Mesto fenspirida v farmakoterapii respiratornykh zabolevaniy

Full Text

Хотя по химической структуре и механизму действия фенспирид (Эреспал) нельзя отнести ни к стероидам, ни к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП), он является препаратом с противовоспалительным действием, ингибирующим метаболизм арахидоновой кислоты. В настоящее время существуют несколько групп лекарственных средств, оказывающих противовоспалительное действие путем воздействия на разные уровни метаболизма арахидоновой кислоты: фенспирид уменьшает поступление в клетку ионов кальция, ответственного за активацию фосфолипазы А2; глюкокортикостероиды (ГКС) блокирует фосфолипазу А2, стимулируя синтез белка-ингибитора; НПВП ингибируют циклооксигеназный путь образования простагландинов и тромбоксана; блокаторы лейкотриенов ингибируют липооксигеназный путь образования лейкотриенов (рис. 1). Механизм действия Уменьшая активность фосфолипазы А2, фенспирид снижает синтез простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов – основных провоспалительных белков, инициирующих сосудистую фазу воспаления; предотвращает сокращение гладкой мускулатуры бронхов, вызываемое действием этих агентов. Доказано, что лейкотриены являются еще и хемоаттрактантом для эозинофилов и нейтрофилов, которые играют огромную роль в процессе воспаления. Нейтрофилы способны вырабатывать протеолитические ферменты и оксиданты, которые повреждают паренхиму лeгких и инактивируют ингибиторы протеиназ, что приводит к разрушению эластической ткани лeгких. В свою очередь белки, образующиеся при разрушении эластина, коллагена и других компонентов интерстиция лeгких, привлекают новые нейтрофилы, которые поддерживают круг повреждения, способствуют хронизации процесса и приводят к формированию необратимых изменений. Кроме того, фенспирид снижает продукцию и объем секреции муцина за счет уменьшения гиперплазии бокаловидных клеток, что положительно отражается на свойствах мокроты у больных с респираторными заболеваниями. Экспериментальные исследования in vitro показали, что фенспирид имеет дополнительные противовоспалительные механизмы, включающие регуляцию и других медиаторов воспаления, в том числе таких как провоспалительные цитокины и гистамин. Показано, что фенспирид способен блокировать Н1-гистаминовые рецепторы, оказывая противоотечное действие, и a1-адренорецепторы, поэтому случаи передозировки препарата могут привести к снижению артериального давления. Препарат в наибольшей степени ингибирует фактор некроза опухоли a (TNF-a) и снижает миграцию клеток воспаления за счет уменьшения образования факторов хемотаксиса. Таким образом, противовоспалительный механизм действия фенспирида складывается из снижения активности метаболизма арахидоновой кислоты, блокады Н1-гистаминовых и a1-адренергических рецепторов, снижения секреции бокаловидых клеток, уменьшения образования TNF-a и других медиаторов воспаления, подавления миграции эффекторных воспалительных клеток. Следовательно, фенспирид уменьшает действие основных патогенетических факторов, которые способствуют развитию воспаления, гиперсекреции слизи, гиперреактивности и обструкции бронхов (рис. 2). Фенспирид не обладает болеутоляющим, антиагрегантным и жаропонижающим действием и по своему противовоспалительному эффекту уступает ГКС и НПВП. Он лишен нежелательных эффектов, свойственных этим препаратам. В целом многофакторное воздействие фенспирида на воспалительный процесс реализуется в клинической практике уменьшением проявлений симптомов воспаления, в том числе и вирусной/бактериальной природы, и/или предупреждением развития обострений хронических заболеваний или их осложнений. Клинические проявления эффекта фенспирида проявляются в снижении количества и изменении качества выделяемой мокроты, что связано с уменьшением образования и выделения секрета (хотя он не обладает муколитическим и отхаркивающим действием), в улучшении мукоцилиарного транспорта, что приводит к уменьшению обтурации и обструкции дыхательных путей и, соответственно, к улучшению клинического состояния больных. Высокий профиль безопасности и хорошая переносимость препарата позволяют использовать фенспирид у детей с 3-месячного возраста. Обычно препарат можно назначать в качестве дополнительного средства при лечении больных с острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), при обострениях хронических бронхообструктивных состояний, для