Mesto antagonistov retseptorov angiotenzina II v profilaktike insul'ta

Abstract

В последние годы в нашей стране сосудистыми заболеваниями головного мозга страдают свыше 450 тыс. человек. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), смертность от сосудистых поражений занимает 3-е место после инфаркта миокарда, онкологических заболеваний и 1-е среди причин первичной инвалидности.Метаанализ контролируемых рандомизированных исследований, посвященных изучению влияния снижения АД на риск повторного инсульта, показывает, что существенное снижение повышенного АД уменьшает риск развития повторного инсульта в среднем на 30–40%.В настоящее время для терапии артериальной гипертонии экспертами ВОЗ и Международного общества по изучению АГ рекомендованы такие классы препаратов, как b-блокаторы, диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II – АТII (синоним: блокаторы рецепторов АТII) и a-блокаторы . В настоящее время ИАПФ и антагонисты рецепторов АТII рассматриваются как наиболее эффективные средства вторичной профилактики инсульта.

Full Text

Актуальность проблемы 4 августа 2008 г. умер Александр Солженицын. Причина смерти – инсульт. Перед инсультом все равны. Жертвами этого заболевания стали многие знаменитые личности, такие как Рузвельт, Владимир Ленин, известные актеры: Наталья Гундарева, Николай Еременко-младший, Леонид Филатов, Жан-Поль Бельмондо и многие другие. В последние годы в нашей стране сосудистыми заболеваниями головного мозга страдают свыше 450 тыс. человек. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), смертность от сосудистых поражений занимает 3-е место после инфаркта миокарда, онкологических заболеваний и 1-е среди причин первичной инвалидности. В течение 1-го месяца умирают около 25%, а к концу года с момента заболевания – еще около 25%. К труду могут возвратиться не более 15%, остальные остаются инвалидами и до конца жизни нуждаются в медико-социальной поддержке. Численность этой категории превышает 1 млн [1, 2]. Врачи отмечают «омоложение» инсульта: доля пациентов до 45 лет составляет 10–15% от всей группы больных с сосудистой патологией нервной системы. Государство несет значительные экономические потери из-за убыли большого количества граждан трудоспособного возраста и затрат на социальную поддержку инвалидов [3]. Конкретная величина экономических потерь в России не известна. Структура инсульта Инсульт – острое нарушение кровообращения в головном или спинном мозге с развитием стойких симптомов поражения центральной нервной системы (ЦНС), вызванных инфарктом или кровоизлиянием в мозговое вещество. Поражение спинного мозга возникает намного реже, чем поражение головного мозга, поэтому в дальнейшем под «инсультом» подразумевается инсульт головного мозга [4]. Классификация острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) Транзиторная ишемическая атака (ТИА) – преходящее нарушение мозгового кровообращения. Доказано, что ТИА являются предвестником более тяжелых форм нарушений мозгового кровообращения. У 17% пациентов, перенесших ТИА, в течение ближайшего года может развиться ОНМК. Примером может служить история болезни Ч.Диккенса. Однажды после чтения своей пьесы в театре у него в течение четверти часа было нарушение речи, потеря равновесия. Такое состояние Диккенс приписал волнению. Но через 2 мес писатель потерял сознание, упал, а придя в себя, был дезориентирован. Еще через 3 нед у него резко нарушилась речь, он не смог идти, а через 1 сут скончался в возрасте 58 лет от ОНМК. Ишемический инсульт – нарушение или полное прекращение кровообращения в участке мозгового вещества, обусловленный атеросклерозом крупных сосудов головного мозга, окклюзией небольшого сосуда, кардиоэмболией и рядом других причин. Геморрагический инсульт возникает вследствие кровоизлияния в вещество головного мозга или под его оболочки. Острая гипертоническая энцефалопатия – редкое осложнение тяжелой артериальной гипертонии или быстрого значительного подъема артериального давления (АД). В 50% случаев приводит к смерти больного из-за тяжелого отека мозга. Факторы риска Многолетние исследования, проведенные в нашей стране и за рубежом, позволили выделить факторы риска возникновения сосудистых заболеваний мозга. В настоящее время выделяют ряд важнейших факторов риска развития инсульта. • Возраст является одним из важных факторов риска развития инсульта. В возрастной группе от 45 до 54 лет инсульт возникает у 1 из 1000 человек