Pol'za primeneniya vysokikh doz atorvastatina v profilaktike koronarnykh oslozhneniy

Full Text

В 2005 г. сердечно-сосудистые заболевания явились ведущей причиной смертельных исходов: 30% случаев, или 17,5 млн человек. Ежегодно в России от сердечно-сосудистых заболеваний умирают более 1 млн человек, при этом на долю ишемической болезни сердца (ИБС), по данным статистики, приходится 47,2% всех случаев смерти [1]. Наиболее актуальной задачей является вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у этой категории больных. В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации и коллегии кардиологов 2006 г. основными компонентами профилактики являются следующие: прекращение курения, контроль артериального давления (АД), достижение целевых значений липидов, физическая активность, контроль массы тела и гликемии, применение антиагрегантов и антикоагулянтов, блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), бета-блокаторов, вакцинация против гриппа [2]. Именно адекватное консервативное ведение пациентов приводит к максимальному снижению риска коронарных осложнений. Применение препаратов из группы статинов стало одним из обязательных компонентов лечения и профилактики ИБС. Статины являются наиболее эффективным средством терапии атеросклероза. В последние годы убедительно доказано, что гиполипидемическая терапия существенно снижает не только риск таких осложнений атеросклероза, как коронарная смерть, инфаркт миокарда (ИМ), но и общую смертность [2]. Аторвастатин относится к наиболее часто назначаемым препаратам этой группы, и на протяжении последнего десятилетия активно изучался вопрос о целесообразности применения его высоких дозировок в тех или иных клинических ситуациях. В первую очередь это относится к острым коронарным синдромам (ОКС), ИМ и чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ). Исследования высоких доз аторвастатина при ОКС MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Cholesterol Lowering) стало первым крупным рандомизированным исследованием, целью которого являлось изучение клинической эффективности раннего назначения статинов при обострении ИБС [3]. В исследование были включены 3086 пациентов в первые 24–96 ч после возникновения ОКС (нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q) с умеренно повышенным уровнем холестерина (ХС). Все участники исследования были рандомизированы в группы плацебо и аторвастатина (80 мг/сут) и получали лечение в течение 16 нед. Частота развития первичной конечной точки (внезапная коронарная смерть, нефатальный ИМ, остановка сердца с реанимацией, рецидивирующая симптоматическая ишемия, требующая госпитализации) в группе плацебо составляла 17,4%, в группе лечения – 14,8%, снижение риска – на 16% (p=0,048). Снижение суммарной конечной точки достигнуто в основном за счет уменьшения эпизодов прогрессирования стенокардии, требующих госпитализации. Таким образом, в этом исследовании было доказано, что раннее назначение аторвастатина в дозе 80 мг/сут у больных с ОКС в ближайшие 4 мес снижает вероятность ухудшения течения ИБС. Через несколько лет в исследовании PROVE IT – TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction 22), назначение в первые 10 дней развития ОКС высокой дозы аторвастатина (80 мг/сут) сопоставляли с действием правастатина в стандартной дозе 40 мг/сут [4]. Во время лечения в группе правастатина ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) снизился до 2,5 ммоль/л, в группе аторвастатина – до 1,6 ммоль/л (p<0,001), и этот эффект сохранялся на протяжении 2-летнего периода наблюдения. Биохимические эффекты аторвастатина сопровождались клиническими преимуществами. Основной показатель, по которому сравнивали эффективность изучавшихся вмешательств, объединял случаи смерти от любой причины, ИМ, процедуры реваскуляризации миокарда, выполненные через 30 дней и позже после рандомизации, и инсульты. Эти события произошли у 26,3% в группе правастатина и 22,4% – в группе аторвастатина, относительное уменьшение риска, обусловленное аторвастатином, составило 16% (p=0,005). Превосходство высокой дозы аторвастатина над стандартной дозой правастатина проявилось уже через 30 дней, сохранялось на протяжении всего исследования и не зависело от пола, возраста, наличия сахарного диабета, нестабильной стенокардии или ИМ. Наибольшее отличие по первичной конечной точке (снижение на 34% при приеме аторвастатина) достигнуто у больных с более высоким исходным уровнем ХС ЛПНП (>3,2 ммоль/л). В исследовании ESTABLISH (Early Statin Treatment in Patients With Acute Coronary Syndrome) у 70 больных ОКС изучали изменение размеров атеросклеротических бляшек при применении 20 мг/сут аторвастатина [5]. Вероятно, положительный эффект статинов при агрессивном снижении ХС ЛПНП обусловлен значительным уменьшением объема атеромы коронарной артерии. После