Rozuvastatin: novye tseli lecheniya bol'nogo iz gruppy riska sosudistykh oslozhneniy ateroskleroza

Full Text

Кажется, только что пришлось менять рекомендации по ведению больных с факторами риска неблагоприятных исходов атеросклероза, и вот опять есть основания для их пересмотра. Несмотря на то что основные эффекты статинов, очевидно, относятся ко всему классу, эффективность воздействия этих препаратов на одного и того же больного, по-видимому, различается. Кроме того, есть многие основания для того, чтобы с уверенностью утверждать: значительное количество эффектов статинов – следствие их нелипидного действия. Это нелипидное действие подтверждается и в экспериментальных исследованиях. Так, только в 2009 г. опубликовано несколько интересных работ: в экспериментальной модели на крысах показано, что этот препарат может защищать почки от повреждения ангиотензином II (J.-K.Park, 2009). Кроме того, розувастатин предотвращает апоптоз в подоцитах (F.Cormack-Aboud, 2009). Еще один интересный эффект розувастатина – его воздействие на экстрацеллюлярный уровень аденозина. Его повышенное образование может защищать ткани от ишемического повреждения (Meijer, 2009). Публикация результатов исследования JUPITER заставила вновь вспомнить о том, что нелипидное действие статинов может быть определяющим и в отношении главных клинических последствий их применения – увеличения продолжительности жизни больного. Современные данные позволяют существенно повысить эффективность применения статинов. Розувастатин – наиболее активный статин Розувастатин (Крестор) – полностью синтетический препарат, разрешенный для клинического применения в 2003 г. Сопоставление фармакокинетических характеристик применяемых в настоящее время статинов представлено в таблице. После однократного приема розувастатина максимальная его концентрация отмечается примерно через 5 ч. Препарат имеет самый длительный период полувыведения – 19 ч. Это может быть связано с феноменом тонкокишечно-печеночной рециркуляции, продемонстрированной в эксперименте. Примерно 88% лекарственного средства обратимо связано с белками плазмы крови, преимущественно альбумином. На фармакокинетические характеристики розувастатина не влияет возраст, пол, время приема или сопутствующий прием пищи, а также наличие умеренно выраженной печеночной недостаточности. Гепатоселективность розувастатина. Молекула розувастатина гидрофильна, что делает ее селективной по отношению к гепатоциту по сравнению с другими тканями. Гепатоселективность розувастатина продемонстрирована с помощью меченого препарата. Действие розувастатина на миоциты. Еще одним следствием гидрофильности розувастатина является его существенно меньшее действие на синтез холестерина в миоцитах скелетных мышц. В сопоставлении с гидрофобными статинами в исследованиях, проведенных на культуре клеток скелетной мускулатуры, розувастатин и другой гидрофильный статин правастатин снижали активность синтеза холестерина (ХС) намного (в 50–1000 раз) меньше, чем липофильные аторвастатин, симвастатин и церивастатин. Этот факт позволяет считать розувастатин потенциально более безопасным по сравнению с другими лекарственными препаратами этой группы. Показано, что 90% препарата выделяется с фекальными массами, а 10% – с мочой. Метаболизируется лишь 10% розувастатина, его главный метаболит – N-десметилрозувастатин примерно в 2 раза менее активен, чем основное вещество. В отличие от остальных статинов розувастатин минимально взаимодействует с ферментами системы цитохрома Р-450, в связи с чем вероятность взаимодействия со многими лекарственными препаратами небольшая. При изучении ингибирующего влияния розувастатина на изоферменты 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 и 3А4 никакого взаимодействия не обнаружено. Лишь в отношении изофермента 2С9 выявлено снижение его активности на 10%. При совместном назначении розувастатина с флуконазоном (мощным ингибитором изофермента 2С9) отмечено лишь небольшое увеличение концентрации розувастатина. С-реактивный белок С-реактивный белок (СРБ) открыт в 1930 г. W.Tillett и T.Francis в университете Рокфеллера. СРБ – негликозилированный белок массой 118 000 Д, состоящий из 5 симметричных нековалентно связанных протомеров. Ген СРБ картирован в 1-й хромосоме. Основным регулятором синтеза СРБ считается интерлейкин 6 (ИЛ-6), однако показано и влияние фактора некроза опухолей, ИЛ-1. Стимулом, провоцирующим синтез СРБ, могут быть окисленные липопротеины. Считалось, что СРБ синтезируется гепатоцитами, однако в последнее время обнаружено, что он может синтезироваться и в атеросклеротических бляшках, в первую очередь в гладкомышечных клетках и моноцитах. Кроме того, этот белок может синтезироваться в почках, нервной ткани и альвеолярных макрофагах. СРБ является лигандом для Fcg-рецепторов 1-го и 2-го типа фагоцитов, активируя их на удаление клеток, подвергшихся апоптозу. В организме синтезируется несколько форм СРБ. Обнаруживают мономерную форму СРБ, которая экспрессируется в стенке сосудов. Есть основания считать, что СРБ – не только маркер воспалительного процесса при атеросклерозе, но и сам является активным участником атеротромбоза. В свете сказанного термин «атеротромбоз», возникший для обоснования применения антитромботических лекарственных средств, является не вполне корректным, поскольку в нем не отражена «воспалительная» составляющая (очевидно, возможный вариант данного термина – «атеровоспотромбоз»). Воздействие СРБ на клетки эндотелия приводит к снижению активности эндотелиальной NO-синтетазы, уменьшению синтеза простациклина, увеличению продукции ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, эндотелина-1, ИЛ-6 и ИЛ-8, некоторых молекул клеточной адгезии, провоцирующих миграцию макрофагов в субэндотелиальный слой. Потенциально проатерогенное действие СРБ на гладкомышечные клетки проявляется в ускорении их пролиферации, увеличении экспрессии рецепторов 1-го типа к ангиотензину, увеличении уровня индуцибельной NO-синтетазы. Последняя синтезирует оксид азота, расходуемый в основном на образование весьма агрессивного радикала – пероксинитрита. Наконец, макрофаги под действием СРБ более активно продуцируют свободные радикалы, цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухолей), тканевый фактор и др. (I.Jialal, 2004). Наблюдения свидетельствуют о том, что СРБ – не только маркер повышенного риска вследствие развития воспаления в стенке сосуда, но и непосредственный участник процессов атерогенеза, поэтому снижение его уровня – одна из ключевых целей патогенетического лечения атеротромбоза. СРБ – биомаркер высокого риска сосудистых осложнений Первые данные, указывающие на то, что СРБ можно использовать в качестве маркера высокого риска, были получены в исследовании MRFIT (the Multiple Risk Factor Intervention Study), в котором впервые обнаружена ассоциация повышенного уровня СРБ с фатальными осложнениями атеросклероза в группе высокого риска. Следующее исследование PHS (the Physicians Health Study), проведенное в США и включавшее здоровых мужчин, показало, что уровень СРБ был повышен у тех участников исследования, у которых в последствие развивался инфаркт миокарда или инсульт. Было показано, что этот фактор является независимым. В этом же исследовании было впервые показано, что уровень этого фактора может предсказывать и результаты лечения. Так, профилактическое действие аспирина оказалось выше среди лиц с повышенным уровнем СРБ. Именно это исследование заложило доказательную основу представлений о роли воспаления в патогенезе атеросклероза и его осложнений. На основании данных крупных эпидемиологических исследований уровень СРБ предложено разделить на три диапазона: низкий (<1,0 мг/л), средний (1,0–3,0 мг/л) и высокий (более 3,0 мг/л). В то же время, если уровень СРБ превышает 10 мг/л, это свидетельствует о наличии причин для системной воспалительной реакции, такой как инфекция, травма и т.