ежегодно, а в возрастной группе от 65 до 74 лет – у 1 из 100. В течение жизни инсульт развивается у 1 из 4 мужчин и у 1 из 5 женщин, если они достигают 80-летнего возраста [6]. В среднем возрасте вероятность возникновения инсульта у мужчин выше, чем у женщин. Это различие наблюдается в возрастной группе от 45 до 64 лет, но оно отсутствует в более пожилом возрасте. В возрасте 45–54 лет частота ишемического инсульта у мужчин почти в 2 раза выше, чем у женщин, а в возрасте старше 65 лет существенных различий уже не отмечается [7]. • Заболевания сердца. Наиболее значимым предиктором ишемического инсульта является фибрилляция предсердий. У лиц старше 65 лет ее распространенность составляет 5–6%. Риск ишемического инсульта при этом возрастает в 3–4 раза. Он также повышается при наличии ишемической болезни сердца – ИБС (в 2 раза), гипертрофии миокарда левого желудочка, по данным электрокардиограммы (в 3 раза), при сердечной недостаточности (в 3–4 раза) [5]. Ревматическое поражение клапанов сердца может быть причиной инсульта как в острой, так и в хронической стадии. По клиническим данным, сочетание ревматического эндокардита и фибрилляции предсердий в 30% случаев осложняется инсультом. А при инфекционном эндокардите у 20% больных возникает эмболия сосудов мозга. Для всех искусственных клапанов сердца общий риск эмболии составляет около 2% в год, если не применяются антикоагулянты [7]. • ТИА являются существенным предиктором развития как инфаркта мозга, так и инфаркта миокарда. Риск развития ишемического инсульта составляет у больных с ТИА около 4–5% в год. • Сахарный диабет. Больные с этим заболеванием чаще имеют нарушения липидного обмена, артериальную гипертонию и разные проявления атеросклероза. В то же время не получено данных, подтверждающих, что применение гипогликемических препаратов у больных сахарным диабетом снижает у них риск развития ишемического инсульта. Но одновременная коррекция артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета типа II позволяет снизить риск развития смертельного и не смертельного инсульта на 44%. • Нарушения липидного обмена. Высокий уровень общего холестерина (ХС) и ХС липопротеинов низкой плотности расценивается как фактор риска развития ишемического инсульта, хотя при этом зависимость не столь значительна по сравнению с риском развития инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [8]. • Ожирение является фактором риска развития АГ, сахарного диабета, вследствие этого повышается вероятность развития инсульта. У мужчин ожирение рассматривается как независимый фактор риска развития ишемического инсульта [8]. • Курение увеличивает риск развития инсульта в 2 раза, ускоряет развитие атеросклероза сонных и коронарных артерий. Прекращение курения приводит через 2–4 года к снижению риска инсульта [5]. • Алкоголь. По данным американских ученых, у мужчин, употребляющих более двух дринков спиртного ежедневно, риск инсульта достоверно выше, чем у непьющих. Доктор Kenneth Mukamal и его коллеги из Медицинского центра Beth Israel Deaconess (Бостон) также выяснили, что у тех, кто ограничивается приемом алкоголя в малых и умеренных дозах, риск инсульта ненамного отличается от риска у вообще не пьющих. Среди мужчин, потреблявших спиртное в больших дозах, риск инсульта оказался на 42% выше, чем у тех, кто вообще не пил. • Оральные контрацептивы. Препараты с содержанием эстрогенов более 50 мг достоверно повышают риск развития ишемического инсульта. Особенно неблагоприятно их сочетание с курением и повышением АД [5]. • Асимптомный стеноз сонных артерий. Инсульт существенно увеличивается при стенозе сосуда более чем на 70% и при появлении ТИА до 13% в год. Окклюзирующие поражения сонных артерий также служат маркером системного и, в частности, коронарного атеросклероза. Такие больные нередко погибают не от инсульта, а от ИБС. • АГ. Проведенные многочисленные мультицентровые исследования подтвердили четкую, закономерную связь повышения АД с возникновением инсульта. У лиц с АД выше 160/90 мм рт. ст. и у пациентов, у которых показатель превышает 200/120 мм рт. ст., риск развития инсульта увеличивается в 4 и в 13 раз соответственно. Но снижение диастолического давления на 5–6 мм рт. ст. уменьшает риск развития инсульта на 38%. У больных, перенесших инсульт или ТИА, повышение систолического АД на 10 мм рт. ст., а диастолического АД на 5 мм рт. ст. ассоциируется с увеличением риска развития инсульта в среднем на 34% [6]. В