профилактики обострений хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ). При необходимости его можно сочетать с антибактериальными и жаропонижающими лекарственными средствами, с бронхолитиками, ГКС и др. Результаты клинических исследований Многочисленные исследования применения фенспирида при острых респираторных заболеваниях верхних дыхательных путей у детей разного возраста показали его высокую эффективность [1–4]. В крупномасштабном сравнительном исследовании «Эльф» у 4328 детей (5,2±3,7 года) с симптомами вирусной инфекции, получавших эреспал сироп в течение 7–10 дней, показано, что на фоне приема фенспирида основные симптомы вирусной инфекции разрешались значительно быстрее. Они уменьшились уже к 4-му дню терапии, при этом к 7-му дню приема препарата у 71,3% пациентов было достигнуто полное выздоровление, а в контрольной группе – у 53,8% [5]. В другом сравнительном исследовании эффективности эреспала (240 мг/сут в течение 14 дней) у 141 взрослого пациента с острым трахеобронхитом на фоне ОРВИ (из них 54 пациента составляли группу контроля) статистически значимое клиническое улучшение наблюдалось уже на 3-й день лечения фенспиридом, в то время как в группе контроля положительная динамика выявлялась в более поздние сроки (только к 7-му дню терапии). В группе фенспирида быстрее наступало и выздоровление больных: 20% больных досрочно прекратили прием препарата в связи с хорошим самочувствием [6]. При применении фенспирида (240 мг/сут) у 597 пациентов c острым бронхитом, из которых 27% имели легкое течение и 72% – умеренной тяжести, через 1 нед лечения 25% пациентов отметили полное выздоровление, а через 2 нед – 87%, у остальных 13% пациентов сохранялись незначительные жалобы. Из общего количества больных 87 (14,5%) пациентам потребовалось присоединение антибактериальной терапии [7]. В многоцентровом сравнительном исследовании «Эра» также было показано сокращение сроков разрешения симптомов при острых респираторных заболеваниях верхних дыхательных путей (синусит, фарингит, ларингит, трахеит, бронхит). В этом исследовании пациенты принимали фенспирид 240 мг/сут в течение 10 дней, а в группе контроля использовались муколитики, антигистаминные препараты, антисептики, парацетамол. К 7-му дню лечения число пациентов со снижением интенсивности кашля в группе фенспирида почти в 2 раза превышало число больных в группе контроля (243 и 131 пациент соответственно). В этом же исследовании пациенты с острым бронхитом, принимающие эреспал, также продемонстрировали более быстрые сроки выздоровления по сравнению с группой контроля: к 10-му дню число выздоровевших больных в группе фенспирида составило 94% против 54,7% в контрольной группе [8]. Положительное влияние фенспирида (240 мг/сут в течение 7 дней) отмечено и у 371 пациента с острым респираторным заболеванием, причем у 57% пациентов выявлено полное исчезновение симптомов, у 39% – частичное исчезновение и у 4 человек эффект отсутствовал [9]. Исследователи отмечали, что более раннее назначение фенспирида способствует более быстрому исчезновению клинических проявлений респираторной инфекции и, соответственно, уменьшению вероятности развития осложнений. Учитывая многофакторность механизма действия и возможность воздействия непосредственно на патогенетические звенья бронхолегочной патологии, фенспирид может оказать положительное влияние на пациентов с хроническим бронхитом (ХБ) и ХОБЛ как в стабильном состоянии, так и при обострении. В связи с этим изучалось влияние фенспирида на течение обострений и/или профилактику обострений при длительном лечении в стабильном состоянии. В ряде клинических исследований был продемонстрирован положительный эффект его использования (табл. 1). Из нежелательных реакций отмечались сухость во рту, сонливость, тахикардия, тошнота, боли в мышцах, головокружение и головная боль, однако эти симптомы носили легкий или умеренный характер и в большинстве случаев не требовали отмены препарата. Имеются сообщения о 2 случаях ортостатической гипотонии [18]. В целом как пациенты, так и врачи сообщают о хорошей переносимости препарата. Мы приводим неопубликованные результаты наших собственных исследований, которые проводились на кафедре клинической фармакологии ММА им. И.М.