п. Для оценки риска атеросклероза этот анализ следует повторить через 2 нед после купирования этих состояний. Итак, есть основания для того, чтобы стандартную схему оценки риска дополнить измерением уровня СРБ. Это касается тех, у кого риск по стандартной шкале оценивается как промежуточный. Количество таких людей может достигать 30%, именно у них повышение СРБ является основанием для отнесения к группе высокого риска. Статины – не только гиполипидемические средства Значительное количество эффектов статинов, не связанных со снижением атерогенных липопротеинов (ЛП), заставляет всерьез обсуждать вопрос о том, что важнее – действие на синтез ХС или другие последствия блокады метаболизма мевалоновой кислоты. Наибольшее внимание привлекает противовоспалительное действие статинов, поскольку участие реакций воспаления в атерогенезе считается доказанным. В ряде исследований показана зависимость действия статинов от исходного уровня СРБ. Так, в исследовании CARE (Cholesterol And Recurrent Events), в котором изучали эффективность 40 мг правастатина по сравнению с плацебо у 1283 больных в возрасте 65–75 лет с инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе, уровнем общего ХС в крови <6,2 ммоль/л и уровнем ХС ЛП низкой плотности (ЛПНП) от 3,0 до 4,5 ммоль/л, была обнаружена зависимость эффективности терапии статинами от исходного уровня СРБ (Ridker, 1998). В этом же исследовании показано, что на фоне применения правастатина уровень СРБ длительно сохраняется на достоверно более низком уровне. Однако есть и исключения. В исследовании PROSPER (PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk), в котором эффективность 40 мг правастатина изучали среди 5804 больных в возрасте от 70 до 82 лет, не получена зависимость эффекта от исходного CРБ. Назначение розувастатина (20 мг) за 1 нед до операции на коронарных артериях приводило к достоверно меньшему по сравнению с плацебо повышению биомаркеров некроза миокарда во время операции (тропонин I и масса фракции МБ креатинфосфокиназы) и ассоциировалось с меньшим увеличением уровня СРБ (Mannacio, 2008). Гипотезу о том, что розувастатин может предотвращать небагоприятные исходы атеросклероза у людей с повышенным уровнем СРБ, проверили в исследовании JUPITER (the Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). В исследование включали мужчин старше 50 лет и женщин не моложе 60 лет. При включении в исследование участники не должны были иметь клинических признаков атеросклероза и уровень ХС ЛПНП<3,4 ммоль/л и триглицериды не должны были превышать 5,6 ммоль/л. При этом у потенциального участника исследования должен был быть повышен уровень СРБ (более 2 мг/л). Больные не должны были получать гиполипидемическую терапию, заместительную гормонотерапию, иметь признаков дисфункции печени и почек. Из 89 890 больных, прошедших скрининг, были отобраны 17 802 больных, которых рандомизировали на две группы: в 1-й принимали розувастатин (20 мг/сут), во 2-й – плацебо. Все исходные расчеты строились, исходя из предположения, что без лечения (т.е. в группе плацебо) частота развития неблагоприятного исхода составит около 1,5% в год. При этом, чтобы зафиксировать снижение риска на 25%, срок наблюдения должен был, по расчету авторов протокола, составить около 3,5 года. Первичной конечной точкой в исследовании было первое «большое» сосудистое событие – нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, процедура реваскуляризации или смерть от сердечно-сосудистой причины. В группе плацебо частота наступления неблагоприятного исхода оказалась чуть ниже ожидаемой и составила 1,3% в год. Однако результат в группе лечения превзошел все ожидания: частота неблагоприятных исходов там оказалась 0,77% в год (отношение шансов 0,56; 0,46 – 0,69; p<0,00001). Степень снижения риска оказалась столь высокой, что исследование пришлось преждевременно остановить: средний срок наблюдения составил 1,9 года вместо планируемых 3,5. Для предотвращения одного эпизода в течение 5 лет лечения необходимо пролечить 25 человек. Это небывало низкий показатель для первичной профилактики: при использовании «старых» статинов в группе лиц с гиперлипидемией (без учета уровня СРБ) этот показатель составляет от 50 до 60 больных за 5 лет, для диуретиков – 80–100 больных, а для аспирина – 220–330(!). Отмечено высокодостоверное снижение частоты каждого компонента первичной