исследовании HOT (The Hypertension Optimal Treatment Study, 1998 г.) продемонстрирована важность контроля АД. Снижение диастолического АД от исходного уровня 105 мм рт. ст. до оптимального 83 мм рт. ст. сопровождалось 30% снижением частоты всех сердечно-сосудистых осложнений [9]. Таким образом, мы видим, что АГ является важнейшим фактором риска инсульта. Проведение своевременной и адекватной гипотензивной терапии – главное звено в первичной и вторичной профилактике инсульта. Согласно Рекомендациям Европейского общества кардиологов (2007 г.) у больных, перенесших инсульт или ТИА, целью гипотензивной терапии должно быть достижение уровня АД<130/80 мм рт. ст. Это относится как к больным АГ, так и к пациентам с высоким нормальным уровнем АД (130–139/80–89 мм рт. ст.). Вторичная профилактика инсульта Раньше для больных, перенесших инсульт, было два пути: умереть в ближайшее время после инсульта либо жить всю оставшуюся жизнь под постоянным присмотром близких или медицинского персонала. Современная медицина способна настолько улучшить состояние больного и его прогноз, что большинство пациентов получают возможность восстановить многие (если не все) навыки из «прежней» жизни. Например, великий микробиолог Луи Пастер совершил свои знаменитые открытия в области профилактики инфекционных заболеваний после инсульта, а один из крупнейших математиков мира Мстислав Келдыш возглавлял Академию наук СССР! Вторичная профилактика включает в себя медикаментозную и немедикаментозную терапию. • Отказ от курения сопровождается постепенным существенным снижением риска развития ишемического инсульта, и после 5 лет воздержания от курения риск возникновения инсульта у бывшего курильщика мало отличается от такового у никогда не курившего человека. Даже у пожилых людей, имеющих очень большой стаж курения, доказана эффективность прекращения курения или уменьшения числа выкуриваемых сигарет как средства предупреждения инфаркта миокарда и ишемического инсульта [10]. • Прекращение злоупотребления алкоголем постепенно снижает риск развития инсульта у бывших алкоголиков. • Регулярные физические нагрузки снижают риск его возникновения. На массу тела, уровень АД, содержание ХС в сыворотке крови и толерантность к глюкозе благоприятно влияют регулярные физические упражнения. Лицам, перенесшим инсульт, рекомендуется воздержаться от значительных физических нагрузок, положительный эффект оказывают умеренные нагрузки, регулярные пешие прогулки на свежем воздухе. Больным с двигательными нарушениями рекомендуются регулярные занятия лечебной физкультурой дома. • Рациональное питание имеет большое значение в профилактике повторного ишемического инсульта [11]. Больному, перенесшему ишемический инсульт или ТИА, следует употреблять в достаточном количестве фрукты и овощи, растительное масло, ограничить потребление продуктов, богатых ХС. При сахарном диабете необходим строгий контроль уровня глюкозы в крови. Целесообразно снижение избыточной массы тела для достижения ее оптимальных значений (индекс массы тела от 18,5 до 24,9 кг/м2) за счет снижения калорийности питания, увеличения физической активности [10]. • Антитромбоцитарная терапия занимает одно из ведущих направлений во вторичной профилактике ишемического инсульта. Препаратами выбора антитромбоцитарных средств остаются ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, комбинация ацетилсалициловой кислоты и МВ-дипиридамола [13]. • Непрямые антикоагулянты. Около 20% случаев инсульта наблюдается вследствие кардиогенной эмболии [10]. В 50% случаев причиной кардиогенной эмболии церебральных артерий является мерцательная аритмия, в 20% – патология клапанов сердца, в 30% – образование внутрижелудочкового тромба [23]. В этой группе больных назначение непрямых антикоагулянтов более эффективно, чем применение антитромбоцитарных средств [14]. • Наиболее эффективным направлением вторичной профилактики инсульта является нормализация АД. В качестве немедикаментозных методов рекомендуется уменьшение потребления соли с пищей, а при избыточной массе тела – достижение и поддержание ее идеального значения. Метаанализ контролируемых рандомизированных исследований, посвященных изучению влияния снижения АД на риск повторного инсульта, показывает, что существенное снижение повышенного АД уменьшает риск развития повторного инсульта в среднем на 30–40% [12]. В настоящее время для терапии артериальной гипертонии экспертами ВОЗ и Международного общества по изучению АГ рекомендованы такие классы препаратов, как b-блокаторы, диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II – АТII (синоним: блокаторы рецепторов АТII) и a-блокаторы [15] (рис. 1). В настоящее время ИАПФ и антагонисты рецепторов АТII рассматриваются как наиболее эффективные средства вторичной профилактики инсульта [16]. Механизм действия В 1990-е годы появилась новая группа лекарственных средств гипотензивного класса, которая воздействовала на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) – антагонисты рецепторов АТII (АРА). Им придавали второстепенное значение при лечении АГ. В основном их применяли при непереносимости ИАПФ, участвующего в превращении неактивного ATI в ATII. В результате клинических исследований установлено, что в этом процессе могут участвовать и другие ферменты (химазы, эндотелиальная и почечная пептидазы, тканевый активатор плазминогена и др.), на которые действие ИАПФ не распространяется. Более того, применение ИАПФ может даже сопровождаться активацией альтернативных путей образования АТII [17] (рис. 2). Открытие в организме специфических рецепторов, через которые АТII реализует свои эффекты, привело к созданию нового класса препаратов, блокирующих эти рецепторы – АРА. Наиболее хорошо изучены в настоящее время 2 типа АРА, выполняющих разные функции – АТ типа 1 и АТ типа 2. АТ1-рецепторы локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через АТ1-рецепторы реализуются неблагоприятные эффекты АТII: • вазоконстрикция; • секреция альдостерона, вазопрессина, норадреналина; • задержка жидкости; • пролиферация гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов; • активация симпатоадреналовой системы (САС); • механизм отрицательной «обратной связи» РААС – образование ренина. АТ2-рецепторы также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции (яичники, матка). АТ2-рецепторы выполняют следующие функции: • вазодилатация; • процессы заживления, репарации и регенерации; • антипролиферативное действие; • дифференцировка и развитие эмбриональных тканей. Количество АТ2-рецепторов в тканях непостоянно: их число резко увеличивается при повреждении тканей и необходимости репаративных процессов [17]. Действие ИАПФ не является специфичным. Оно опосредуется через АПФ, который, с одной стороны, блокирует образование АТII, а с другой – представляет собой кининазу, играющую ключевую роль в кининовой системе. В результате блокируется разрушение брадикинина и увеличивается высвобождение вазодилатирующих простагландинов (ПГЕ, ПГI) и оксида азота (NО) – модулятора эндотелиальной функции. Именно с этим механизмом действия ИАПФ и связано развитие их наиболее значимых побочных эффектов – кашля, сыпи, ангионевротического отека, чрезмерной вазодилатации и резкого снижения АД. АРА обладают специфичным действием и блокируют только биологические эффекты АТII, не вмешиваясь в кининовую систему, что улучшает их переносимость. ИАПФ, блокируя образование АТII, устраняют эффекты стимуляции как АТ1-, так и АТ2-рецепторов. При этом блокируются не только «вредные», но и потенциально «полезные» эффекты АТII, опосредованные через АТ2-рецепторы. АРА обладают селективностью действия только по отношению к АТ1-рецепторам и тем самым блокируют «вредные» эффекты ATII, a благодаря увеличению уровня АТII и других продуктов деградации AT (ATIII, ATIV, АТ1-7), вследствие блокирования механизма отрицательной «обратной» связи, способствуют стимуляции АТ2-рецепторов (табл. 1) [17]. Классификация АРА • Пептидные – саралазин, не нашедший широкого клинического применения из-за быстрого распада в организме и внутривенного способа введения. • Непептидные – современные АРА. Непептидные АРА по химическому строению делятся на 4 группы: • бифениловые производные тетразола – лозартан, кандесартан, ирбесартан; • небифениловые производные тетразола – телмисартан; • небифениловые нететразолы – эпросартан; • негетероциклические производные – валсартан. АРА могут быть: • фармакологически активными (телмисартан, ирбесартан, эпросартан); • пролекарствами (лозартан, кандесартан); • гидрофильными – лозартан является самым гидрофильным препаратом; • липофильными (телмисартан – наиболее липофильный). Липофильность антагонистов АТ1-рецепторов определяет их фармококинетику. По степени антагонизма к АТ1-рецепторам выделяют: • конкурентные (эпросартан, лозартан); • неконкурентные (валсартан, телмисартан, ирбесартан, кандесартан). АРА отличаются высокой степенью селективности