2 изоформ ЦОГ, ЦОГ-1 и ЦОГ-2, играющих разную роль в регуляции синтеза ПГ, дало новое понимание механизма действия НПВП. ЦОГ-1 присутствует в большинстве тканей, регулирует физиологические эффекты ПГ и относится к «конститутивным» ферментам. ЦОГ-2 в норме не обнаруживается в большинстве тканей, но экспрессируется преимущественно в местах тканевого повреждения. Было показано, что противовоспалительная активность НПВП, вероятно, связана с ингибицией ЦОГ-2. Однако большинство НПВП обладает ингибирующим действием и на ЦОГ-1, чем и объясняется, по-видимому, природа основных побочных эффектов этих препаратов (ЖКТ, почки, сердечно-сосудистая система, артериальная гипертензия, отеки, нарушение агрегации тромбоцитов) (табл. 2). В последние годы создана новая группа НПВП, которые в терапевтических дозах преимущественно (мелоксикам, нимесулид, ацеклофенак) или селективно (целекоксиб) подавляют экспрессию ЦОГ-2, отвечающую за выработку ПГ, участвующих в развитии воспаления. Эти препараты обладают всеми свойствами «стандартных» НПВП, но менее токсичны, особенно в отношении ЖКТ, что позволило значительно уменьшить частоту гастрои энтеропатий, развитие которых было причиной прерывания лечения НПВП у 30–70% больных различных возрастных групп [4–6]. Механизм противовоспалительного и анальгетического действия НПВП объясняется не только подавлением ЦОГ, но, вероятно, они оказывают влияние и на другие факторы воспаления. Предполагают, что НПВП ингибируют активацию и хемотаксис нейтрофилов и уменьшают продукцию токсических кислородных радикалов в стимулированных нейтрофилах, тормозят активность фактора транскрипции NF-kB, ингибируя стимуляцию синтетазы оксида азота (NO). Однако данные о механизмах действия НПВП противоречивы. Очень сложный вопрос о влиянии НПВП на воспалительные цитокины, некоторые данные свидетельствуют о том, что они могут увеличивать синтез интерлейкина 1 (IL-1) и фактора некроза опухоли альфа (TNF-a). Так, Hernvann и соавт. [7] установили, что пироксикам оказывает стимулирующее влияние на IL-1 у человека, а, например, напроксен вызывает ингибицию IL-1 на животных моделях [8]. Другие НПВП, такие как ацеклофенак, индометацин, могут вмешиваться в ингибицию продукции IL-6. Поэтому глобальный механизм действия НПВП на воспалительные цитокины понять трудно. НПВП могут влиять и на транскрипционные факторы, главным образом на NF-kB, как, например, мелоксикам. Целекоксиб тоже ингибирует NF-kB, но стимулирует AP-1 (транскрипционный фактор активации NF-kb), что частично объясняет развитие нежелательных явлений со стороны почек на фоне терапии коксибами по сравнению с мелоксикамом, который ингибирует оба фактора. Этим же объясняется и наличие у мелоксикама способности снижать продукцию металлопротеаз (MMP). НПВП могут ингибировать продукцию NO в соответствии с типом молекулы (ацеклофенак, мелоксикам, целекоксиб). В табл. 3 приведены некоторые механизмы действия НПВП на воспалительные процессы. НПВП широко используются при различных клинических ситуациях для лечения болевого синдрома, включая острые и хронические процессы самого различного генеза (зубная боль, боль при поражении суставов, головная боль, зубная боль, послеоперационные боли и т.д.). Они незаменимы абсолютно при всех заболеваниях костно-мышечной системы, протекающих с развитием воспаления и боли [15]. Однако использование НПВП в некоторой степени ограничивается их побочными реакциями, особенно при их длительном применении при таких заболеваниях как, РА, ОА, анкилозирующий спондилоартрит (АС), поэтому в последние годы основное внимание привлечено к проблемам безопасности НПВП, разработке рекомендаций по их использованию. Опубликованы европейские и американские рекомендации по лечению ОА коленных, тазобедренных суставов, которые подчеркивают, что НПВП следует назначать больным, не отвечающим на ацетоминофен [16–18]. Недавно были предложены рекомендации по лечению ОА суставов кистей, в которых обосновывается