и, что важно, частоты смерти от всех причин. На фоне приема розувастатина (20 мг) произошло выраженное снижение уровня ЛПНП на 50%. Это снижение произошло, несмотря на то что исходный уровень ЛПНП не был повышен – не превышал 3,4 ммоль/л. Степень снижения СРБ также оказалась достаточно высокой и составила 37%. Анализ параметров безопасности продемонстрировал, что в целом частота неблагоприятных эффектов не различалась между группами лечения и контроля. Несколько, хотя и достоверно чаще в группе розувастатина, фиксировались новые случаи сахарного диабета при одинаковом среднем уровне глюкозы и впервые диагностированной глюкозурии, отмечены минимальные (но достоверные) различия в уровне гликозилированного гемоглобина (5,9% в группе розувастатина против 5,8% в группе плацебо). Ранее этот эффект был обнаружен при лечении большими дозами аторвастатина. Так, в исследовании PROVE-IT, в котором у больных, перенесших ОКС, сопоставлялось действие аторвастатина в максимальной дозе (80 мг) против правастатина (40 мг), обнаружено, что риск заболеть диабетом (риск повышения гликозилированного гемоглобина более 6%) на фоне аторвастатина составил 1,85. Механизм реализации этого побочного эффекта не вполне ясен. Согласно одной из гипотез его реализация связывается со способностью статинов в некоторых случаях уменьшать уровень убихинона (Коэнзима Q10) в плазме крови. Это снижение является следствием того, что мевалонат, синтез которого ингибируется статинами, является предшественником в том числе и убихинона. Одна из функций убихинона – участие в работе митохондриальной дыхательной цепи. Снижение его концентрации может приводить к задержке продукции аденозинтрифосфата в b-клетках поджелудочной железы, и, как следствие, снижению выработки инсулина (J.Sasaki, 2006). Особое внимание уделялось частоте развития геморрагических инсультов. Это связано с тем, что при изучении возможностей интенсивной гиполипидемической терапии с использованием аторвастатина с целью вторичной профилактики инсультов (в исследовании SPARCL – The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) получены неоднозначные результаты. Всего в исследование был включен 4731 больной, перенесший в течение последних 6 мес инсульт или транзиторную ишемическую атаку и имевший уровень ЛПНП от 2,6 до 4,9 ммоль/л. В исследование не включались больные с ишемической болезнью сердца в анамнезе, клинически значимым периферическим атеросклерозом, мерцательной аритмией, митральным стенозом, неконтролируемой артериальной гипертонией. Аторвастатин в дозе 80 мг/сут был назначен 2365 больным, плацебо – 2366 больным. Средний срок исследования составил 4,9 года. В исследовании удалось получить выраженное снижение частоты коронарных эпизодов (на 35%). Частота повторных инсультов и транзиторных ишемических атак в результате лечения снизилась на 22%, в то же время частота геморрагических инсультов в группе леченных аторвастатином оказалась выше – 55 эпизодов против 33 в группе плацебо (p=0,02) (SPARCL, 2006). В исследовании JUPITER не зарегистрировано увеличения частоты геморрагических инсультов на фоне приема розувастатина, а риск ишемических инсультов высокодостоверно снизился. При анализе безопасности применения розувастатина обнаружена также меньшая частота смертей от онкологических заболеваний на фоне применения розувастатина (35 смертей на фоне розувастатина против 58 на фоне плацебо; p=0,02). Следует отметить, что подобное действие статинов отмечалось и в других исследованиях, однако оно не достигало достоверных значений. Антитромботическое действие розувастатина Антитромботическое действие статинов довольно хорошо изучено. По крайней мере, это касается экспериментальных данных. Выявлено, что эти лекарственные средства могут обладать своеобразным антитромбоцитарным действием. Механизм этого действия не вполне ясен, но может состоять из нескольких компонентов. Во-первых, под действием статинов меняется липидная структура мембран тромбоцитов. Во-вторых, их действие может приводить к увеличению экспрессии NO-синтетазы, и, как следствие, к снижению агрегации