Lechenie i vtorichnaya profilaktika venoznykh trombozov

Full Text

Термином "венозные тромбозы" (в англоязычной литературе "венозным тромбоэмболизмом") обозначают два тесно связанных друг с другом по условиям возникновения и клинической манифестации заболевания: тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). Известно, что в 75% случаев при ТГВ обнаруживают скрытую ТЭЛА, а у 80% больных с ТЭЛА – бессимптомный ТГВ [1]. По данным эпидемиологических исследований, частота ТГВ в популяции составляет 160 на 100 000 населения в год, при этом фатальная ТЭЛА встречается в соотношении 60 на 100 000 населения в год [2]. Следует учитывать, что приведенные данные являются явно заниженными, учитывая трудности диагностики, а также большое количество случаев бессимптомного или малосимптомного течения ТГВ и ТЭЛА. Кроме того, часто первым и единственным проявлением ТЭЛА является фатальный исход, и в структуре причин внезапной смерти ТЭЛА стойко удерживает 3-е место [1]. Венозные тромбозы (ВТ) остаются ведущими причинами удлинения сроков госпитализации и увеличения внутригоспитальной летальности [3]. Известны факторы риска ВТ [4], недооценка значимости которых у конкретного пациента может быть причиной возникновения ТГВ или ТЭЛА (см. таблицу). Практически у каждого пациента обнаруживается хотя бы один фактор риска ВТ, и приблизительно 40% госпитализированных имеют сочетание трех и более из них [5]. Выявление групп высокого риска развития ТГВ/ТЭЛА очень важно для своевременной диагностики и обеспечения адекватных профилактики и лечения. Помимо риска смерти и существенного ухудшения течения основного заболевания, ВТ также могут привести к развитию таких осложнений, как посттромбофлебитический синдром и стойкая легочная гипертензия, которые нередко встречаются даже при активном лечении. Кроме того, частота повторных ТГВ/ТЭЛА достаточно высока, что определяет необходимость проведения длительной и активной терапии данных заболеваний. Антикоагулянтная терапия является основой лечения ВТ. При применении антикоагулянтов можно условно выделить два этапа: начало антикоагуляции в острой стадии заболевания и проведение долговременной поддерживающей антикоагулянтной терапии [6]. Следует отметить, что, несмотря на общие причины возникновения, частое сочетание друг с другом, результаты клинических исследований, давших одинаковую оценку эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии у больных с изолированным ТГВ, сочетанием ТГВ и ТЭЛА, изолированной ТЭЛА, – есть определенные отличия между больными с первой клинической манифестацией ВТ в виде ТГВ и ТЭЛА, что определяет и последующие различия в тактике их дальнейшего лечения. Риск смерти в течение 1-го месяца от острого или повторного ВТ у больных с клинической манифестацией ТЭЛА значительно выше, чем у пациентов с ТГВ [7], что определяет более агрессивную тактику ведения острого периода заболевания (более частое применение тромболитических препаратов, установки кава-фильтра, более интенсивную антикоагулянтную терапию). Последующий эпизод ВТ у больных с первой клинической манифестацией ТЭЛА в 3 раза чаще протекает в виде повторной ТЭЛА, чем у лиц с первой клинической манифестацией ВТ в виде ТГВ [7, 8], что определяет и более активную долговременную поддерживающую антикоагулянтную терапию. Назначение антикоагулянтов при остро возникшем ВТ имеет две цели: предотвращение дальнейшего распространения тромбоза и профилактику развития ранних и поздних эмболических осложнений. Доказательства преимущества антикоагулянтной терапии у пациентов с острым ТГВ/ТЭЛА получены более 40 лет назад в первом и единственном контролируемом исследовании, проведенным Baritt и Jordan [9]. В данном исследовании пациенты получали терапию нефракционированным гепарином (НФГ; внутривенно каждые 6 ч в течение 1,5 дня) с последующим переходом на прием антагонистов витамина К в течение 14 дней. Среди больных, получавших