к АТ1-рецепторам по отношению к АТ2-рецепторам (показатель АТ1-селективности составляет 10000–30000:1). АТ2-рецепторы широко представлены в тканях плода, но их экспрессия падает после рождения. Функциональное предназначение этого подтипа не совсем ясно. Предполагают, что при определенных патологических состояниях (хроническая сердечная недостаточность – ХСН, постинфарктное заживление) может происходить реэкспрессия этих рецепторов [28]. Фармакодинамика Антагонисты АТ1-рецепторов воздействуют на РААС и САС, блокируют эффекты АТII, опосредуемые через АТ1-рецепторы сосудов и надпочечников (артериолярная вазоконстрикция, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда). Кроме того, препараты взаимодействуют с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов, что препятствует высвобождению норадреналина в синаптическую щель и тем самым предотвращает симпатическую вазоконстрикцию. В результате антагонисты АТ1-peцепторов приводят к системной вазодилатации и снижению общего периферического сосудистого сопротивления без увеличения числа сердечных сокращений, натрийуретическому и диуретическому эффектам, оказывают антипролиферативное действие, тем самым обусловливают: • кардиопротективный эффект (регресс гипертрофии и гиперплазии миокарда и мускулатуры сосудистой стенки); • улучшение эндотелиальной функции сосудов; • ренопротективный эффект. Механизм гипотензивного действия антагонистов АТ1-рецепторов складывается из следующих факторов: • устранения вазоконстрикции, вызванной АТII; • снижения тонуса САС; • натрийуретического действия. Почти все эти препараты проявляют гипотензивный эффект при однократном суточном приеме и обеспечивают контроль АД на протяжении 24 ч. Показано, что накопление брадикинина в результате действия ИАПФ приводит к более выраженному снижению тонуса выносящих почечных артериол. Это может стать причиной снижения интрагломерулярного давления, фильтрационной фракции и скорости клубочковой фильтрации при лечении больных ИАПФ, что является нежелательным. У антагонистов АТ1-рецепторов влияние на уровень брадикинина отсутствует [17]. Важные отличия фармакодинамических эффектов антагонистов АТ1-рецепторов от эффектов ИАПФ: • более полное блокирование неблагоприятных эффектов АТII; • усиление влияния АТII на АТ2-рецепторы, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты; • более мягкое влияние на почечную гемодинамику; • отсутствие нежелательных эффектов, связанных с активацией кининовой системы. По фармакокинетическим характеристикам антагонисты АТ1-рецепторов различаются по биодоступности, периоду полувыведения (T1/2), метаболизму. Клиническое значение этих различий продолжается. Первые антагонисты АТ1-рецепторов характеризуются низкой и вариабельной биодоступностью (10–35%); новые препараты отличаются улучшенной и стабильной биодоступностью (50–80%). После приема внутрь максимальная плазменная концентрация (Тmax) достигается через 2 ч; при длительном регулярном применении стационарная концентрация (Csteady state) устанавливается через 5–7 дней [18–20]. Антагонисты АТ1-рецепторов отличаются высокой степенью связывания с белками плазмы (более 90%), преимущественно с альбуминами, частично с a1-кислым гликопротеином, g-глобулином и липопротеинами. Однако высокий уровень связи с белком не ограничивает плазменный клиренс и объем распределения препаратов, а потенциальный риск взаимодействия на уровне белковой связи является низким [17]. Объем распределения антагонистов АТ1-рецепторов различается в соответствии с их липофильностью: самый большой имеет телмисартан, что характеризует быструю мембранную проницаемость и высокое тканевое распределение. Все антагонисты АТ1-рецепторов имеют продолжительный Т1/2 – от 9 до 24 ч. Однако этот параметр лишь приблизительно отражает продолжительность действия данных препаратов: их фармакодинамический T1/2 превышает фармакокинетический; на продолжительность действия влияют также характер и сила взаимодействия с рецепторами. Благодаря этим особенностям кратность назначения антагонистов АТ1-рецепторов составляет 1 раз в сутки. У пожилых больных могут наблюдаться увеличение биодоступности, приводящее к удвоению максимальной плазменной концентрации, и замедление скорости всасывания, ведущее к увеличению Тmax и T1/2. Вместе с тем, учитывая широту терапевтического индекса антагонистов АТ1-рецепторов, нет необходимости в снижении их доз у пожилых лиц [18–20]. Антагонисты АТ1-рецепторов отличаются