под действием NO. В-третьих, статины ингибируют синтез изопростаноидов, обладающих проагрегантным действием. Вторая составляющая антитромботического действия статинов – угнетение синтеза тканевого фактора. Наконец, третья – воздействие на систему фибринолиза, которое сдвигает баланс в сторону его активации. Статины угнетают экспрессию ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, увеличивают активность тканевого активатора плазминогена (Bonetti 2003). Все эти эффекты потенциально должны иметь и клинические последствия. Наиболее очевидным из них является уже упоминавшееся осложнение терапии аторвастатином, по данным исследования SPARCL, – некоторое увеличение частоты геморрагических инсультов. С другой стороны, до настоящего времени нет полной ясности, за счет чего статины предотвращают развитие ишемических инсультов. Поскольку в их развитии тромботический компонент весьма существенен, то вполне вероятно, что и в целом благоприятное действие статинов по предотвращению ишемических инсультов связано с их антитромботической эффективностью. Исследование PRISM: возможное антитромботическое действие статинов при остром коронарном синдроме Исследование эффективности тирофибана при остром коронарном синдроме (PRISM) показало его преимущество перед гепарином при наблюдении в течение 30 дней. База данных была подвергнута дополнительному анализу. Изучали влияние статинов на эффективность терапии тирофибаном и последствия их отмены в стационаре (Heeschen, 2002). В исследование были включены 3232 страдавших ишемической болезнью сердца и поступивших в стационар в связи с развитием ангинозного приступа, из них у 1616 (808 в группе гепарина и 808 в группе тирофибана) пациентов имелись исчерпывающие данные по поводу предшествующего лечения, в том числе и сведения о терапии статинами. Исходные клинические характеристики не различались между 1151 больным, не получавшим статины, и 465 получавшими в течение 6 мес до госпитализации. У 86 больных, перед госпитализацией получавших статины, при поступлении в стационар они были отменены. Эти больные также не отличались по клиническим характеристикам как от основной группы больных, так и от тех, кто продолжил прием статинов. Симвастатин получали 50% пациентов, ловастатин – 24,1%, правастатин – 20,4%, флювастатин – 5,5%. Основная часть больных получали средние дозы статинов, менее 10% – малые или высокие. Средний уровень ХС был на 10% ниже у тех, кто получал статины до поступления. При 30-дневном наблюдении продолжение приема статинов ассоциировалось со снижением риска коронарной смертности и развития нефатального инфаркта на 51% (p=0,004). При этом предварительное лечение статинами должно было составлять не менее 6 мес. Поскольку исследование было посвящено изучению эффекта тирофибана, был проведен анализ взаимодействия двух лекарственных препаратов, который показал, что статины и тирофибан снижали количество неблагоприятных исходов независимо друг от друга. Эффект отмены статинов не сопровождался достоверным повышением атерогенных фракций плазмы крови. Сопоставление количества коронарных смертей и нефатальных ИМ показало их достоверно боЂльшую долю в группе тех, кому статины были отменены, по сравнению с продолжившими прием (относительный риск – 2,93, p=0,005), и близкую к достоверной тенденцию (p=0,15) по сравнению с ранее не получавшими статины. У 165 больных терапия статинами была начата в стационаре, при этом уже за 30 дней наблюдения имелась тенденция к снижению риска коронарных событий (p=0,22). Таким образом, продемонстрировано, что статины могут усиливать антитромботическое действие других лекарственных препаратов, а их отмена – провоцировать тромботические эпизоды при остром коронарном синдроме. В нескольких обсервационных исследованиях продемонстрировано уменьшение частоты тромбоэмболии, однако подобные данные, полученные в контролируемых исследованиях, отсутствовали. Исследование JUPITER: новые доказательства антитромботического действия статинов В исследовании JUPITER в дополнение к сосудистым конечным точкам оценивалась и частота тромбоэмболических осложнений. Все ситуации делили на неспровоцированные эпизоды, т.