первоначальное применение ацетоминофена и локальных средств, содержащих НПВП, перед их системным назначением [19]. Кроме того, в последних рекомендациях подчеркивается, что НПВП должны назначаться в наименьших возможных дозах и короткими курсами. Целесообразность первоначального назначения ацетоминофена подтверждена в Кохрановском обзоре, который суммировал 6 рандомизированных контролируемых клинических испытаний со средней длительностью 5, 8 нед, оценивавших эффективность и безопасность изолированного приема ацетаминофена в сравнении с плацебо и НПВП у 1689 больных [20]. Ацетаминофен приводил к равному с НПВП улучшению функции суставов, но был слабее в уменьшении боли. На фоне лечения ацетоминофеном меньше было отмены терапии и его использование ассоциировалось с меньшим количеством нежелательных явлений со стороны ЖКТ, однако часть больных, особенно при более интенсивных болях, отдает предпочтение НПВП. При РА европейские и американские рекомендации предлагают применять НПВП в качестве симптоматических средств для уменьшения боли и воспаления [21, 22]. Одновременно следует учитывать, что хроническое воспаление, как это было определено недавно, является важным фактором риска развития атеросклероза и сердечной недостаточности, вследствие чего больные РА имеют увеличенный риск заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых катастроф и сердечной недостаточности [23, 24], поэтому проведение терапии НПВП требует от врача не только знаний о механизме действия этих средств, но и о возможных нежелательных явлениях, включая факторы риска и пути их коррекции. В последнее время основное внимание привлечено к проблемам кардиобезопасности НПВП. Роль простагландинов в гомеостазе сложна и многогранна и включает в себя взаимодействие многих тканей и простаноидов. Эндотелиальные клетки продуцируют ПГ I2, который обладает антитромботическими и вазодилатирующими свойствами. ЦОГ-2 находится в эндотелиальных клетках и ей принадлежит главная роль в локальном превращении арахидоновой кислоты в ПГ Н2. С другой стороны, через ЦОГ-1 опосредуется синтез тромбоксана А2 тромбоцитами, индуктора адгезии и агрегации тромбоцитов. В норме эти процессы сбалансированы, однако нарушение равновесия приводит к изменению гомеостаза, поэтому ЦОГ-селективность может быть одним из объяснений разных рисков кардиотоксичности различных НПВП. Рандомизированные исследования показали, что кардиоваскулярный риск диклофенака равен такому же риску при лечении селективными ингибиторами ЦОГ-2, а напроксен, по-видимому, не обладает влиянием на сердечно-сосудистую систему [25]. Основывая выбор препарата на оценке риска и пользы у каждого конкретного больного, можно минимизировать или избежать развития нежелательных явлений при лечении НПВП. Американская кардиологическая ассоциация предложила недавно рекомендации по использованию НПВП у больных, имеющих кардиоваскулярную патологию или риск ее развития [26]. Для лечения мышечно-скелетных болей у таких больных в качестве препаратов первой линии рекомендованы ацетоминофен, аспирин и опиоиды, а в качестве препаратов второй линии – неацетилированные салицилаты. В этих рекомендациях уже не говорится о применении НПВП с наименьшей специфичностью к ЦОГ-2. Подчеркивается, что различные дозы применяемых НПВП, длительность курса оказывают влияние на кардиоваскулярный риск, поэтому для лечения больных с кардиоваскулярной патологией или с наличием факторов риска необходимо использовать наименьшую эффективную дозу НПВП и, насколько возможно, короткий период времени. Хотя предполагают, что кардиотоксичность ассоциируется с более высоким индексом ЦОГ-2/ЦОГ-1-селективности, недавно опубликованный метаанализ исследований целекоксиба не подтвердил предположение о класс-зависимом или дозозависимом увеличении кардиоваскулярного риска при лечении этим препаратом [27]. Ранее в другом метаанализе было показано, что преимущественный ингибитор ЦОГ-2 мелоксикам не увеличивает риск