Сеченова у больных ХОБЛ. Цель нашего исследования – выявить наличие противовоспалительного эффекта при длительном назначении фенспирида у больных ХОБЛ стабильного течения на фоне базисной терапии холинолитиками и b2-агонистами. Материал и методы В исследование были включены 14 пациентов с диагнозом ХОБЛ вне обострения (12 мужчин и 2 женщины); средний возраст 59,4±6,3 года; продолжительность ХОБЛ 14,3±2,5 года. Пациенты курили и продолжали курить (длительность курения 46,2±3,4 пачки/лет). Количество обострений за последний год составило 1,3±0,5. Все пациенты принимали ипратропия бромид по 160 мкг/сут и салбутамол в режиме «по потребности» за 3,5±0,7 мес до начала исследования. Учитывая присоединение фенспирида (160 мг/сут) к приему ипратропия бромида, то все обнаруженные изменения в ходе визитов (клинические, функциональные и морфологические) следовало относить к действию фенспирида. Общая продолжительность исследования 6 мес. Клиническая и функциональная оценка проводилась до назначения фенспирида, а также через 3 и 6 мес и включала спирометрическое исследование, расчет количества используемого салбутамола, учет числа обострений. Анализ влияния терапии на клинические симптомы ХОБЛ проводили по дневникам, заполненным пациентами в ходе исследования. Дневник включал вопросы, касающиеся выраженности клинических симптомов ХОБЛ (кашель, количество мокроты, характеристика мокроты, затруднение дыхания/одышка, характер отхождения мокроты). Выраженность симптомов пациенты оценивали в баллах от 0 до 3 (0 – отсутствие симптомов, 1 – редкие и/или слабовыраженные, 2 – умеренные и/или частые и 3 – постоянные и/или максимально выраженные симптомы). Значения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) до приема фенспирида (т.е. исходные, условно трактуемые как результат длительного лечения холинолитиками в максимальной дозе) составили 59,4±5,8%, отношение ОФВ1 к форсированной жизненной емкости легких – 50,3±4,8 от должных величин. С целью оценки степени воспаления (визуальной и морфологической) проведены бронхоскопия и исследование бронхиальных смывов до начала лечения и через 6 мес. Для эндоскопической характеристики воспалительных изменений бронхиального дерева использовали следующую классификацию: • 1-я стадия – воспаление: слизистая оболочка бледно-розовая, смазанный сосудистый и хрящевой рисунки, секрет слизистый, умеренный или обильный; • 2-я стадия: слизистая оболочка ярко-красная, сосудистый и хрящевой рисунки не определяются, умеренная контактная кровоточивость, отделяемое слизисто-гнойное; • 3-я стадия: слизистая оболочка багрово-синюшная, утолщена, отечна, сосудистый и хрящевой рисунки не просматриваются, выраженная контактная кровоточивость, большое количество гнойного отделяемого [19]. Склеротические изменения оценивались по степени дискинезии трахеи и главных бронхов, атрофическим изменениям слизистой оболочки и деформации трахеобронхиального дерева (1–3-я степень). • 1-я степень – одна из трех деструкций трахеобронхиального дерева: дискинезия трахеи и главных бронхов I–II степени, субатрофические изменения слизистой оболочки, либо ограниченная деформация трахеобронхиального дерева; • 2-я степень – сочетание трахеобронхиальной дискинезии I–II степени с признаками субатрофии слизистой оболочки и ограниченной деформацией либо один выраженный признак: трахеобронхиальная дискинезия III степени или атрофия слизистой оболочки; • 3-я степень – сочетание выраженных склеротических изменений: трахеобронхиальная дискинезия III степени и атрофия слизистой оболочки. Обтурация мокротой бронхов оценивалась по количеству мокроты, обтурирующей разные уровни бронхов: +++ – обтурация главных бронхов; + + – обтурация мокротой в сегментарных бронхах; + – обтурация мокротой в субсегментарных бронхах. Учитывая небольшую выборку пациентов, использовался парный непараметрический статистический анализ. Результаты При анализе данных влияния терапии на основные симптомы ХОБЛ статистически значимые изменения отмечались только при оценке выраженности кашля к 6-му месяцу наблюдения (р=0,02; рис. 3). У 6 пациентов выявлено обострение ХОБЛ: у 3 больных – обострение легкой степени, у 2 – среднетяжелой, потребовавшее использования антибиотиков, и у 1 – тяжелое, когда пациент принимал и антибиотики и курс пероральных ГКС. Пациенты во время обострения продолжали прием фенспирида. Средняя продолжительность обострений 13,6±1,5 дня. Обострения ХОБЛ у всех пациентов разрешились до проведения повторной бронхоскопии. Имелась тенденция к уменьшению количества используемого салбутамола в режиме «по требованию»: с 4,4±0,3 