антикоагулянтную терапию в сравнении с не получавшими, отмечено значительное снижение частоты повторной и фатальной ТЭЛА, а также общей смертности на 95, 89 и 68% соответственно. В последующих исследованиях [10] доказана необходимость именно раннего назначения гепарина больным острым ТГВ/ТЭЛА в качестве инициирующей терапии в дополнение к приему антагонистов витамина К в сравнении с терапией только антагонистами витамина К на начальном этапе (в последнем случае риск развития повторных ВТ был в 3 раза выше). Антикоагулянты пациентам с острым ТГВ/ТЭЛА следует назначать сразу после подтверждения диагноза объективными данными [6]. В тех ситуациях, когда клинические данные указывают на высокую вероятность ТГВ/ТЭЛА, а диагностические процедуры или лабораторные результаты по тем или иным причинам задерживаются, антикоагулянтную терапию рекомендовано начинать незамедлительно до получения подтверждающего обследования [6]. В настоящее время рекомендовано 5 различных схем назначения антикоагулянтных препаратов больным ТГВ/ТЭЛА в острой стадии заболевания: гепарины с низким молекулярным весом подкожно, без мониторирования частично активированного тромбопластинового времени (АЧТВ); НФГ внутривенно под контролем АЧТВ; НФГ подкожно под контролем АЧТВ; НФГ подкожно, назначаемый из расчета массы тела больного, без мониторирования АЧТВ; фондапаринукс (ингибитор X фактора) подкожно, без мониторирования АЧТВ [6]. Внутривенное введение НФГ под контролем АЧТВ Назначение гепарина в виде продолжительного внутривенного введения предпочтительнее, чем его прерывистое внутривенное болюсное введение, в связи с меньшим риском развития геморрагических осложнений [11]. В настоящее время болюсом предлагается вводить 5000 ЕД гепарина или из расчета 80 ЕД/кг с последующим внутривенным капельным введением. Ранее предлагаемая начальная скорость введения гепарина составляла 1000 ЕД/ч [12]. В настоящее время, учитывая данные обсервационных исследований, в которых большинству пациентов для достижения увеличения АЧТВ>1,5 от исходного требовалась скорость введения 1300 ЕД/ч [13, 14], рекомендовано начинать ввнутривенное введение гепарина именно с этой скоростью или из расчета 18 ЕД/кг/ч [15]. Дальнейшая скорость введения контролируется по уровню АЧТВ, которое определяют через 6 ч от начала инфузии, стремясь к увеличению показателя в 1,5–2,5 раза от исходных значений [6]. Подкожное введение НФГ под контролем АЧТВ Возможно и подкожное введение гепарина, особенно в ситуациях, когда не удается обеспечить постоянную внутривенную инфузию. Подкожный способ применения гепарина оказался не менее эффективен и безопасен, чем его внутривенное введение, в случае назначения адекватной начальной дозы препарата [15]. Обычно предлагается после внутривенного болюсного введения 5000 ЕД гепарина назначать препарат по 17500 ЕД или из расчета 250 ЕД/кг 2 раза в день с последующим регулированием дозы по уровню АЧТВ (1,5–2,5), определяемого через 6 ч после утренней дозы [6]. Подкожное введение НФГ без мониторирования АЧТВ Гепарин назначается подкожно в начальной дозе из расчета 333 ЕД/кг с последующим введением по 250 ЕД/кг 2 раза в день [6]. Внутривенное болюсное введение при этом не производится. Такой способ применения НФГ из расчета массы тела больного использовался в исследовании FIDO, где не осуществлялось мониторирование АЧТВ, и оказался не менее эффективен и безопасен, чем назначение гепаринов с низким молекулярным весом подкожно [16]. Гепарины с низким молекулярным весом подкожно, без мониторирования АЧТВ Гепарины с низким молекулярным весом (ГНМВ) имеют ряд преимуществ перед НФГ, что делает их привлекательной альтернативой при лечении ТГВ/ТЭЛА. ГНМВ в меньшей степени связываются белками плазмы, обладают лучшей биодоступностью (около 90%, у НФГ – 38%), позволяющей вводить эти препараты подкожно, без уменьшения эффекта в сравнении с внутривенным введением. ГНМВ обеспечивают более