е. диагностированный тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии, которые не связаны с травмой, госпитализацией, хирургической операцией или онкологическим заболеванием, и на спровоцированные эпизоды (т.е. указанные состояния у больного в момент развития тромботического эпизода имели место) (R.Glynn, 2009). Всего в исследовании зафиксировано 94 случая симптомных тромбозов глубоких вен и эпизодов тромбоэмболии. При этом в группе леченных розувастатином таких эпизодов оказалось 34, в группе плацебо – 60. Степень снижения риска тромбоэмболических осложнений составила 43% (p=0,007). При этом если различия в неспровоцированных эпизодах не достигли достоверного уровня, то частота спровоцированных тромбоэмболических осложнений оказалась достоверно более низкой в группе леченных розувастатином. Обращает на себя внимание значительное, сопоставимое с частой инфарктов и инсультов, количество тромбоэмболических эпизодов в обследованной группе и весьма эффективное профилактическое действие статинов. Если суммировать благоприятное влияние розувастатина на сосудистые конечные точки, общую смертность и частоту тромбоэмболических осложнений, то показатель «число леченых больных для предотвращения одного неблагоприятного исхода» становится рекордно низким для исследований первичной профилактики. Этот показатель составляет 18(!) человек за 5 лет. Итак, после публикации данных исследования JUPITER перед нами всерьез встал вопрос о добавлении еще одной цели лечения при назначении статинов – профилактики тромбоэмболических осложнений. «Чем меньше, тем лучше»: не только ЛПНП, но и СРБ Итак, если под действием статинов удается снизить уровень ЛПНП<1,8, а уровень СРБ<2 мг/л, такие больные выживают существенно лучше, чем те, у кого такие целевые уровни не достигнуты. При этом настоящее утверждение справедливо как для больных с ишемической болезнью сердца, в том числе при остром коронарном синдроме (исследование PROVE-IT), так и для первичной профилактики (исследование JUPITER). Для относительно здоровых людей, имеющих повышенный уровень СРБ, назначение активного статина приводит не только к снижению риска ИМ или инсульта, но и уменьшению тромбоэмболических осложнений и смерти от онкологических заболеваний. Хотя исследование JUPIER было спланировано так, чтобы лечению статинами подверглись исключительно люди с повышенным СРБ, в его рамках удалось проследить, насколько важным было достижение целевого уровня ЛПНП (<1,8 ммоль/л). Оказывается, если ЛПНП достигли уровня 1,8 ммоль/л и ниже, риск развития сосудистых эпизодов на фоне приема 20 мг розувастатина снизился на 55%, в случае достижения целевого уровня СРБ<2 мг/л риск снижался на 62%, а если удавалось достичь у одного больного сразу двух целей (нормализации СРБ и ЛПНП), степень снижения риска оказалась равной 65%. Ужесточение целевого уровня СРБ до 1 мг/л, если одновременно удавалось снизить уровень ЛПНП<1,8, приводило к еще более значимому снижению риска – 79%(!) (Ridker, 2009). Очевидно, кардиология стоит перед необходимостью пересмотра имеющихся рекомендаций по поводу оценки риска сосудистых эпизодов и того, что нормализация уровня СРБ должна стать еще одним фактором, отслеживаемым во время лечения в дополнение к уровню ЛПНП. Этот пересмотр может существенно расширить круг лиц, которым необходимо назначать активный статин. По оценкам E.Michos, в популяции США около 2,6 млн мужчин старше 50 лет и женщин старше 60 лет имеют показатели ЛПНП и СРБ, которые использовались как критерии включения в исследование JUPITER (Michos, 2009). Еще 6,7 млн имеют повышенные уровни СРБ, помимо повышенного уровня ЛПНП. Суммарно эта цифра составляет около 4% от популяции США. Экстраполируя данный показатель на нашу страну, 5,6 млн ее жителей имеют показания для интенсивной терапии статинами. Интенсивное лечение за 5 лет могло бы предотвратить около 300 тыс. инфарктов, инсультов, смертей от рака и тромбоэмболических эпизодов.

About the authors

D. A Zateyshchikov

References

Supplementary files