ЧКВ по поводу ОКС больных рандомизировали в группы снижения липидов (n=35, аторвастатин 20 мг/сут) и контроля (n=35). Внутрисосудистое ультразвуковое исследование проведено у 48 пациентов (у 24 из группы статина и 24 из группы контроля) исходно и через 6 мес. ХС ЛПНП достоверно снизился на 42% в группе аторвастатина и не изменился в группе контроля (p<0,0001). Объем бляшки достоверно уменьшился в группе аторвастатина (на 13,1±12,8%) и увеличился (на 8,7±14,9%) в группе контроля (p<0,0001). Процент изменения объема бляшки прямо коррелировал с уровнем ХС ЛПНП (r=0,456, p=0,001) и процентом снижения ХС ЛПНП (r=0,612, p<0,0001). Раннее агрессивное снижение липидов аторвастатином в дозе 20 мг/сут через 6 мес достоверно уменьшало объем бляшки у пациентов с ОКС. Исследования высоких доз аторвастатина при хронической ИБС Аторвастатин является первым гиполипидемическим препаратом, при применении которого зарегистрировано прекращение прогрессирования коронарных атером с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ). В отличие от рентгеноконтрастной ангиографии, дающей представление только о просвете сосуда, этот метод позволяет оценить объем и структуру атеросклеротической бляшки, в том числе ее части, расположенной внутри артериальной стенки. В исследовании REVERSAL (REVERSing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) больные с клинической ИБС и стенозами коронарных артерий, превышавшими 20% просвета, получали правастатин (40 мг/сут) или аторвастатин (80 мг/сут) [6]. Внутрикоронарное ультразвуковое исследование было выполнено до и через 18 мес наблюдения у 502 человек (249 в группе правастатина и 253 – аторвастатина). Основным критерием оценки эффективности вмешательства было изменение объема атеромы по отношению к исходному. За 18 мес уровень ХС ЛПНП снизился до 2,8 ммоль/л (на 25,2%) в группе правастатина и до 2,0 ммоль/л (на 46,3%) в группе аторвастатина (p<0,0001). Целевого значения ниже 2,6 ммоль/л достигли 67% больных из группы правастатина и 97% из группы аторвастатина. Существенное различие между группами отмечено в степени снижения уровня маркера воспаления С-реактивного белка (СРБ): на 5,2% в группе правастатина и на 36,4% в группе аторвастатина (p<0,0001). Отмечено увеличение объема атеромы на 2,7% (p=0,001) у больных, получавших правастатин, тогда как в группе аторвастатина достоверных изменений этого показателя не зарегистрировано (-0,4%; p=0,98). Таким образом, в исследовании REVERSAL применение аторвастатина в максимальной дозе препятствовало прогрессированию атеромы коронарной артерии. Возможно, этот эффект обусловлен не только выраженным гиполипидемическим действием, но и достоверным снижением уровня СРБ в группе лечения аторвастатином (80 мг/сут). Гипотеза о том, что снижение ХС ЛПНП с помощью статина существенно ниже установленного в 2003 г. целевого уровня (2,6 ммоль/л) позволит получить лучший клинический результат при стабильной ИБС, проверялась в исследовании Treating to New Targets – TNT [7]. Длительность наблюдения за пациентами и их лечением составила около 5 лет. На протяжении этого времени средние уровни ХС ЛПНП в группах больных, получавших аторвастатин в дозах 80 и 10 мг, составили 2,0 и 2,6 ммоль/л соответственно. Основным показателем эффективности лечения в TNT была частота возникновения таких сердечно-сосудистых событий, как смерть от ИБС, нефатальный и не связанный с инвазивной процедурой ИМ, остановка сердца с успешной реанимацией, фатальный или нефатальный инсульты. Относительное уменьшение риска основных этих осложнений составило 22%: 8,7% при приеме аторвастатина в дозе 80 мг/сут и 10,9% у больных, получавших 10 мг аторвастатина (p<0,001). Коронарная смерть составила 1/3 от всех случаев смертности, вследствие чего уменьшение риска смерти от ИБС на 20% в группе рандомизированных к 80 мг аторвастатина оказалось недостаточным для изменения риска от любой причины. Первый автор публикации результатов TNT J. La Rosa подчеркивал значение того, что TNT было первым крупным исследованием эффективности статина, в котором сердечно-сосудистые заболевания не были ведущей причиной смерти. Важно также отметить, что на большом количестве участников TNT (10 000 человек) показана безопасность больших доз аторвастатина: не отмечено увеличения риска миопатии и онкологических заболеваний. Общее количество побочных эффектов, повышения уровня трансаминаз и случаев прекращения терапии было несколько выше в группе максимальной дозы аторвастатина, чем при применении дозы 10 мг/сут: 8,1 и 5,8% (p<0,001) и 1,2 и 0,2% (p<0,001) соответственно. В целом можно подчеркнуть, что применение аторвастатина в максимальной дозе у больных ИБС и эффективно, и безопасно. Позднее в исследовании IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) у 8888 пациентов, ранее перенесших ИМ, сравнивали эффект аторвастатина (80 мг/сут) или симвастатина (20 мг/сут) и также не получили достоверного снижения частоты основных коронарных событий (на 11%) [8]. Многое в результатах IDEAL (как и в результатах TNT) указывает на то, что достигнут определенный предел, после которого снижение ХС ЛПНП не приводит к дальнейшему улучшению важнейших клинических показателей, прежде всего смертности. Наиболее важным результатом исследования IDEAL было подтверждение безопасности как высоких доз аторвастатина, так и достигаемого при его применении выраженного снижения ХС ЛПНП. Исследования высоких доз аторвастатина при ЧКВ В исследовании AVERT (Atorvastatin versus Revascularization Treatment) 341 пациент со стабильной стенокардией, уровнем ХС ЛПНП >3 ммоль/л и стенозом >50% по крайней мере одной коронарной артерии был рандомизирован в группу аторвастатина (80 мг/сут) на 18 мес или коронарной ангиопластики (стентирование использовано у 9% больных) на фоне стандартного лечения, включая статины [9]. Уже через 6 мес после начала исследования отмечено расхождение кривых частоты первых ишемических событий между группами, а к окончанию исследования обнаружено значимое достоверное снижение на 36% осложнений при применении аторвастатина по сравнению с ангиопластикой: 13 и 21% больных соответственно (p=0,048). Авторы позволили, помимо столь важных выводов, спекулятивно заявить, что активная гиполипидемическая терапия может устранить или отсрочить проведение эндоваскулярного лечения у больных с хронической ИБС. В группе исследований ARMYDA (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) изучали возможности предварительного назначения аторвастатина в дозе 40 мг у больных ОКС (за 12 ч) [11] и хронической ИБС (за 7 дней) [10] перед ЧКВ с последующей оценкой частоты повреждения миокарда через 24 ч и 30 дней (при хронической ИБС) [10, 11]. Несмотря на небольшое количество участников (по 150 человек в каждом испытании), достоверно продемонстрировано, что предварительное (до ЧКВ) применение аторвастатина сопровождалось снижением частоты повреждения миокарда в первые сутки после ЧКВ при ОКС [11] и стабильной стенокардии [10], и снижением риска развития ИМ через 1 мес после ЧКВ при хронической ИБС [10]. Исследования высоких доз аторвастатина в России В 2008 г. завершилось многоцентровое (26 российских центров, 697 больных с первичной гиперхолестеринемией или комбинированной гиперлипидемией) клиническое исследование АТЛАНТИКА «АТорис в Лечении пАциеНТов с ИБС И дислипидемией и высоким общим риском: оценка эффеКтивности и безопАсности» [13], одной из задач которого была оценка эффективности и безопасности режима титрации от 10 до 80 мг/сут Аториса для достижения целевых значений ХС ЛПНП в течение 24 нед лечения. В группу титрации В рандомизированы треть участников (234 человека). Средняя доза Аториса для достижения целевого уровня ХС ЛПНП составила 28,6 мг/сут, при этом снижение ХС ЛПНП составило 38,6%, кроме того, получено достоверное снижение триглицеридов (ТГ) на 15,7% и увеличение уровня ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) на 13,9%. Данный режим назначения Аториса продемонстрировал убедительные преимущества перед фиксированной дозой препарата 10 мг/сут (группа А) и стандартной липидснижающей терапией, назначаемой врачами общей практики (группа С) в отношении достижения целевых значений ХС ЛПНП. Больные ИБС, у которых лечение статинами являлось средством вторичной профилактики кардиальных осложнений, достигали целевого уровня ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л: в 34,1% случаев – в группе обычной терапии (группа С, n=176), в 36,2% – при терапии аторвастатином 10 мг/сут (группа А, n=185) и в 64,8% – при увеличении доз аторвастатина (группа В, n=176). При первичной профилактике различия между группами в достижении целевого уровня ХС ЛПНП < 3 ммоль/л были еще более выраженными: 36,4% – в группе С (n=33), 54,8% – в группе А (n=31) и 83,9% – в группе В (n=31). Как в первичной, так и во вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений более активная терапия Аторисом позволяет лучше контролировать уровень атерогенных липидов [13]. Таким образом, в настоящее время мы имеем убедительные доказательства пользы применения высоких доз аторвастатина при ОКС, включая больных, направляемых на эндоваскулярное лечение, а также при хронической ИБС за счет снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений. Доза аторвастатина 80 мг/сут клинически безопасна, не сопровождается увеличением риска развития онкологических заболеваний, поражения скелетной мускулатуры и приводит к троекратному увеличению уровня печеночных трансаминаз лишь в 1% случаев. Российское исследование АТЛАНТИКА доказало безопасность и эффективность применения Аториса в режиме титрации от 10 до 80 мг/сут.

About the authors

M. V Ezhov

References

Supplementary files