предсказуемый антикоагулянтный эффект, дозируются по массе тела больного и не требуют проведения лабораторного контроля. ГНМВ в отличие от НФГ обладают преимущественно анти-Ха-факторной активностью. ГНМВ менее чувствительны к 4-му тромбоцитарному фактору, в меньшей степени влияют на тромбоциты и вызывают меньшее число тромбоцитопений. Проведено много исследований, в которых оценивали эффективность и безопасность применения разных ГНМВ, назначаемых подкожно и дозируемых по массе тела больного, в сравнении с внутривенным введением НФГ под контролем АЧТВ у больных ТГВ/ТЭЛА. Метаанализ 20 исследований больных ТГВ выявил преимущества ГНМВ по сравнению с НФГ в отношении частоты рецидивов тромботических осложнений (3,6% против 5,4%), смерти (4,5 против 6,0) и тяжелых геморрагических осложнений (1,2% против 2,0%) [17]. Терапия ГНМВ является более предпочтительным, чем внутривенное введение НФГ, способом лечения больных острым ТГВ еще и потому, что у части пациентов возможно их амбулаторное применение. Проведены исследования, показавшие одинаковую эффективность и безопасность применения ГНМВ как у амбулаторных, так и у стационарных больных ТГВ, и не выявившие разницы в режимах назначения препаратов подкожно 1 или 2 раза в день [18, 19]. При объединенном анализе результатов 12 исследований больных ТЭЛА [20] с симптомами и без симптомов заболевания назначение ГНМВ в течение 5–14 дней в сравнении с НФГ ассоциировалось с меньшей частотой повторных ВТ (отношение рисков – ОР – 0,63), больших кровотечений (ОР 0,67) и практически с одинаковой общей смертностью (ОР 1,2). Больным с острым ТГВ/ТЭЛА в сочетании с хронической почечной недостаточностью рекомендовано назначать НФГ, а не ГНМВ [6]. Фондапаринукс, назначаемый подкожно, без мониторирования АЧТВ Синтетический пентасахарид фондапаринукс – ингибитор X-фактора, изучался в исследованиях Matisse у больных ТГВ и ТЭЛА в сравнении с ГНМВ (эноксапарином) и НФГ [21, 22]. Фондапаринукс назначался в фиксированных дозах, частично соответствовавших массе тела больного: 50 кг <5 мг, от 50 до 100 кг – 7,5 мг, >100 кг – 10 мг, и вводился однократно подкожно в течение 5 дней. На протяжении трех последующих месяцев наблюдения не выявлено существенной разницы в частоте повторных ВТ, больших кровотечений и смерти у больных, получавших фондапаринукс, в сравнении с лечившимися эноксапарином. Продолжительность применения НФГ, ГНМВ, фондапаринукса у больных с остро возникшим ТГВ/ТЭЛА должна составлять не менее 5 дней и продолжаться до тех пор, пока не будет подобрана адекватная доза антагонистов витамина К (варфарина) с целевым уровнем международного нормализованного отношения (МНО) ≥2,0 на протяжении 24 ч [6]. В отношении длительности применения НФГ проведено два рандомизированных исследования у больных с проксимальным ТГВ, показавших одинаковую эффективность препарата, вводимого внутривенно на протяжении 5–7 дней и в течение более длительного периода – 10–14 дней [23, 24], при условии обеспечения адекватного перехода на долговременную поддерживающую терапию антагонистами витамина К. Эффективность такого терапевтического подхода была подтверждена последующими обсервационными исследованиями, не выявившими увеличения частоты повторных ВТ при уменьшении продолжительности инициирующей терапии гепарином у больных ТГВ, в последующем получавших антагонисты витамина К на протяжении 3 мес. Такое сокращение сроков средней продолжительности инициируюшей терапии НФГ с 10 до 5 дней имеет ожидаемое преимущество в отношении уменьшения числа случаев гепарин-индуцируемой тромбоцитопении. При уменьшении длительности инициирующей терапии рекомендуется начинать прием антагонистов витамина К одновременно с назначением НФГ, ГНМВ, фондапаринукса у больных острым ТГВ/ТЭЛА [6]. Из антагонистов витамина К наиболее широко в настоящее время применяется варфарин (производное кумарина), что связано с улучшенными фармакокинетическими