Antagonisty retseptorov angiotenzina II pri lechenii kardiovaskulyarnykh zabolevaniy

Abstract

Full Text

Одним из важнейших патогенетических механизмов возникновения и прогрессирования артериальной гипертонии (АГ) и других сердечно-сосудистых заболеваний является гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Ангиотензин II (АТII) способствует задержке натрия и воды, обладает выраженным вазоконстрикторным действием, способствует развитию фиброза и ремоделирования в миокарде. В связи с этим широкое применение в кардиологической практике лекарственных средств, препятствующих активации РААС, является патогенетически обоснованным и целесообразным. Воздействие на РААС впервые стало возможным благодаря созданию ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокирующих переход АТI в АТII. Однако позднее было установлено, что в этом процессе могут участвовать и другие ферменты, не связанные с ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) – это химазы, тканевый активатор плазминогена, эндопептидаза и др. (рис. 1). В конце прошлого столетия в клиническую практику была внедрена новая группа антигипертензивных препаратов – антагонистов рецепторов АТII (АРАII). Первым представителем АРАII был саралазина ацетат – неселективный препарат, не получивший широкого клинического применения из-за короткого периода действия в организме и необходимости внутривенного введения. В 1988 г. был синтезирован лозартан (активный метаболит – ЕХР3174) – первый представитель данного класса, эффективный при приеме внутрь [10]. К настоящему времени практически все имеющиеся сартаны зарегистрированы в нашей стране. В настоящее время наиболее изучены функции 3 типов рецепторов АТII, каждый из которых регулирует в клетках разнонаправленные процессы. АТ1-рецепторы расположены в сосудах, сердце, почках и коре надпочечников. Через воздействие на АТ1-рецепторы реализуются негативные эффекты АII, такие как вазоконстрикция, пролиферация клеток, увеличение выработки альдостерона и катехоламинов, задержка натрия и воды, увеличение синтеза эндотелина 1. АРАII образуют с АТ1-рецепторами прочную связь с последующей медленной диссоциацией, что предупреждает развитие или ослабляет эффекты АТII, угнетает активность РААС. Стимуляция АТ2-рецепторов ведет, наоборот, к вазодилатации, антипролиферации клеток, увеличению выработки оксида азота и натрийурезу. С воздействием на АТ4-рецепторы связывают ингибирование активатора плазминогена 1. Сравнение эффектов ИАПФ и АРАII Общими для этих классов препаратов являются антигипертензивное действие и органопротективные эффекты, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина (табл. 1). Принципиальные отличия заключаются в том, что для ИАПФ характерно подавление активности АПФ, снижение содержания АТII и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови. Длительное применение ИАПФ может приводить к активации альтернативных путей образования АII, не связанных с АПФ. В результате ИАПФ не в состоянии полностью устранить эффекты АII, что может быть причиной их недостаточной эффективности. АРАII дают альтернативный путь воздействия на РААС на рецепторном уровне: они селективно воздействуют только на АТ1-рецепторы и тем самым блокируют негативные эффекты АII, не подавляя активности АТ2-рецепторов. Кроме того, они не влияют на систему брадикинина и других пептидов (см. рис. 1). Еще одно важное различие между ИАПФ и АРАII сводится к тому, что ИАПФ блокируют образование АII и тем самым ослабляют его как негативные, опосредуемые через АТ1-рецепторы, так и физиологические, опосредуемые через АТ2-рецепторы, эффекты. Напротив, АРАII, селективно блокируя АТ1-рецепторы, косвенно стимулируют АТ2-рецепторы, вызывая дополнительную вазодилатацию и усиливая антипролиферацию. Таким образом, прямой механизм антигипертензивного действия АРАII связан с блокадой АТ1-рецепторов, а косвенные – со стимуляцией АТ2-рецепторов. Общая характеристика АРАII Валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан являются активными лекарственными средствами; кандесартан становится активным лишь после ряда метаболических превращений в печени. У лозартана есть активный метаболит ЕХР3174, который обладает более сильным и продолжительным действием [11, 23]. АРАII способны проникать через гематоэнцефалический барьер и блокировать пресинаптические АТ1-рецепторы в симпатической нервной системе, которые регулируют высвобождение норадреналина в синаптическую щель. Церебропротективное действие АРАII, по-видимому, связано с косвенным усилением стимуляции АТ2-рецепторов АТII, уровень которого в условиях блокады АТ1-рецепторов повышается. В экспериментальных и клинических исследованиях доказано, что сартаны (в большей степени лозартан) обладают важным свойством снижать реабсорбцию уратов в проксимальных канальцах почек. Известно, что гиперурикемия – частый симптом, встречающийся у 25% больных c АГ. Причем вторичная гиперурикемия и обострение подагры могут появляться на фоне приема диуретиков. Кроме того, у 30% больных подагрой отмечается АГ. J.Puig и соавт. в двойном слепом исследовании у больных c АГ отметили достоверное увеличение экскреции мочевой кислоты на фоне приема в течение 4 нед лозартана по сравнению с эпросартаном [27]. Достоверное снижение уровня мочевой кислоты в крови на 7% на фоне терапии лозартаном отмечено также при сравнении его с ирбесартаном [31]. Антигипертензивная эффективность АРАII Первоначально АРАII были разработаны как препараты для лечения больных c АГ. Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что АРАII обладают сравнимо одинаковой антигипертензивной эффективностью, которая в среднем составляет 56–70% при монотерапии и возрастает до 80–85% при их комбинации с другими антигипертензивными препаратами, чаще с диуретиками (гидрохлоротиазид, индапамид). Тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие АРАII. Также потенцируют антигипертензивный эффект АРАII антагонисты кальция. К настоящему времени в арсенале врача есть препараты с фиксированной комбинацией данных эффективных сочетаний: АРАII + диуретик, например Лориста Н (50 мг лозартана + 12,5 гидрохлоротиазида) и Лориста НД (100 мг лозартана + 25 гидрохлоротиазида) и АРА II + антагонист кальция. Как показали результаты длительных клинических исследований у больных c АГ, по антигипертензивной эффективности АРАII не уступают другим антигипертензивным препаратам, таким как тиазидные диуретики, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ИАПФ. Все АРАII при приеме 1 раз в сутки равномерно снижают артериальное давление (АД) на протяжении 24 ч, что подтверждается результатами суточного мониторирования АД. Органопротективные свойства АРАII В последние годы стали широко доступны результаты крупных многоцентровых клинических исследований, посвященных изучению разных аспектов кардио-, нефрои ангиопротекции антигипертензивных лекарственных средств. В частности, доказаны дополнительные преимущества АРАII у больных c АГ, заключающиеся в уменьшении гипертрофии миокарда левого желудочка, улучшении диастолической функции, уменьшении желудочковых аритмий, снижении микроальбуминурии (табл. 2). При длительном применении АРАII вызывают обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка у больных c АГ, увеличивают почечный кровоток, не оказывая существенного влияния на скорость клубочковой фильтрации. Они уменьшают экскрецию альбуминов с мочой у больных c АГ при диабетической нефропатии, не оказывают неблагоприятного влияния на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липидный состав крови. В экспериментальных исследованиях показано, что они могут повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина. Из АРАII в последние годы широкое распространение в клинической практике получил лозартан. Его эффективность доказана у больных c АГ с разными факторами риска и субклиническим поражением органов-мишеней, таких как пожилой возраст, гипертрофия миокарда левого желудочка, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), постинфарктный кардиосклероз, диабетическая и недиабетическая нефропатия. Одним из наиболее крупных и известных многоцентровых рандомизированных исследований прошлого столетия, направленных на многостороннее изучение эффектов некоторых антигипертензивных средств, следует признать LIFE (Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertention study) – контролируемое двойное слепое исследование в параллельных группах у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией миокарда левого желудочка по амплитудным критериям электрокардиограммы, принимающих лозартан в сравнении с атенололом. Его особенностями стали не только большое количество пациентов (9133 человека), но и параметров, анализируемых у больных: несколько конечных точек, электрокардиографические и эхокардиографические критерии и др. [3, 5]. Больные были разделены на группы лечения лозартаном или атенололом. В случае недостаточного контроля АД к терапии добавляли гидрохлортиазид. Длительность лечения в среднем составила 4,8 года. Между группами не было различий по исходным показателям АД и степени его снижения на фоне активного лечения. В группе лозартана отмечено более выраженное снижение количественных признаков гипертрофии миокарда, чем в группе атенолола. Риск развития сердечно-сосудистых (ССО) осложнений был на 13% меньше в группе лозартана (23,8 событий на 1000 больных в год), чем в группе атенолола (27,9 событий на 1000 больных в год). Смертность от ССО осложнений в группе лозартана была недостоверно ниже. В этом и в ряде других исследований убедительно показано, что лозартан, помимо непосредственного снижения АД, обладает рядом важных дополнительных свойств. В частности, при его долгосрочном приеме уменьшается степень гипертрофии миокарда левого желудочка, сокращаются размеры левого предсердия, снижается риск развития фибрилляции предсердий, уменьшается степень сосудистого ремоделирования и выраженность эндотелиальной дисфункции. Помимо того, лозартан отличается от других антигипертензивных средств наличием урикозурического эффекта, позитивного влияния на эректильную дисфункцию, противовоспалительных и антиагрегантных свойств, ослаблением окисления липопротеинов низкой плотности и улучшением когнитивных функций. В последние годы отмечается расширение рынка сартанов, прежде всего за счет появления генериков, подтвердивших свою антигипертензивную эффективность и безопасность в клинических исследованиях. В частности, недавно были опубликованы результаты международного (Словения и Чехия) многоцентрового открытого контролируемого 14-недельного исследования в непараллельных группах с использованием препаратов Лориста, Лориста Н и Лориста HD, в которое были включены 327 больных (135 мужчин и 192 женщины) c мягкой и умеренной АГ [33]. Все препараты статистически значимо (p<0,001) снижали систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление в среднем на 26 мм рт. ст. (16%) и 14,2 мм рт. ст. (14,4%) соответственно (рис. 2). В целом к концу исследования у 88,8% пациентов уровень АД составил 140/90 мм рт. ст. или ниже («очень хороший» эффект); у 6,2% отмечено снижение САД не менее чем на 10 мм рт. ст., а ДАД – не менее чем на 5 мм рт. ст. («хороший» эффект); у 2,8% пациентов отмечено либо снижение на 10 мм рт. ст. и более САД либо на 5 мм рт. ст. и более ДАД («удовлетворительный» эффект); у 2,2% пациентов САД снизилось менее чем на 10 мм рт. ст., а ДАД – менее чем на 5 мм рт. ст. («неудовлетворительный» эффект). Была также проведена оценка показателей качества жизни: к концу исследования 76,1% пациентов отметили улучшение самочувствия по сравнению с предшествующей антигипертензивной терапией. Таким образом, лозартан (Лориста) зарекомендовал себя эффективным антигипертензивным препаратом с хорошим профилем безопасности (частота побочных эффектов составила менее 1%). К настоящему времени накоплена достаточно большая доказательная база относительно АРАII, включающая десятки крупномасштабных исследований по изучению их преимуществ по сравнению с другими антигипертензивными препаратами, в частности ИАПФ. Их эффекты изучены в долгосрочных исследованиях у больных с разными сердечно-сосудистыми заболеваниями, что позволило расширить и уточнить показания для применения АРАII. Так, доказана эффективность АРАII в отношении снижения сердечно-сосудистого риска и улучшения прогноза жизни у больных c АГ с разными сопутствующими состояниями: ELITE (пожилые больные с ХСН), RENAAL (больные с АГ в сочетании с СД), VALUE (АГ на фоне высокого сердечно-сосудистого риска), CHARM и VALIANT (ХСН) и т.д. (см. табл. 2). Все это позволило в значительной мере расширить показания для предпочтительного применения АРАII (рекомендации Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов, (2007 г)., рекомендации ВНОК (2008 г.): • АГ с признаками гипертрофии миокарда левого желудочка; • АГ в сочетании с ХСН или бессимптомной дисфункцией левого желудочка; • АГ в сочетании с микроальбуминурией (диабетического и недиабетического генеза); • АГ с признаками нарушения функции почек (снижение клиренса креатинина менее 60 мл/мин); • АГ у больных с постинфарктным кардиосклерозом; • АГ у больных с пароксизмами мерцательной аритмии; • АГ у больных с метаболическим синдромом; • АГ у больных с СД; • АГ или ХСН у больных с непереносимостью ИАПФ (кашель); • ХСН в составе комплексной терапии. Важно отметить, что АРАII наряду с высокой антигипертензивной эффективностью и широким спектром органопротекции обладают хорошим профилем безопасности и переносимости. Возможные побочные эффекты в большинстве случаев не являются серьезными и не требуют отмены препарата. Гипотония после приема 1-й дозы для данной группы препаратов не характерна. Внезапная отмена не сопровождается развитием рикошетной гипертонии. В настоящее время продолжаются долгосрочные клинические исследования с целью оценки влияния АРАII на гипертрофию миокарда, функцию почек, сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных с сочетанной патологией, в частности при АГ с сопутствующим сахарным диабетом, ХСН, диабетической нефропатией и др. Заключение Таким образом, в настоящее время при выборе рациональной фармакотерапии АГ врач должен стремиться не только в необходимой степени снизить АД, но и учитывать способность тех или иных препаратов снижать сердечно-сосудистый риск и предотвращать сердечно-сосудистые осложнения. Результаты завершившихся в последние годы крупномасштабных клинических исследований показали, что АРАII отвечают современным требованиям к антигипертензивным средствам и являются эффективными и безопасными для лечения больных c АГ с разными факторами риска и субклиническим поражением органов-мишеней (гипертрофия миокарда левого желудочка, метаболический синдром, СД, нарушения функции почек).