развития кардиоваскулярных и нефрологических осложнений по сравнению с традиционными НПВП (табл. 4). Тромбоэмболические осложнения при приеме мелоксикама возникают реже, чем при приеме диклофенака, и одинаково часто по сравнению с напроксеном и пироксикамом [28]. Помимо этого, мелоксикам не конкурирует с антиагрегантным действием аспирина, как это было недавно показано на здоровых добровольцах, и, по данным R.Altman и соавт., может повышать эффективность антитромботической терапии при остром коронарном синдроме [29]. Вместе с тем оценка кардиотоксичности НПВП чрезвычайно трудна, поскольку на ее проявления могут влиять определенные клинические характеристики больных, получающих эти препараты, сами болезни, спектр которых необычайно широк, начиная от различных артритов до профилактики онкологических болезней. Так, существуют доказательства повышенной кардиоваскулярной смертности при РА: более чем у половины больных ОА наблюдается артериальная гипертония, поэтому даже самые небольшие изменения в ПГ-каскаде могут усилить уже имеющийся кардиоваскулярный риск. Фармакоэпидемиологические исследования показывают, что риск развития инфаркта миокарда повышен у больных, получающих как селективные, так и неселективные НПВП (табл. 5), что позволяет говорить о продолжении изучения сердечно-сосудистой безопасности всех НПВП. Кроме того, учитывая наличие факторов риска сосудистых катастроф, обусловленных самим заболеванием, например РА, системной красной волчанкой, необходима разработка стандартной оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний на фоне терапии НПВП. Самостоятельная и серьезная проблема терапии НПВП – безопасность со стороны ЖКТ. НПВП-гастропатия – связанное с НПВП повреждение слизистой оболочки, сопровождающееся развитием эрозий, язв и угрожающих жизни осложнений (кровотечения, перфорация язв и др.). Нежелательные явления со стороны ЖКТ при приеме НПВП ежегодно приводят в США к 100 000 госпитализациям и 15 000 смертям [30], около 10–15% госпитализаций связано с кровотечением из верхних отделов ЖКТ (табл. 6). В Испании частота летальных исходов среди больных, получающих НПВП, составляет 15,3 на 100000 [31]. Побочные эффекты со стороны ЖКТ чаще встречаются при длительной терапии и высоких дозах НПВП. Диспепсия (тошнота, рвота, гастралгии, чувство тяжести в верхней части живота) является наиболее частой причиной прерывания лечения практически всех классов НПВП, причем эти симптомы не коррелируют с тяжелыми повреждениями слизистой оболочки ЖКТ (язва, кровотечение, перфорация). Язвенное поражение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки встречается приблизительно у 20% принимающих НПВП больных, а у 40% из них развиваются серьезные осложнения, которые более чем у 60% больных не проявляются клинически. Более того, у 50% больных отсутствует корреляция между повреждением слизистой оболочки ЖКТ, определяемым эндоскопически, и клиническими симптомами поражения [30]. Наиболее часто множественные эрозии и язвы желудка развиваются независимо от возраста, в первые месяцы назначения НПВП и при продолжении лечения склонны к рецидивированию. НПВП-гастропатия возникает преимущественно у больных с факторами риска, к которым относятся пожилой возраст (особенно старше 65 лет), высокая доза НПВП, связанное с приемом НПВП поражение ЖКТ или язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в анамнезе, одновременный прием глюкокортикоидов, антикоагулянтов или нескольких НПВП (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты). В опубликованных рекомендациях по применению НПВП [32] подчеркивается, что необходимо назначать НПВП в минимально эффективной дозе и короткий период времени. При наличии у больного 1 или 2 факторов риска для профилактики НПВП-индуцированных язв следует добавлять ингибиторы протонной помпы, а не Н2-блокаторы или антациды, поскольку они не эффективны. Контролируемые исследования показали, что на фоне селективных НПВП гастропатия