свойствами, а также с предсказуемостью антикоагулянтного эффекта препарата. Нет жестких рекомендаций относительно начальной дозы препарата, которая может составлять от 2,5 до 10 мг [6]. Доза препарата должна индивидуально подбираться лечащим врачом, исходя из возраста пациента, массы тела, наличия сопутствующих заболеваний и возможного риска геморрагических осложнений. Адекватной считается доза, поддерживающая средний уровень МНО, в диапазоне значений от 2 до 3. Преимущества использования тромболитической терапии (ТЛТ) при ТЭЛА в дополнение к назначению антикоагулянтов (гепарина) заключаются в значительно более быстром восстановлении проходимости окклюзированной легочной артерии, улучшении перфузии легких, снижении давления в легочной артерии, нормализации функции правого желудочка. Есть данные об имеющейся тенденции к улучшению выживаемости больных массивной ТЭЛА, особенно при нестабильности гемодинамических показателей. В то же время нет четких доказательств положительного влияния на клинический прогноз больных ТЭЛА при использовании ТЛТ в дополнение к назначению антикоагулянтов, полученных в крупномасштабных исследованиях. Риск геморрагических осложнений при ТЛТ существенно возрастает. В настоящее время считается, что большинству больных ТЭЛА нет необходимости назначать ТЛТ. При применении ТЛТ необходима оценка соответствия пользы и возможного риска у каждого конкретного пациента. ТЛТ, безусловно, необходима пациентам с нарушением гемодинамических показателей, при отсутствии явных противопоказаний, относящихся к высокому риску кровотечений. Лицам без нарушений гемодинамики, но имеющих плохие прогностические показатели (низкая сатурация кислородом, повышенный уровень тропонина, дисфункция правого желудочка по данным эхокардиографии, увеличение правого желудочка при компьютерной томографии органов грудной клетки), при низком риске геморрагических осложнений, также рекомендована ТЛТ. При проведении ТЛТ рекомендованы внутривенное ведение и короткий период инфузии (2 ч). Пациентам с массивной ТЭЛА, а также лицам, получающим ТЛТ в качестве инициирующей антикоагулянтной терапии, рекомендовано использовать НФГ внутривенно [6]. Тромболизис как системный, так и направленный также применяется при лечении ТГВ. Показанием для его назначения может служить наличие протяженного илеофеморального тромбоза давностью менее 14 дней у пациентов с низким риском геморрагических осложнений [6]. Задачей применения ТЛТ при ТГВ является быстрое уменьшение острых симптомов заболевания и снижение частоты развития постромбофлебитического синдрома. Направленный тромболизис более предпочтителен, чем системный, но его желательно дополнять фрагментацией и аспирацией тромботических масс (с целью снижения риска эмболических осложнений). Более правильно такой вид тромболизиса называется фармакомеханическим. После фармакомеханического тромболизиса рекомендована коррекция поврежденного участка вены с помощью ангиопластики и стентирования. Важно отметить, что тактика антикоагулянтной терапии после успешного тромболизиса никак не меняется. Основными задачами долговременной поддерживающей антикоагулянтной терапии (антагонистами витамина К – варфарином) у больных ТГВ/ТЭЛА являются: завершение лечения острого периода заболевания и профилактика возникновения новых случаев ВТ, непосредственно не связанных с имевшим место острым эпизодом. Длительность поддерживающей антикоагулянтной терапии зависит прежде всего от риска возникновения повторных эпизодов ВТ, который определяется в основном двумя причинами: насколько адекватно было лечение острого периода заболевания и от наличия у пациента факторов риска возникновения новых эпизодов ВТ (см. таблицу). Большое значение при этом имеет, был ли данный эпизод ВТ вызван обратимыми факторами риска (хирургическое вмешательство, травма с последующей иммобилизацией, длительная госпитализация, беременность, терапия эстрогенами) или не имел явных причин, т.