до 3,7±0,2 вдоха в сутки (р>0,05). Не зарегистрировано различий в ФВД (ОФВ1) на фоне лечения фенспиридом: через 3 мес он составил 60,2±2,9%, а через 6 мес – 61,4±3,2% (р>0,05). При визуальной оценке бронхоскопической картины у пациентов с ХОБЛ в стабильном состоянии в исходе были выявлены признаки, характерные для воспаления 0–I степени, незначительные склеротические изменения и наличие густой трудноотделяемой мокроты. При повторной бронхоскопии через 6 мес отмечалось статистически достоверное уменьшение признаков воспаления и количества мокроты без динамики степени выраженности склеротических изменений (рис. 4). По данным цитологического исследования бронхиальных смывов выявлены признаки воспаления, увеличение количества нейтрофилов (табл. 2). Через 6 мес лечения фенспиридом на фоне базисной терапии бронхолитиками в цитограмме больных отмечалось статистически достоверное увеличение цитоза, клеток бронхиального эпителия и уменьшение нейтрофилов. Это может свидетельствовать о проявлении противовоспалительного эффекта фенспирида. Таким образом, у больных ХОБЛ легкой и умеренной стадии, находящихся в стабильном состоянии и принимающих длительное время базисную терапию бронхолитиками, в бронхиальном дереве сохраняются процессы воспаления. Степень воспаления несколько уменьшается при дополнительной, длительностью не менее 6 мес, терапии фенспиридом. При этом наряду с клиническими проявлениями уменьшаются частота обострений, признаки обтурации бронхов мокротой, степень воспаления бронхиальной стенки. Среди больных, получавших фенспирид, побочные эффекты легкой степени, не потребовавшие отмены препарата, отмечены в 2 случаях (в 1 – боль в животе и диспепсия, во 2-м – сухость во рту). Обсуждение Инфекционные заболевания респираторного тракта широко распространены не только среди детей, но и у взрослых, а любая вирусная инфекция у пациентов, страдающих хроническими респираторными заболеваниями, как правило, приводит к их обострению. В свою очередь обострение поддерживает и усугубляет состояние хронического воспаления в дыхательных путях. Вирусные инфекции обычно влекут за собой воспалительную реакцию, затрагивающую слизистую оболочку тех или иных отделов дыхательных путей. В связи с этим проведены исследования, целью которых было показать эффективность фенспирида у детей и взрослых с ОРВИ. Фенспирид обладает многофакторным действием и, учитывая его противовоспалительный эффект, применение данного препарата у больных ХОБЛ считается патогенетически обоснованным. Исследование противовоспалительной активности фенспирида по результатам бронхоскопических исследований у пациентов со стабильным течением ХОБЛ выявило уменьшение степени воспаления и уменьшение обтурации мокротой бронхиального дерева. Анализ цитологической картины продемонстрировал увеличение цитоза, количества клеток бронхиального эпителия и уменьшение нейтрофилов, что свидетельствует о противовоспалительном эффекте. Таким образом, на основании анализа результатов проведенных исследований можно отметить следующее: • дополнительная терапия фенспиридом уменьшает клинические проявления и ускоряет процесс выздоровления у пациентов с острыми респираторными инфекциями по сравнению с неспецифической противовирусной терапией; • у пациентов с обострением хронического необструктивного бронхита и ХОБЛ I–II степени присоединение длительного приема фенспирида к базисной терапии бронхолитиками (ипратропия бромидом) способствует уменьшению симптомов – кашля и количества отделяемой мокроты, а также числа и продолжительности обострений; • продемонстрирован противовоспалительный эффект фенспирида, особенно в комбинации с холинолитиками, который заключается в уменьшении степени воспаления бронхов, уровня маркеров воспаления (нейтрофилов, TNF-a, IL-8); • для достижения противовоспалительного эффекта у пациентов со стабильным нетяжелым течением ХОБЛ желателен длительный прием фенспирида в составе базисной терапии. В целом пациенты отмечали улучшение состояния, а нежелательные эффекты, которые зарегистрированы в некоторых исследованиях, были легкими по интенсивности и не требовали отмены препарата. Таким образом, по данным бронхоскопии и цитограммы бронхиальных смывов, присоединение фенспирида к холинолитикам способствует уменьшению выраженности кашля и степени хронического воспаления.

About the authors

N. G Berdnikova

N. A Mal'tseva

A. N Tsoy

References

Supplementary files