возникает значительно реже, чем на фоне традиционных НПВП. Международные рандомизированные контролируемые исследования MELISSA [33] и SELECT [34] продемонстрировали, что мелоксикам существенно реже, чем неселективные НПВП, вызывает нежелательные эффекты со стороны ЖКТ. В обеих работах была показана меньшая частота серьезных побочных реакций: желудочно-кишечных кровотечений и перфораций язв. Серия российских работ тоже подтвердила высокую безопасность мелоксикама при многих ревматических заболеваниях, включая ОА и боль внизу спины [35–37]. Результаты метаанализа 10 рандомизированных контролируемых испытаний мелоксикама, включающих 20000 пациентов, свидетельствуют о меньшей частоте всех гастроэнтерологических побочных эффектов, включая тяжелые осложнения, при лечении мелоксикамом по сравнению со «стандартными» НПВП [38]. Использование селективных НПВП снижает частоту гастроэнтерологических побочных эффектов, но довольно большая доля больных вместе с НПВП принимают аспирин по поводу сердечно-сосудистой патологии, который увеличивает частоту ЖКТ-осложнений, поэтому ингибиторы протонной помпы рассматриваются как препараты первой линии в профилактике этих осложнений. Выбор НПВП у больных с факторами риска развития нежелательных явлений (НЯ) со стороны ЖКТ тоже должен основываться на оценке риска и пользы индивидуально у каждого пациента. При терапии НПВП могут поражаться и другие отделы ЖКТ. Капсульная эндоскопия выявила отрицательное влияние НПВП на слизистую оболочку тонкой кишки. Язвенный процесс этой области сопровождается развитием диспепсии, не поддающейся лечению ингибиторами протонной помпы, вызывает железодефицитную анемию, устойчивую к препаратам железа, и гипоальбуминемию. В испанском исследовании поражение нижних отделов ЖКТ составило 14% от всех гастроэнтерологических побочных эффектов [31]. Доказательства гепатотоксичности НПВП, включая клинические признаки и изменения лабораторных показателей, ограничены. Частота госпитализаций по поводу НПВП-индуцированной гепатотоксичности составляет 2,7/100 000 больных [39]. Клинически значимое повышение уровней трансаминаз наблюдается только у 0,5% больных, чаще это связано с применением диклофенака. НПВП могут вызывать изменения в почках, и хотя частота этих НЯ невысокая (1–5%), они заслуживают определенного внимания. Побочные явления со стороны почек включают в себя повышение уровня сывороточного креатинина, задержку воды и натрия, повышение концентрации калия в крови, интерстициальный нефрит, сосочковый некроз, протеинурию, острый тубулярный некроз, острую почечную недостаточность, острый гломерулонефрит и васкулит. Повышенный риск развития нефротоксичности наблюдается у больных с застойной сердечной недостаточностью, циррозом печени, нефротическим синдромом, при приеме диуретиков. Особенно часто почечные побочные реакции наблюдаются у пожилых больных, при наличии заболеваний почек. НПВП, включая селективные, должны применяться у таких больных с осторожностью под контролем артериального давления, уровня креатинина и натрия в крови. Другой аспект терапии НПВП заключается в плохой переносимости некоторых из них, которая проявляется поражением кожи и слизистых оболочек, или респираторного тракта (ринит, астма). Эти явления обусловлены ингибицией ЦОГ-1, поэтому при необходимости продолжения лечения НПВП препаратами выбора при таких состояниях являются мелоксикам и некоторые другие ЦОГ-2-ингибиторы (табл. 7). Недавно данные по мелоксикаму были подтверждены, хорошая переносимость 15 мг препарата наблюдалась у 96,1% больных, имеющих аллергические реакции на НПВП в анамнезе [40]. Таким образом, лечение НПВП требует взвешенной оценки риска и пользы у каждого конкретного больного, использования минимальной эффективной дозы в насколько возможно короткий период времени, а также тщательного мониторирования эффективности препарата и особенно его переносимости.

About the authors

L. I Alekseeva

References

Supplementary files