е. являлся идиопатическим. Показано, что частота возникновения повторного эпизода ВТ после завершения курса антикоагулянтной терапии значительно ниже при наличии обратимых факторов риска его возникновения [25]. На длительность антикоагулянтной терапии влияет локализация тромбоза – наличие тромба изолированно в дистальных венах голени или вовлечение проксимальных участков глубоких вен [26, 27], а также был ли данной эпизод ВТ первым или повторным [7]. И, безусловно, оценивая продолжительность антикоагулянтной терапии, следует соотносить риск геморрагических осложнений с риском возникновения повторных венозных тромбозов. Длительность терапии антагонистами витамина К (варфарином) у больных ТГВ/ТЭЛА, вызванными обратимыми факторами риска, должна составлять не менее 3 мес [6]. Возможность уменьшения продолжительности терапии антагонистами витамина К у больных ТГВ/ТЭЛА с 3–6 мес до 4–6 нед была изучена в 5 исследованиях [26–30]. Показано, что сокращение сроков проводимой терапии до 4–6 нед у больных ТГВ/ТЭЛА ассоциировалось более чем с двукратным увеличением частоты повторных ВТ в период от 1 года до 2 лет, что составило повышение абсолютного риска до 5% в год. Эта тенденция отмечалась в том числе и у больных ТГВ/ТЭЛА, вызванными обратимыми факторами риска, хотя у них абсолютное повышение риска было несколько меньшим и составило 3,4% в год. Единственной подгруппой больных, у которых уменьшение длительности терапии антагонистами витамина К не вызвало существенного увеличения частоты повторных ВТ, была подгруппа с изолированным тромбозом дистальных вен голени. Но и риск повторных ВТ у данной группы был не высок и составлял 2% в год по сравнению с 6% в год у лиц с проксимальными ТГВ и перенесшими ТЭЛА. Таким образом, только у лиц с изолированным тромбозом дистальных вен голени при наличии обратимых факторов риска сроки долговременной антикоагулянтной терапии могут быть сокращены до 6 нед. Возможности долговременной (неопределенно длительной) терапии антагонистами витамина К (варфарином) у больных ТГВ/ТЭЛА с высоким риском повторных ВТ изучались в четырех исследованиях. В исследования включались больные с повторными эпизодами ВТ, не имевшие явных причин для его возникновения (идиопатический вариант), а также лица, у которых определялись повышенные значения D-димера через 1 мес после прекращения терапии антагонистами витамина К [31–34]. Сравнение проводилось через 10 мес – 4 года наблюдения, между продолжавшими принимать антагонисты витамина К (варфарин) и прекратившими их прием через какой-то промежуток времени. Больные получали разные режимы антикоагулянтной терапии – общепринятый (МНО 2–3, целевой уровень 2,5) и менее интенсивный (МНО 1,5–2,0, целевой уровень 1,75). У продолжавших принимать антагонисты витамина К по сравнению с прекратившими их прием снижение риска повторных ВТ составило 90%, при целевом уровне МНО 2,5, и 64% при целевом уровне МНО 1,75. Но такие безусловные успехи у продолживших терапию антагонистами витамина К были несколько снижены риском геморрагических осложнений. В первых двух исследованиях [31, 32] риск больших кровотечений составил 3% в год при общепринятом режиме антикоагуляции, и около 1% – в последующих исследованиях, как при общепринятом, так и при менее интенсивном режиме антикоагуляции [33, 34]. В метаанализе [35], объединившем результаты 7 исследований по долговременной антикоагулянтной терапии, риск больших кровотечений составил 1,1% на пациента в год – среди продолживших прием антагонистов витамина К и 0,6% на пациента в год среди прекративших прием антагонистов витамина К по различным причинам, но принимавших другие препараты (ОР 1,8). Таким образом, при назначении долговременной терапии антагонистами витамина К следует всегда соотносить риск развития повторных ВТ с риском возможных геморрагических осложнений. Среди факторов, имеющих наибольшее клиническое значение для