от ИАПФ путями элиминации, что имеет клиническое значение. Путь их элиминации преимущественно внепочечный: более 70% дозы элиминирует через желчь и менее 30% – почками. Антагонисты AТ1-рецепторов подвергаются частичному метаболизму в печени (менее 20%), их экскреция происходит преимущественно в активном виде. Метаболизм осуществляется глюкуронилтрансферазой или микросомальной системой печени с участием цитохрома Р-450. Последний участвует в метаболизме лозартана, ирбесартана и кандесартана, что является причиной лекарственных взаимодействий с другими препаратами [17]. Побочные эффекты Антагонисты АT1-рецепторов обладают благоприятным профилем побочных эффектов, близким к таковому плацебо. Препараты этого класса не влияют на метаболизм кининов, поэтому не приводят к появлению кашля, связанного с влиянием брадикинина на легкие, который является серьезной проблемой при использовании ИАПФ. Частота развития кашля в контролируемых плацебо клинических исследованиях антагонистов АТ1-рецепторов составляет от 1% (валсартан, эпросартан, телмисартан) до 4,6% (лозартан, ирбесартан, кандесартан). Частота других побочных эффектов, потенциально связанных с активностью кининовой системы (ангионевротический отек, сыпь), не превышает 1%. Эффект «первой дозы» (головокружение, слабость, постуральная гипотония, обмороки), возникающий при приеме ИАПФ и обусловленный резким гемодинамическим эффектом, у антагонистов АТ1-рецепторов менее выражен: частота гипотонии составляет менее 1%. В отличие от ИАПФ антагонисты АТ1-рецепторов не приводят к клинически значимой задержке калия (частота развития гиперкалиемии – менее 1,5%). Антагонисты АТ1-рецепторов имеют нейтральный метаболический профиль: не влияют на метаболизм липидов и углеводов. В отношении этих препаратов не отмечен синдром отмены [18–20]. Результаты лекарственного взаимодействия приведены в табл. 2. Высокая степень чувствительности взаимосвязи между сердечно-сосудистой заболеваемостью и уровнем АД затрудняет выявление специфических эффектов у разных антигипертензивных препаратов независимо от их влияния на уровень АД. Так, например, одним из первых исследований, в котором была выявлена эффективность АРА в отличие от обычной терапии в отношении сердечно-сосудистого прогноза, было Val-HeFT (Валсартан при сердечной недостаточности). Цель этого исследования заключалась в выяснении влияния валсартана на смертность и качество жизни больных ХСН. Результаты исследования таковы: общая смертность (одна из первичных конечных точек) была сходной в группе валсартана и плацебо, однако другая конечная точка продемонстрировала достоверное преимущество в группе валсартана (снижение на 13,2% риска смерти). Частота госпитализаций по причине усиления симптомов ХСН снизилась в группе валсартана на 27,5%. Также отмечено благоприятное действие валсартана на ряд вторичных точек: достоверно улучшилось качество жизни, увеличилась фракция выброса и уменьшились размеры левого желудочка, а также выраженность симптомов ХСН (одышка, отеки, застойные хрипы в легких), повысилась толерантность к физической нагрузке, изменилось содержание нейрогормонов (снизилось содержание в крови норадреналина, предсердного натрийуретического пептида и альдостерона). АРА семимильными шагами входят в практическое приложение при АГ и ее осложнениях. Широкое применение продолжает находить валсартан. Один из недавних примеров – исследование VALUE (изучение долгосрочного антигипертензивного лечения валсартаном). В этом сравнительном исследовании валсартана и амлодипина приняли участие 15 245 пациентов с АГ и дополнительными факторами риска, в том числе сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, часть из которых до включения в исследование получали, антигипертензивную терапию. Распространенность первичной конечной точки, которая была представлена сочетанием сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, была практически идентична в обеих группах. Выявлено достоверное преимущество валсартана в отношении частоты случаев сердечной недостаточности. Тем не менее эти различия не касались других компонентов конечной точки, в том числе инсульта и инфаркта миокарда, показатели которых были одинаковыми в обеих группах. Несмотря на сходную с ИАПФ эффективность в ведении больных с АГ и ХСН, остается неясным, способны ли АРА также эффективно профилактировать повторные сердечно-сосудистые события. Еще менее изучен вопрос об усилении превентивного действия ИАПФ при добавлении к ним АРА. Исследователи группы, проводившей испытание VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial), выполнили ретроспективный анализ вторичных конечных точек, включавших сердечно-сосудистую смертность и ее сочетание с нефатальными сердечно-сосудистыми событиями: инфарктом миокарда, госпитализациями в связи со стенокардией, инсультом, процедурами реваскуляризации. В испытание были включены 14 703 пациента, которые между 12 ч – 10 сут от начала инфаркта миокарда при наличии систолической дисфункции левого желудка и/или признаков сердечной недостаточности (кроме шока, гипотензии и клинической нестабильности) были рандомизированы на получение каптоприла (титрование дозы до максимальной в 50 мг 3 раза в сутки), валсартана (титрование до дозы в 160 мг 2 раза в сутки) или их комбинацию (каптоприл по 50 мг 3 раза в сутки; валсартан по 80 мг 2 раза в сутки). Период наблюдения составил в среднем 24,7 мес. Число установленных фатальных и нефатальных инфарктов миокарда за последующее наблюдение в группах оказалось сопоставимым: для первого события 559, 587 и 554 случаев (р=0,651), для суммы событий 798, 796 и 756 случаев (р=0,965) соответственно в группах ИАПФ, АРА и их комбинации с недостоверным трендом в пользу сочетанной терапии. Сходная картина получена при анализе частоты реваскуляризаций, инсультов, госпитализаций по поводу стенокардии, а также сочетания сердечно-сосудистой смерти с этими сосудистыми событиями. Авторы делают вывод, что в данной когорте пациентов высокого риска АРА валсартан оказался столь же эффективным для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий, как и ИАПФ каптоприл. Более того, существует предположение, что комбинированная терапия может принести некоторую дополнительную пользу [29]. VALIANT – первое успешно завершенное исследование, посвященное лечению пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностью и/или дисфункцией левого желудочка, с использованием АРА в сравнении с ИАПФ. Исследователи не ставили перед собой задачи доказать преимущество АРА валсартана перед ИАПФ каптоприлом, но должны были подтвердить, что валсартан не уступает каптоприлу как средство повышения выживаемости пациентов после инфаркта миокарда. По итогам VALIANT оба препарата можно в равной степени применять при остром инфаркте миокарда у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Выбор будет, очевидно, определяться переносимостью и стоимостью этих препаратов. Одним из мощных факторов риска развития инсульта является сахарный диабет, который тесно связан с микроальбуминурией. В закончившемся исследовании MARVAL изучали влияние валсартана на микроальбуминурию у больных сахарным диабетом типа II. В течение 24 нед 169 пациентов получали валсартан в дозе 80 мг/сут, 163 больных – амлодипин в дозе 5 мг/сут. АГ у больных, получавших валсартан, отмечена в 63,3%, в группе амлодипина – в 66,8% случаев. Целевым АД было 135/85 мм рт. ст.; если оно не достигалось указанным лекарственным режимом, то добавляли диуретик (бендрофлуазид) или a-блокатор (доксазозин). Альбуминурия в группе больных, получавших валсартан, после 24 нед лечения, снизилась на 44%, тогда как в группе амлодипина этот показатель составил 8% (p<0,001). Нормоальбуминурия достигнута в 29,9% случаев в группе валсартана против 14,5% в группе амлодипина (p=0,001). Степень снижения АД в обеих группах была одинаковой. Таким образом, валсартан служит эффективным антигипертензивным препаратом с выраженными органопротективными свойствами. В клинической практике появилась возможность пользоваться качественным дженерическим препаратом Вальсакор («КРКА») Оптимизация тактики лечения АГ может способствовать уменьшению темпов приближающегося нарастания заболеваемости инсультов, обусловленного неправильным образом жизни и старением населения. Важнейшим компонентом этого станет агрессивное снижение АД у пациентов с наличием факторов риска развития инсульта. Возможно, что выбор антигипертензивного препарата может иметь значимое влияние на риск развития у пациента цереброваскулярной болезни. Уже имеются данные о том, что блокада ренин-ангиотензиновой системы, особенно путем селективной блокады AT1-рецепторов, обладает церебропротективным действием, независимым от степени контроля уровня АД. Для доказательства этой концепции требуется проведение сравнительных исследований с жестким контролем уровня АД в группах, получающих АРА и другие антигипертензивные препараты.