оценки риска повторных ВТ, отмечены следующие: изолированный тромбоз дистальных вен голеней в сравнении с проксимальным ТГВ (ОР 0,5); один или несколько предшествующих эпизодов ВТ (ОР 1,5); нормальный уровень D-димера через 1 мес после прекращения антикоагулянтной терапии (ОР 0,4); наличие антифосфолипидного синдрома (ОР 2), наследственных тромбофилий (ОР 1,5), резидуального тромбоза в проксимальных венах нижних конечностей (ОР 1,5); мужской пол (ОР 1,5). Среди изученных факторов риска геморрагических осложнений наибольшей прогностической значимостью при длительном приеме непрямых антикоагулянтов обладали пожилой возраст (особенно старше 75 лет), желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе (особенно спонтанные), перенесенный некардиоэмболический инсульт, хронические почечная и печеночная недостаточность, сопутствующая терапия антитромбоцитарными препаратами, наличие любого другого серьезного острого или хронического заболевания, трудности мониторирования МНО, плохой контроль антикоагуляции. У больных ТГВ также изучалась эффективность назначения НФГ и ГНМВ в качестве длительной терапии. Подкожное введение НФГ в низких дозах по 5000 ЕД 2 раза в день оказалось малоэффективным для профилактика возникновения новых случаев ВТ в сравнении с антагонистами витамина К [36]. Применение более высоких доз НФГ требовало лабораторного контроля, кроме того, при их длительном применении в сравнении с ГНМВ более часто отмечались случаи остеопороза и переломов. ГНМВ в какой-то степени могут являться альтернативой назначению антагонистов витамина К [37] для длительной антикоагулянтной терапии, особенно в ситуациях, когда речь может идти о возможности быстрой отмены препарата, например при онкологических заболеваниях в сочетании с ВТ. Однако продолжительность исследований с применением ГНМВ не превышала 3–6 мес, и стоимость такого лечения оказалась весьма высокой. В настоящее время среди новой генерации антитромботических препаратов (ингибиторов Х-фактора) идет поиск возможной альтернативы антагонистам витамина К для долговременной терапии ВТ. Для больных ТГВ/ТЭЛА, не вызванными обратимыми причинами, рекомендован прием антагонистов витамина К (варфарина) на протяжении по меньшей мере 3 мес. После окончания 3-месячного периода терапии следует оценить пользу и возможный риск последующей долговременной (неопределенно длительной) терапии непрямыми антикоагулянтами. Для больных с первым эпизодом проксимального ТГВ или ТЭЛА, не вызванными обратимыми причинами, при отсутствии риска геморрагических осложнений и при наличии возможности адекватного контроля МНО показана долговременная терапия антагонистами витамина К (варфарином). Для больных с повторным эпизодом ВТ, не вызванным обратимыми причинами, показана долговременная терапии антагонистами витамина К. Для больных с первым эпизодом изолированного тромбоза дистальных вен голени, не вызванным обратимыми причинами, достаточной считается 3-месячная терапия антагонистами витамина К (варфарином). Для больных ТГВ/ТЭЛА и раком рекомендована терапия ГНМВ на протяжении 3–6 мес с последующим решением вопроса о возможности долговременной терапии антагонистами витамина К. У больных ТГВ/ТЭЛА, получающими терапию антагонистами витамина К, следует поддерживать значения МНО от 2 до 3 (целевой уровень 2,5). При долговременной терапии антагонистами витамина К больным, не имеющим возможности строго следовать мониторированию значений МНО, после 3 мес приема антикоагулянтов по общепринятой схеме считается более предпочтительным уменьшение уровня антикоагуляции до значений МНО 1,5–2, чем отказ от данного лечения. При выявлении бессимптомных ТГВ/ТЭЛА тактика лечения: начало антикоагуляции в острой стадии заболевания и проведение долговременной поддерживающей антикоагулянтной терапии ничем не отличается от таковой при симптоматических ВТ [6].

About the authors

P. S Laguta

References

Supplementary files